I. CRT治療は駆出率低下型心不全患者の予後を有意に改善する
過去20年間の心血管治療の最も劇的な進歩の1つは，駆出率低下型心不全（HFrEF）患者の治療における心臓再同期療法（CRT）の使用であった。 一連の研究により.CRTはNY心臓分類III-IVのHFrEF患者の予後を有意に改善することが示されている。
MADIT-CRT試験では.症状の軽いHFrEFの患者さんにもCRT治療が有効であるかどうかを調べました。 1,000人以上の患者を対象とした本試験において.主要評価項目（心不全イベントまたは死亡）の発生率は.CRT治療群が17.2％.対照群が25.3％であった。 この所見は.CRTが心不全イベントと死亡率を減少させたという後続の研究でも支持された。 現在のガイドラインでは.QRS延長（150ms以上）を伴うHFrEFの全患者にCRTを推奨している。
II.ARB-エンケファリン阻害剤LCZ696は.ACEIに代わる心不全治療の標準薬として期待されている
薬理学的には.エンケファリン阻害剤は内因性エンケファリンの生理作用を増幅することにより.拡張期.抗線維化.尿中ナトリウム排泄作用を発揮するものである。 エンケファリン阻害剤は.試験デザインの不備や本来の目的効果との乖離から.ACEIとの併用は成功していませんが.ARBとの併用は.これらのリスクを克服し.ARBの単剤効果を実現するものと思われます。
PARADIGM-HF試験は.HFrEF患者の治療において.ARB-エンケファリン阻害剤LCZ696がエナラプリルによる標準治療より優れているかどうかを検討するためにデザインされました。 患者さんは.LCZ696（200mg.2/日）およびエナラプリル（10mg.2/日）を投与され.心血管死または心不全による入院を試験エンドポイントとして.無作為に割り付けられました。 本試験では.LCZ696が主要評価項目のイベント発生を抑制することが示され.LCZ696がACEIに代わってHFrEF患者さんの標準治療となることが期待されます。
心不全におけるβ遮断薬の臨床的有用性は.その心拍数低下作用に一部起因していると考えられます。 SHIfT試験は.β遮断薬にIvabradine（Ifチャネル遮断薬）を追加することにより.主要評価項目である心血管死または心不全による入院が減少するかどうかを比較するためにデザインされました。 本試験の結果.主要評価項目のイベント発生率は.ivabradine群で24％.プラセボ群で29％であった。
このベネフィットは.β遮断薬の増量により消失しましたが.これは.β遮断薬の全量投与により.ivabradineの増量による心拍数低下作用が相殺されたためと思われます。 現在.Ivabradineは.ACEI.βブロッカー.アルドステロン受容体拮抗薬の補助療法として.症候性HFrEFで洞調律が70拍/分以上の患者への使用が承認されています。
IV.アルドステロン受容体拮抗薬は症状の軽いHFrEF患者の予後を改善する
アルドステロン受容体拮抗薬は進行したHFrEFや心筋梗塞後の心不全患者の生存率を改善するが.症状の軽いHFrEF患者における役割は不明であり.EMPHASISHF試験は症状の軽いHFrEF患者のためにデザインされたものである。 EMPHASISHF試験は.NY心機能分類Ⅱの患者2737人を対象に.eplerenoneとプラセボの有効性を比較検討したものです。
平均追跡期間21ヵ月後.主要評価項目（心血管死または心不全入院）を達成した患者は.eplerenone群で18.3％.プラセボ群で25.9％にすぎず.試験は早期に中止された。 重要なことは.このような有益性はACEIやβ遮断薬治療による追加効果であり.その結果.アルドステロン受容体拮抗薬は軽度のHFrEF患者に対する治療薬として認可されるようになったことである。
V. 駆出率維持型心不全の治療には進歩がない
HFrEFの研究分野とは対照的に.駆出率維持型心不全（HFpEF）の薬物療法は今のところ主要有害事象を減らすのに有効なものではありません。 HFrEF患者におけるアルドステロン受容体拮抗薬の有用性を考慮し.研究者らは駆出率45％以上の心不全患者におけるアンブリセンチンの有効性を評価するため.TOPCAT試験を実施した。
