I 多発性骨髄腫の基礎知識
1.多発性骨髄腫とは何ですか？ 病気の原因は何ですか？
多発性骨髄腫は.血液系の形質細胞から発生する悪性増殖性腫瘍である。 骨髄腫細胞は骨髄内でクローン的に増殖し.溶骨性骨破壊を起こす。同時に.骨髄腫細胞はモノクローナル免疫グロブリンを大量に分泌し.これが過剰に尿中に排泄され.ペリプロテイン尿と呼ばれるようになる。 貧血.腎障害.髄外性形質細胞腫を併発することが多い。 首都医科大学北京朝陽病院西病院血液腫瘍科 黄忠霞
骨髄腫の正確な病態は未だ解明されていませんが.様々なバイオテクノロジーの発展により.骨髄腫の病態解明が進んでいます。 骨髄腫の発症は.遺伝子変異による染色体異常が関係している可能性があります。
2.多発性骨髄腫は伝染するのですか？
骨髄腫患者の一部で特定の遺伝子異常が見つかっていますが.これらの異常のほとんどは突然変異で獲得されたものであるため.一般的に他の人や後世に伝染することはありません。
3.多発性骨髄腫にはどのような種類があるのですか？ どのように差別化されているのですか？
多発性骨髄腫は.多発性骨髄腫細胞が分泌するモノクローナル免疫グロブリンに基づき.IgG.IgD.IgA.IgE.IgM.軽鎖.バイシクロ.非分泌型の8種類に分類されます。 分泌される軽鎖の種類により.κ.λ.IgG.IgA.軽鎖.IgDに分類される。
4.多発性骨髄腫は致死性ですか？ 持っているとどのくらい生きられるの？
多発性骨髄腫は未だ不治の病ですが.多発性骨髄腫の患者さんに自家幹細胞移植が成功して以来.予後と生存率が大幅に改善されました。 1990年代後半から骨髄腫患者に免疫調節薬.特に21世紀のプロテアソーム阻害薬をうまく使うことで.全体の長期生存率が大幅に改善されました。
多発性骨髄腫は不均一な疾患であり.治療に対する反応.合併症の発生.生存率は患者さんによってかなり異なります。 生存期間は.短期的には数ヶ月.長期的には10年以上と.非常に幅が広い。
5.多発性骨髄腫のリスクがあるのはどのような人ですか？
中国における多発性骨髄腫の発症率は10万人あたり約1人で.欧米先進国（10万人あたり約4人）より低く.発症年齢は50～60歳が多く.40歳以下は少ない。
したがって.高齢者.特に腫瘍の家族歴や感受性因子（特殊な職業など）を持つ人は.比較的多発性骨髄腫を発症しやすいと言われています。
6.特定の職業が多発性骨髄腫の原因になるのでしょうか？
電離放射線は急性骨髄性白血病の危険因子であることが示されているが.慢性低線量放射線被曝が多発性骨髄腫の発症に関与していることを示す根拠はない。 現代の産業保護と厳しい規制により.職業性放射線被曝が多発性骨髄腫の発生を著しく増加させることはないと思われる。 有機溶剤.除草剤.その他の化学物質に関する中程度の研究でも.骨髄腫の発症に関与することは検出されていない。
7.多発性骨髄腫の発症機序
MMの多様な臨床症状は.悪性クローン性形質細胞の無秩序な増殖と浸潤.およびそれらの大量のモノクローナル免疫グロブリン分泌によって引き起こされます。原発部位の骨髄における腫瘍細胞の過剰増殖は.骨髄の造血機能の抑制をもたらし.腫瘍細胞の広範囲にわたる浸潤はリンパ節.脾臓.肝臓.呼吸器などに及び.患部組織や器官に機能障害を引き起こします：腫瘍細胞が分泌するいくつかの因子 腫瘍細胞から分泌されたモノクローナル免疫グロブリンが血液中に大量に存在すると.血液粘度の上昇や凝固因子の機能不全が起こり.腎臓からの軽鎖の過剰排泄は腎障害を.組織や器官に軽鎖が沈着するとアミロイドーシスを引き起こす。また.正常ポリクローン形質細胞の増殖やポリクローン免疫グロブリン合成が阻害されて.免疫力が低下して.下記の病気にかかりやすくなってしまう。 そのため.体の免疫力が低下し.二次感染にかかりやすくなります。
