抗悪性腫瘍薬の心毒性は.腫瘍細胞を死滅させ.正常な組織や臓器.特に心臓に損傷を与えるため.腫瘍ではなく心臓合併症で死亡することが多く.腫瘍医にとって「心の問題」となっている。 これは主に.腫瘍内科医が心臓の問題に対処するのが難しいこと.一般病院の循環器内科医が抗悪性腫瘍治療による心臓合併症の患者さんにほとんどアクセスできないことが原因です。 これは.共通の関心事でありながら.誰も踏み込めない領域である。 現在.抗悪性腫瘍薬の大規模臨床試験の多くは.心毒性に関するアプローチが単純化されていることがほとんどです。
一般に臨床使用されている抗悪性腫瘍剤は多数あり.心毒性のメカニズムも様々で.心毒性を判断するための信頼できる検査は存在しません。 抗悪性腫瘍剤による心毒性の臨床症状は様々ですが.最も脅威となるのは心不全（HF）です。 抗悪性腫瘍剤によるHFの発症は陰湿であるが.いったん発症すると予後は非常に悪く.死亡率も高い。 そのため.HFの早期発見と治療が特に重要です。
複数の指標を組み合わせて早期予測を行う
左室駆出率 これまでのモニタリング方法では.左室駆出率（LVEF）の測定が中心でしたが.LVEFが低下する頃にはすでに多くの心筋細胞が損傷しているため.心毒性の発生率を真に表すものではなく.ましてや早期診断の指標にはなりえません。 研究によると.LVEFが保たれているHF（すなわち.LVEFが正常なHF）はHF全体の20％から50％を占めており.急性左心不全患者の27％でさえLVEFが50％以上であることが分かっています。 したがって.LVEFは感度の低い指標である。
トロポニンIとB型ナトリウム利尿ペプチド 心毒性の早期予測因子として現在最も有望な検査は.トロポニンI（TNI）とB型ナトリウム利尿ペプチド（BNP）であろう。
TNIは心筋障害の血清マーカーとして最も特異的であり.また最も感度が高い。 感度97％.特異度98％.陽性的中率99.8％と研究されており.TNI異常は心筋が1g以上傷害された場合に起こります。 しかし.慢性的または累積的な心筋障害がある場合.TNIにほとんど変化がないことがあるため.心臓毒性の真の動的な画像を提供することができず.リアルタイムの急性心筋障害のマーカーに過ぎない。
BNPはHFと密接な関係があり.心機能の動的な変化とその程度を反映することができ.HFの診断に高い感度と特異性を持っています。 BNPのHF診断における感度・特異度は高く.基準値が100pg/ml以上の場合.BNPの感度は90％.特異度は76％であることが分かっています。 しかし.BNPは左室壁緊張の変化と正の相関があるという欠点があり.HFが重症でも慢性経過で左室壁緊張の変化がほとんどない場合.BNP値とHFの相関は低下する可能性がある。
以上より.心毒性を診断する感度の高い方法が見つかるまでは.LVEF.TNI.BNPを一緒に分析する必要がありますが.病歴.臨床検査.心電図や胸部X線写真などの他の補助検査も合わせて分析する必要があります。
より良い治療法・薬剤の探求
抗悪性腫瘍剤による心毒性のリスクが高い患者や.すでに心毒性を経験した患者に対して.循環器内科のHFなど現在のガイドラインに沿った治療では満足できないのは.抗悪性腫瘍剤による心筋障害のメカニズムが一般の心疾患における心筋障害と異なることが関係していると思われます。 より良い治療法や薬剤の探索が.この問題の鍵となる。
心筋細胞保護剤研究
心筋細胞保護剤は.抗悪性腫瘍剤心毒性の治療に有望であると考えられる。 この分野の研究は少なく.一定の成果は得られているものの.そのほとんどが一般的な心臓病への適用の結果であり.抗悪性腫瘍薬の心毒性に対する効果は不明で.単独または併用での適用方法について.さらなる研究が必要である。
フルクトース1,6二リン酸は細胞エネルギー代謝の重要な中間体であり.細胞エネルギー代謝の改善.細胞膜の安定化による炎症反応の抑制.酸素フリーラジカルの抑制.細胞内無機リンおよび細胞外遊離カルシウム濃度の低下.正の強心作用.ドキソルビシン誘発心筋細胞アポトーシスに拮抗することにより重要な心筋細胞保護作用を発揮することが考えられる。