試験の結果.B型脳性ナトリウム利尿ペプチドの上昇により試験に組み入れられた患者さんを除き.主要評価項目（心血管死.心停止.心不全による入院）にアンブリセンチン群とプラセボ群で有意差は認められませんでした。 この結果は.「心不全入院」の基準をすべて満たしていてもBNPが上昇していない患者は.真のHFpEF患者ではない可能性があり.したがってアルドステロン受容体拮抗薬治療の効果が期待できないことを示唆している。 HFpEF患者におけるアルドステロン受容体拮抗薬の真の役割を明らかにするためには.より均質な患者集団を集め.真のHFpEFを診断する必要がある。
VI.鉄欠乏の改善は心不全患者に有益かもしれない
心不全関連の貧血や鉄欠乏を改善するなど.心不全併存疾患の治療を通して心不全の予後を改善する概念にますます関心が集まってきている。 貧血の治療にはエリスロポエチン刺激薬が一般的に使用されていますが.心不全患者における主要な心血管イベントを減少させないことが研究で示されています。
VII.急性心不全治療の希望はまだ遠い
急性心不全の治療は.間違いなく40年近く変わっておらず.腎機能の低下と引き換えに尿中ナトリウム排泄を優先し.予後に大きな利益をもたらさない薬剤が数多く提案されている。 リラキシンは.利尿作用.ナトリウム排泄作用.血管拡張作用.抗線維化作用を有する内因性ペプチドです。
RELAXAHFは.serelaxin（遺伝子組換えリラキシン）群とプラセボ群に無作為に割り付けられた1061名の患者を対象とし.serelaxinは呼吸困難を改善したものの.患者の60日再入院率／心血管死／腎臓死には影響しなかったものの.180日死亡はserelaxin群で少なく.院内での心不全悪化も少なかったことが明らかにされています。 これらの結果に基づいて.この薬剤は経営陣から承認されませんでしたが.この試験結果は最終的な死亡率に対処する試験を推進するのに十分なものであり.RELAX-II試験はこれを行うもので.現在進行中であります。
VIII.注目を集め始めた遺伝子治療
心不全に対する遺伝子治療が注目されているが.SERCA2a遺伝子は心筋収縮に重要な役割を果たすことから.心不全の心臓への挿入は治療戦略となり得る。CUPID試験には心不全患者39人が含まれ.SERCA2a1アデノ関連ウイルスの心筋内注射 またはプラセボを投与した。 最初の結果では.遺伝子導入は関連する代替エンドポイントを改善し.心血管系イベントを減少させる可能性が示唆された。 現在.追加患者を登録したCUPID2試験が進行中である。
IX.バイオマーカーは心不全治療のより良い指針となるかもしれない
バイオマーカーの発見は.左室機能不全の危険因子の変化を意味し.将来の心不全の診断を変えるかもしれない。STOP-HF研究の研究者はBNPスクリーニングプログラムを実施し.高リスク無症状患者1374人を血中BNPレベルに基づく治療と通常治療に無作為に割り付けた。 その結果.4.2年後の左室機能不全の発生率は.BNP群5.3％.通常治療群8.7％であることが明らかになった。 また.左室機能不全の発症に特異的なステージマーカー（ST2やガレクチン-3など）を含む他のバイオマーカーも研究されています。
X. 早期介入のための患者の状態の追跡
過去10年間で.患者の状態を追跡する技術に大きな進歩があった。 EFおよびHFrEFを実行しているHF患者2000人以上を対象としたメタ分析では.BNPによる心不全治療が.70歳未満の患者の全死亡および心不全入院を有意に減少させた。 CardioMEMS™心不全システムを用いた肺動脈圧の測定など.患者の状態を遠隔追跡することで.治療の指針となるバイオマーカーをさらに補完し.早期介入を確実にすることができます。
XI.まとめ
心不全治療はこの10年で大きく進歩し.新しい薬剤.機器.介入.さらに進化した細胞および遺伝子治療の出現により.HFrEF患者の予後は改善しつつあります。 しかし.急性心不全やHFpEFの治療におけるブレークスルーは.まだ達成されていないのが現状です。 今後は.神経ホルモン.プロテオミクス.メタボローム.ゲノムの情報を考慮して治療計画を立てる個別化医療が研究の焦点になると思われます。