II 多発性骨髄腫の検査・診断
1.多発性骨髄腫はどのように診断されるか
骨髄腫細胞の骨髄塗抹標本中の割合.血液や尿中のM蛋白の量.X線検査での溶骨性障害などの指標と患者の臨床症状を組み合わせて診断する。
一般に.骨髄中の形質細胞の増加（30％以上）.血液中または尿中のM蛋白の量がそれぞれ35g/Lまたは1g/24h以上.X線検査で溶骨性障害を認める場合に多発性骨髄腫と診断することが望ましい。
2.多発性骨髄腫の臨床病期分類基準
臨床病期は病気の初期と後期の経過を反映しており.MMの初期と後期の経過は主に患者さんの体内の骨髄腫細胞の総数（腫瘍負荷）に依存し.腫瘍細胞の数が限られている場合は臨床症状を起こさず.患者さんも気づかないことがあり.これを前臨床期と呼んでいます。 腫瘍細胞の総数が1×1011以上になると.臨床症状が出始める。
3.多発性骨髄腫の病理学的分類
(1) IgG型：最も一般的なタイプで.MMの約50％を占め.MMの典型的な臨床症状を呈します。
(2) IgA型：IgA型はMMの約15％～20％を占め.MMの一般症状に加え.多量体に凝集しやすく.高粘度.高カルシウム血症.高コレステロール血症等を引き起こします。
(3）軽鎖型：モノクローナル免疫グロブリンがκ鎖またはλ鎖にモノクローナルで.重鎖は存在しない.このタイプはMMの約15％〜20％を占め.このタイプの腫瘍細胞は低分化で増殖が速く.骨破壊が多く.腎機能がより損なわれることが多い。
(4）IgD型：MMの約8％～10％を占めるタイプで.MMの一般的な症状に加えて.比較的若い発症年齢.髄外浸潤.比較的多い骨硬化性病変が特徴的である。
(5）IgMタイプ：その大きな分子量（分子量950000）と五量体を形成し.血液の粘度を高めるために簡単なので.MMの一般的な臨床症状に加えて.MMのわずか約1％を占める.珍しい.高粘性症候群になりやすいので.その特性である。
(6) IgE型：このタイプはまれである。
(7) バイクローン型またはポリクローン型：このタイプはまれで.MMの1％未満を占めます。
(8）非分泌型：このタイプはMMの約1％を占め.患者は骨髄における血漿（腫瘍）細胞の著しい増殖.骨痛.骨破壊.貧血.正常免疫グロブリンの減少.感染しやすいなどのMMの典型的臨床症状がありますが.血清中のM成分.尿中の単クローン軽鎖（尿これ-週蛋白陰性）などは認めません。
4.多発性骨髄腫の鑑別診断
この病気は誤診率が高く.発熱.排尿変化.腰や足の痛みなどから呼吸器感染症.腎炎.骨疾患などと誤診され.病気が遅れてしまうことがあるようです。 骨格痛や腎不全と並行しない貧血（腎性貧血は腎不全の程度と並行する）を伴う腎障害を持つ高齢者では.骨髄腫の調査を行うべきである。 腰痛は多発性骨髄腫の主症状の一つであり.一般外科.整形外科の受診を選択される患者さんの主訴の一つであることが多い。 腰椎捻挫.腰椎結核.骨粗鬆症などと誤診されることが多く.反応性形質細胞症.意義不明の単クローン性免疫グロブリン血症（MGUS）.慢性感染症.慢性肝疾患.自己免疫疾患などのM蛋白産生疾患と鑑別する必要があります。
5.多発性骨髄腫のX線検査