トリメタジジンは.アデノシン三リン酸の濃度を高め.アデノシン二リン酸およびアデノシン一リン酸の濃度を下げることにより.心筋のエネルギー代謝を改善し.それによって心筋細胞を保護する。 本剤は虚血性心筋症や心臓インターベンション後の心筋傷害の保護に広く使用され.良好な結果を得ています。
レボカルニチンは.体内で自然に発生するエネルギー代謝物質で.以前は血液透析患者のサプリメントとして使用されていました。 現在では.脂質代謝を促進し.心筋のエネルギー供給を改善し.虚血や低酸素に対する組織の耐性を高め.心筋細胞の保護効果を得ることができることが分かっています。 現在では.心不全の治療に有効な手段として用いられています。
リン酸クレアチンは.高エネルギーリン酸化合物で.心筋細胞内に直接入り.心筋細胞のエネルギー供給を増加させるとともに.リン脂質二重膜の安定性向上.心筋細胞の過酸化抑制.カルシウムの内部流入促進による心筋の収縮機能向上.血小板凝集抑制などの効果があり.現在は心筋炎.心筋症.HF.冠動脈疾患治療に広く用いられています。
抗悪性腫瘍剤に対する心筋保護の研究
総フラボノイド その主成分であるケルセチンとナリンゲニンは.H9c2心筋細胞においてエリスロマイシンによるアポトーシスを抑制することができ.研究者は.エリスロマイシンの心毒性を調節または予防するためにフラボノイドが有効であると考えています。
一酸化炭素（CO）とビリルビンは.H9c2心筋細胞におけるドキソルビシン誘発アポトーシスを抑制し.ドキソルビシン誘発の心臓細胞毒性障害を改善する可能性があります。
エリスロポエチンは.ラット心室心筋細胞におけるドキソルビシン誘発アポトーシスを用量依存的に抑制した。
アピゲニン.バイカリン.ケンフェロール.リグノカイン.ケルセチン.コーヒー.クロロゲン酸.ローズマリーなどの植物フェノールは.哺乳ラット心筋細胞におけるドキソルビシン誘発脂質過酸化や鉄依存性ドキソルビシンによる心膜.ミトコンドリア.微粒子損傷を減弱する機能を有する。
L-カルニチンはセラミド産生を阻害することにより.ドキソルビシン誘発の心筋細胞障害をブロックします。
残念ながら.この分野の研究はまだ実験室の段階にとどまっており.臨床試験の結果もまだ出ておらず.道のりは長そうです。
漢方薬の分野での関連研究
最後に.漢方薬の心筋細胞保護の分野での研究について.少し触れておきます。
ジンセノサイドは.ジンセノサイドを主な有効成分とし.その前処理により.ラットの再灌流障害を有意に軽減し.良好な心筋細胞保護作用を示すとともに.強心作用.降圧作用が確認されています。
ハトムギサポニンの主成分であるAstragalus membranaceusは.免疫力を高め.サイトカイン分泌を調節し.良好なフリーラジカル消去作用を示すことから.心筋細胞保護を実現するとされています。
その他.Radix Paeoniae.He Shou Wu.Dandelion.Radix Angelicae Sinensis.Chuanxiong Zin.Pueraria Mirifica.Tanshinone II A Sulfonic Acid Sodium.およびいくつかの複合製剤が心保護作用を持つ可能性があるハーブです。
結論
結論として.抗悪性腫瘍薬の心毒性に対する感度の高い検出方法はなく.心毒性は主にHFとして現れるが.有効な治療法はまだない。 したがって.現段階では.LVEF.TNI.BNPなど複数の指標を用いて心毒性を総合的に評価し.ハイリスク患者をモニタリングすることがベターであり.心筋細胞保護剤は心毒性の治療・予防の希望となる可能性がある。
腫瘍内科医と循環器内科医の幅広い連携により.臨床現場に入り込み.注意深く観察し.データを蓄積し.中国における抗悪性腫瘍薬の心毒性の発生状況をマッピングし.実態に即した治療計画を立て.生物統計学者の指導のもと.GCPの原則に従って無作為比較臨床試験を行い.そこから確固たる根拠に裏付けられた有効な治療方法を結論づけることを期待します。