がん研究所の研究者らは.がん細胞がグルコースの代謝を変化させることにより.制御不能な増殖を維持するために必要なエネルギーと原料を生成する重要なメカニズムを解明しました。 このたび.Cell Metabolism誌オンライン版に掲載された研究は.悪性脳腫瘍である膠芽腫がこのメカニズムを利用して.ワールブルグ効果を阻害する標的治療に抵抗していることを明らかにし.そのような抵抗を克服する方法を提案するものです。 この現象の根底にある分子経路を詳細に解析する過程で.がん細胞の代謝を阻害して腫瘍を破壊する可能性のある新しい創薬標的をいくつか明らかにした。 がんをはじめとする高速増殖する細胞は.通常.酸素がないときにのみ開始されるプロセスを利用して.ブドウ糖からエネルギーを得ている。 これにより.ブドウ糖から必要なエネルギーを得て.細胞分裂に大量に必要な脂質.タンパク質.DNAなどの分子の構成要素を保持するという難しい仕事をこなすことができるのである。 これまで.がん細胞においてこの重要な代謝の変化を引き起こす生化学的経路については.ほとんど知られていなかった。 今年初めに発表された研究で.Mischelたちは.多くの膠芽腫に存在する異常な増殖シグナルがどのように伝達され.ワールブルグ効果を誘発するのかを説明した。 PI3キナーゼ（PI3K）.Akt.mTORC1が関与するこのシグナル伝達カスケードは.最終的に遺伝子発現の調節因子である転写因子c-Mycを活性化させる。 成長シグナル伝達経路と栄養摂取・利用を制御する機構との間のレバー”. 今回.PI3K-Akt-mTORC1シグナルとは独立した第二の相互生化学的カスケードが同定され.独自の生化学的経路と特異なメカニズムを用いてc-Mycのスイッチを入れることが明らかになった。 研究チームは.mTORC2がオンになると.FoxO1とFoxO3という2つの転写因子が沈黙し.後者2つが核でのc-Mycの活性化を抑制することを明らかにした。 その結果.FoxOsのサイレンシングは.化学修飾であるアセチル化によって行われることを突き止めた。 この研究は.がん治療にとって重要な意味を持ちます。 最近.PI3K-Akt-mTORC1シグナルを遮断する薬剤が数多く開発されています。 これらの薬剤を利用すると.mTORC2を介してFoxOsのアセチル化を促進し.不用意にワールブルグ効果を促進する可能性があることを確認したのです。 つまり.この新しいシグナル伝達経路が.これらの薬物に対する耐性に関与している可能性があるのです。 私たちのデータは.ワールブルグ効果を破壊してがん細胞を殺すには.両方のシグナル伝達経路を標的とする治療法を開発する必要があることを示唆しています。 これが.今回の研究成果の主な臨床的価値である。” mTORC2を介したシグナル伝達経路に主に依存する膠芽腫は.予後が悪い傾向にあります。 そして.この研究により.肺がん細胞もこのシグナル伝達経路を利用してワールブルグ効果を誘導していることが明らかになった。 私たちは.グリオブラストーマを他のさまざまながんを理解するためのシステムとして使っていますが.実際に.同定されたこれらのシグナル伝達経路は.がん細胞種を超えて保存されているため.この発見はより広範な関連性を持っています。 異なるがんは.異なるタイプの成長因子受容体の変異によって引き起こされ.これらの変異受容体によって伝達されるシグナルは.単一のシグナル伝達タンパク質に集中する傾向があります。” 「このシグナル伝達経路に関連する重要な分子と新規のシグナル伝達機構を同定し.新たな抗がん剤標的の可能性に満ちた景観を切り開きました」と述べ.mTORC2を介したシグナル伝達経路の主要ステップを阻害する可能性を持つ薬剤様低分子化合物の同定に取り組んでいることを明らかにしました。