本疾患の診断にはX線検査が非常に重要であり.以下の4種類のX線症状が認められる。 (1) びまん性骨粗鬆症：椎骨.肋骨.骨盤.頭蓋骨.および四肢の長骨が対象。 (3) 病的骨折：胸椎下部と腰椎上部に多く.圧迫骨折が最も多く.次いで肋骨.鎖骨.骨盤.時に四肢の骨に見られる。
多発性骨髄腫の治療法
1.多発性骨髄腫の主な治療法
本疾患の治療は化学療法が中心であり.新しい化学療法剤の適用と投与方法の改善が近年の有効性向上の大きな要因となっています。 造血幹細胞移植を希望する 65 歳未満の患者には.現在.移植前の導入療法として VD レジメン（ボルテゾミブ＋デキサメタゾン）が標準となっています。 ボルテゾミブを用いた他の導入化学療法レジメンである PAD（ボルテゾミブ＋アド リアマイシン＋デキサメタゾン）.VDD（ボルテゾミブ＋リポソームアドリアマイシン＋ デキサメタゾン）.VTD（ボルテゾミブ＋サリドマイド＋デキサメタゾン）も優れた有効性を示しています。 幹細胞動員採取は.導入療法4コース後に部分寛解以上の転帰を得た方に実施しました。
VAD.TD.PAD.DVDレジメンは.幹細胞移植を受けるには虚弱であるか自己選択した65歳以上の患者で.血中Crが176mmol/L以上の患者に推奨されます。 血中 Cr が 176mmol/L 未満の患者には.MPT（メルファラン＋プレドニゾン＋サリドマイド）.MPV（メルファラン＋プレドニゾン＋ボルテゾミブ）.MPR（メルファラン＋プレドニゾン＋サリドマイド）が.MP＋新薬として推奨される。
2.多発性骨髄腫の活性化アナログ治療薬
再活性化は.近年.多発性骨髄腫の治療に用いられる非細胞毒性薬であり.骨髄腫の重要な治療薬の一つとなっています。 1 血管新生を抑制する 2 骨髄腫細胞や骨髄間質細胞の増殖を直接抑制する可能性がある 3 接着因子を変化させ.骨髄腫細胞の間質細胞への接着分子を損なう 4 さらにIL-6やTNF-αなどのサイトカインを抑制し.腫瘍微小環境との関係に影響を与える。 5 Tリンパ球（主にCD8+細胞）を刺激し.免疫システムを調整する。
3.多発性骨髄腫の治療で注意すべき点
1) 無症状の骨髄腫または D-S ステージ 1 の患者は.3 ヶ月ごとに観察し.再確認することができる。
2）.骨髄腫に関連した性器障害を発症した症候性骨髄腫または無症候性骨髄腫の患者さんは.早期に治療する必要があります。
3）.自家幹細胞移植に適した65歳未満の方は.アルキル化剤とニトロソウレア剤を避けた方がよい。
4) 臨床試験に適している者は.臨床試験への参加を検討すること。
4.多発性骨髄腫の一般的な治療法
(1)治療法 支持療法は本疾患の治療において重要な役割を果たすので.おろそかにしてはならない。
（近年.新しい化学療法剤の適用や投与方法の改善により.有効性が向上しています。
(3) 放射線治療 外科的切除が困難な孤立性骨形質細胞腫や髄外形質細胞腫の治療には放射線治療が適しており.重度の局所骨痛を軽減するためにも有効な治療法である。
(4) 手術 胸椎や腰椎の溶骨性病変により寝たきりになり.圧迫骨折により半身不随になる可能性がある場合.病変椎体の切除や人工椎体の固定を行い.手術の成功により半身不随を防ぎ.ある程度の運動能力を回復しQOL（生活の質）を改善することができる。
(5)造血幹細胞移植 化学療法は本疾患において顕著な効果を上げていますが.治癒には至っておらず.現在では同種造血幹細胞移植が唯一の有効な治療法となっています。
5.多発性骨髄腫の化学療法に関する注意事項
1.消化器系の反応は最も一般的な症状であり.ほとんどの化学療法剤では.程度の差こそあれ.吐き気.嘔吐.栄養不良を起こし.中には腹痛.下痢.さらには腸管粘膜壊死や穿孔を起こすものもあります。 したがって.高カロリー.高タンパク.高ビタミン.軽くて消化の良い食事を与えることが原則となります。 嘔吐がひどい場合は.口に入る液体を増やし.必要に応じて静脈内補液を行う。
2.化学療法剤の水分補給の観察：血管の保護に注意し.薬剤の滲出を厳禁し.毎回の点滴前に0.9％NSでチューブを洗浄し.使用後もNSでチューブを洗浄します。
3.骨髄抑制は.最も深刻な副作用である.密接に患者の皮膚.口.歯茎などの出血斑点を観察する必要があります.また.尿や便の色と量.出血があるかどうかを観察し.週に2回（患者の状態に応じて）.血液ルーチンを監視することができます。
化学療法剤の中には.末梢神経炎.手足のしびれ.さらには心筋や心臓の伝導に障害を起こすものがあります。
看護師は.患者の心理的負担を軽減し.治療に対する自信を高めるために.患者の家族と協力して患者をケアし.成功例を見せたり.時々コミュニケーションを取ったりして.患者のニーズを把握することが必要である。
6.多発性骨髄腫の有効性判定基準
多発性骨髄腫の転帰基準には.1 strict complete remission (sCR) 2 complete remission (CR) 3 near complete remission (nCR) 4 very good partial remission (VGPR) 5 partial remission (PR), 6 stable disease, progression, 7 remission after relapse等がある。
7 難治性多発性骨髄腫の治療法
難治性多発性骨髄腫の治療は複雑であり.治療戦略として.細胞障害性薬剤に交差耐性を持たない化学療法レジメンの開発.骨髄腫細胞の増殖.アポトーシス.微小環境.シグナル伝達経路に影響を与える新薬の探索が行われています。 難治性再発性骨髄腫で使用される.より成功した薬剤やレジメンには.フルダラビンとデソソルビシン.またはそれらを組み合わせたレジメンがあり.後者にはプロテアソーム阻害剤ボルテゾミブがあり.現在難治性再発性骨髄腫の臨床治療の新世代を代表し.骨髄腫治療の新しい突破口となった。 難治性再発の最も適切な管理は.再発時期.年齢.以前の治療.骨髄機能.その他の臨床条件など.個々の患者の状況に合わせて行う必要があります。
多発性骨髄腫の症状
1 多発性骨髄腫の臨床症状
多発性骨髄腫の臨床症状は多岐にわたります。
(1) 骨障害は.多発性骨髄腫の特徴的な臨床症状の一つであり.骨痛.溶骨性障害.びまん性骨粗鬆症または病的骨折として発現する。
(2) 貧血と出血傾向 貧血は通常.ゆっくりと進行し.貧血の症状は明白でないことが多い。
(3) 感染症：咽頭感染.肺感染などの呼吸器感染症が多い。
(4) 腎障害.患者の半数は早期に蛋白尿.血尿.尿細管尿を発症する
(5) 頭痛.めまい.耳鳴り.目のかすみ.視覚障害.皮膚の紫斑.鼻出血.手足のしびれ.下肢の潰瘍などが現れ.なかなか治らない高粘性症候群。
2.多発性骨髄腫の初期症状
初期および主症状は骨の痛みが多く.腰仙痛が最も多く.次いで胸痛.四肢の痛みなど。 初期の痛みは軽く.リウマチ.関節リウマチ.肋軟骨炎などと誤診されやすい。 血尿.蛋白尿.尿細管性尿などの腎障害が半数の患者さんで早期に認められ.呼吸器感染症や尿路感染症も多くみられます。
3.非分泌型多発性骨髄腫の特徴
非分泌性多発性骨髄腫（NSMM）は.多発性骨髄腫の変種であり.1958年に最初の症例が報告されて以来.途切れることなく症例報告がなされているが.全体としてはまだ比較的稀で.多発性骨髄腫の1～5％程度を占めている。 非分泌型多発性骨髄腫は.腫瘍細胞が免疫グロブリンを合成する遺伝子に変異があるものと.腫瘍細胞の分泌機能に障害があり.免疫グロブリンは合成されるが腫瘍細胞から分泌できない.合成型だが非分泌型または生産型の多発性骨髄腫と呼ばれる亜型に分けられます。 臨床症状.治療.予後はどちらのサブタイプも同じです。 ただし.腎機能の低下は少ない。
V 多発性骨髄腫の診断・治療神話
I. 多発性骨髄腫の誤診を減らすための方法
骨痛は MM の最も一般的な症状であり.このような患者には速やかに X 線または CT 検査を実施し.骨 破壊がある場合には血清タンパク電気泳動.尿 M タンパクおよび軽鎖検査を改善する必要があります。 貧血や感染症の再発.赤血球沈降速度の上昇を伴う骨痛の場合.悪性骨転移.結核.MMの可能性を検討する必要があります。 X線で溶骨性病変や広範な骨粗鬆症.免疫グロブリンやモノクローナル軽鎖の高値.骨髄中の形態異常形質細胞の15％超を認め.3項目のうち2項目が陽性であれば.他の疾患を除外してMMと診断することが可能です。
多発性骨髄腫が誤診されやすい理由
MM の臨床症状は複雑で多様であり.患者は特定の全身病変を呈することが多い。 臨床医はそれを十分に認識しておらず.鑑別診断を軽視しているため.一般的な疾患や複数の疾患と誤診しやすい。 病的骨折の診断は主観的で偏ったものであり.全体的な視野を欠き.特定の臨床症状や診察を単独で扱い.他の症状を無視するため.誤診を招いてしまうのです。 誤診の原因は.臨床症状を総合的に分析することなく.医学的・技術的な検査に過度に依存することである。 骨髄吸引は MM の診断に決定的な役割を果たしますが.一部の医師は MM 骨髄病変の病巣分布や結節分布を無視し（特に早期）.1～2 回の骨髄吸引の良性結果に満足し. MM の診断を盲目的に排除しています。
吐き気と嘔吐：やっぱり多発性骨髄腫
多発性骨髄腫は.主に骨髄の軟部組織に浸潤し.異常なモノクローナル免疫グロブリンを産生し.骨破壊.貧血.腎障害.免疫機能異常などを引き起こします。 臨床的な初発症状が多岐にわたるのは.骨髄腫細胞の成熟度の違いや.血液.骨髄.腎組織への浸潤のタイミングと程度が関係していると考えられます。 少数派の患者さんでは.骨髄腫の一般的な臨床症状が見られず.吐き気や嘔吐が最初の症状として現れることもあります。もちろん.これは非常にまれなことですが.無視することはできません。 したがって.臨床の現場では.貧血とタンパク尿を有するすべての中高年患者に骨髄吸引を行うべきであり.場合によっては多部位で行うことも必要である。 これにより.早期診断が可能となり.患者さんはタイムリーな治療を受けることができ.予後も改善されます。
注意：多発性骨髄腫の身体的徴候
多発性骨髄腫は.腰痛や腰椎圧迫骨折を中心とした全身の骨痛で始まることが多く.腎機能障害や貧血が主な臨床症状となり.発熱.尿量過多.疲労.吐き気.嘔吐.下痢など様々な臨床症状が見られることがあります。 体調が悪いと感じたら.多発性骨髄腫の可能性を排除するために.病院で予備検査を受けてください。
5.くしゃみで骨折.多発性骨髄腫に要警戒
多発性骨髄腫は.高齢者に多く見られる形質細胞増殖性の悪性腫瘍で.その合併症として骨折が最も多く.初期症状として骨痛を訴える患者さんが多く見られます。 多発性骨髄腫は重度の骨破壊を引き起こす可能性があり.多発性骨髄腫の患者さんの多くは高齢で自身の骨粗鬆症を持っているため.骨折を起こしやすいと言われています。 重量物や重い体力を使う仕事をしている患者さんは.重度に損傷した骨が折れたり.骨折を起こしやすくなります。 くしゃみをすると.骨粗しょう症の骨に影響を与え.骨折につながることがあります。 くしゃみをした後.骨に痛みを感じ.それが緩和されずに続く場合は.骨の問題に注意を払い.多発性骨髄腫の可能性を排除する必要があります。
VI. 多発性骨髄腫：誤診率を減らすことが最も重要である
多発性骨髄腫は中高年の患者さんに発生し.全悪性腫瘍の1％.血液腫瘍の10％を占め.高齢化とともに発生率は年々増加しています。 多発性骨髄腫の臨床症状は多様であるため.骨痛.腰痛.貧血.脱力感などの症状が臨床現場に現れると.患者は整形外科.腎臓内科.神経内科などを受診することが多く.血液内科を初診することは稀で.したがってしばしば誤診につながり.初期誤診率は最大70％と言われています。 多発性骨髄腫は完治が難しく.非常に危険な病気であるため.早期診断・早期治療が患者さんの生存期間を延ばすために重要であり.多発性骨髄腫の治療効果を高めるための重要な施策となります。
7.腰痛持ちの高齢者は多発性骨髄腫に要注意
多発性骨髄腫の細胞は破骨細胞活性化因子を浸潤・分泌し.骨溶解障害を引き起こし.2/3以上の患者さんで骨痛を主な初発症状としています。
患部の骨は局所的に隆起し.押さえると弾力性や可聴性があり.病的骨折を起こしやすく.神経根や脊髄の圧迫を引き起こすことがあります。 高齢者の腰痛の症状を単なる骨棘や椎間板症として無視するのではなく.多発性骨髄腫の過小診断を防ぐためにも.早急に検査を行う必要があります。
VIII.多発性骨髄腫が潜む場所
骨髄内に悪性形質細胞が局所的に分布して大量に集積する多発性骨髄腫の患者さん。 悪性細胞が破骨細胞の活性化を引き起こし.骨の外側の骨皮質の破壊を伴って骨痛の症状を引き起こしたり.骨髄の外や骨の近くの組織に浸潤して髄外性形質細胞腫を形成することがあります。 多発性骨髄腫の治療後.多くの悪性細胞が死滅し.骨芽細胞が骨破壊を修復しますが.修復のスピードが遅いため.半年ごとにレントゲンを撮ることで骨治療の効果が判断できます。
高齢者の骨痛：多発性骨髄腫
多発性骨髄腫細胞は骨組織に浸潤し破壊するため.溶骨性障害が発生します。 骨痛は多発性骨髄腫の最も一般的な初発症状で.一般的には胸部や腰部に起こり.活動すると悪化する。 多発性骨髄腫は高齢者に多く発症するため.骨に痛みを感じる高齢者は多発性骨髄腫の可能性に注意し.速やかに診察を受ける必要があります。
多発性骨髄腫は血液システムを破壊する
多発性骨髄腫細胞は骨髄内で異常に増殖・浸潤し.正常な造血空間が減少して正常な造血が阻害される。骨髄腫細胞が分泌するいくつかの因子も造血を阻害し.赤血球.白血球.血小板の生産を低下させて.貧血.出血.感染症を引き起こす可能性がある。 多発性骨髄腫の患者さんは.腎機能が低下し.エリスロポエチンの産生が低下するため.赤血球の産生にも影響を及ぼす可能性があります。 骨髄腫細胞から分泌される異常なモノクローナルグロブリン（M蛋白）は.血小板の表面に巻き付き.その機能に影響を与えることがあります。 また.Mタンパク質の分泌が増加し.正常な免疫グロブリンの分泌が減少することも.感染症発症の一因となっている。