HIV/AIDS患者の中には.血漿HIV量やCD4+Tリンパ球数の改善にもかかわらず.HAART開始後に臨床症状が悪化し.死に至る人もいます。 この現象は現在.AIDSの免疫再構成炎症症候群（IRIS）と呼ばれています。 IRISは.発症率が高く.病因が不明で.様々な症状を呈し.治療の特異性もありません。
1.定義
IRISの診断には.認められているゴールドスタンダードはないが.少なくとも次の3つの条件を満たす必要がある：(i) HIV/AIDS患者におけるHAART後の血漿HIV負荷およびCD4+Tリンパ球数の有意な改善.(ii) 炎症プロセスに一致する臨床症状および徴候.(iii) 以前の感染や副作用の自然経過が除外されていること。
2.病態の解明
IRISの発症機序はよくわかっていません。 IRISの発症には.生体内の抗原刺激（臨床的に潜伏している構造的に無傷の病原体.死滅した病原体およびその残留抗原を含む）が必要である。 病原体に関連したIRISの発生率は.生体内で消去される能力に関連しています。 肺炎球菌は速やかに排出されIRISの発生率は低いのですが.結核菌（MTB）やクリプトコッカスは排出されにくくIRISの発生率が高くなります。 現在では.IRISはHAART後の免疫機能の回復に伴い.体内に潜伏または治療された病原体の抗原成分に対して過剰な免疫炎症反応を起こし.臨床的に悪化することが一般的に認められています。 IRIS関連白質脳症やカンジダ髄膜炎関連IRISの病態も.CD8+Tリンパ球の大量浸潤を伴う血管炎を呈しています。 MoriとLevinは.結核に関連するIRISの前向きコホート研究で示されたように.炎症反応の抑制を担う制御性T細胞（Treg）の数や機能の減少など.身体の正常な免疫調節機構の障害も.過剰な免疫活性化に関与していると示唆している。
3.リスク要因
IRIS発症の主な危険因子としては.以下のものが挙げられます。
(i) 身体が優勢／不顕性日和見感染状態にあること.または体内に不活性病原体またはその抗原性成分が残存していること。
(ii) 体内のベースラインCD4+ Tリンパ球数が少ない.例えばCD4+ Tリンパ球＜50×106/LおよびCD4/CD8＜0.15。
(iii) HAART導入後の患者におけるウイルス量の急激な減少。
(iv) 日和見感染の診断または治療後.あまりにも早くHAARTを開始すること。
その他.性別.年齢.特定の遺伝子などのリスクファクターも報告されています。 例えば.男性患者.若年患者.特に幼児は高リスクである；サイトメガオビンス（CMV）関連IRISはヒト白血球抗原B44と関連している；インターロイキン6.インターロイキン12.腫瘍壊死因子-αなどの特異的に制御されるサイトカインにおける遺伝子多型とマイコバクテリア抗原に対する過剰なTh1応答が挙げられる は.マイコバクテリア抗原に対する反応に関連している。 したがって.びまん性感染症.低いCD4+ T-リンパ球数.HAARTの早すぎる開始を持つ患者は.IRISを発症するリスクが高いと言えます。
4.クリニカル・プレゼンテーション
(1)感染症関連IRIS。
(1) 露出型IRIS.すなわちHAART実施前には関連感染症の発現がなく.治療後に初めて主に活性病原体に反応する。
(2) 逆説的IRIS.すなわちHAART実施前に感染が存在または治療されていたが.治療後に主に不活性病原体の持続的抗原性成分に反応して悪化したもの。 一般的な病原体としては.マイコバクテリア（Mycobacterium avium.MTB.Mycobacterium lepraeなど）.真菌（Cryptococcus neoformans）.ウイルス（単純ヘルペスウイルス.帯状ヘルペスウイルス.CMV.乳頭状ポリマウイルス.HBV.HCVなど）およびニューモシスチスが挙げられる。 感染症関連IRISと新規日和見感染症の大きな違いは.前者がHAART後の免疫再構成のアンバランスによって起こるのに対し.後者は免疫機能の欠落によって起こることである。
(2) 結核関連IRIS。
IRIS発症の危険因子としては.患者が肺外結核または播種性結核を併発していること.抗結核治療後6週間以内にHAARTを開始すること.HAART開始時にベースラインのCD4+Tリンパ球数が低く.ウイルス量が多いこと.などが挙げられます。 高熱.リンパ節の腫脹あるいは化膿.肺症状の悪化.画像病変の悪化などの結核関連症状の再発や悪化で発症する。 腹部結核関連IRISは.腹痛と閉塞性黄疸を呈します。 中枢神経系結核関連IRISは.HAART実施後.通常5〜10ヶ月後に遅れて出現する。 一旦発症すると.症状は重篤であるため.臨床上の警戒が必要です。 本疾患の診断基準は確立されておらず.HIV合併結核患者は.抗結核療法の失敗（薬剤耐性MTBの存在や不十分な治療による）.薬剤副作用.その他の日和見感染による悪化をまず除外してから.HAART後の症状悪化.特に最初の2カ月以内に警戒する必要があります。
(3)非定型抗酸菌症関連。
IRIS Mycobacterium avium感染症に伴うIRISは.進行したAIDS患者によく見られる播種性感染とは異なり.主に限定的な炎症反応を特徴とする。 主な症状は高熱とリンパ節腫脹.一部の患者では肺炎.肺に炎症性浸潤影を示す胸部X線写真.場合によっては骨破壊や脳膿瘍などである。 HAART開始後3ヶ月以内に発症し.画像上では他のマイコバクテリア感染症との鑑別が困難である。
(4) 新規のクリプトコッカス関連。
IRISの主な臨床症状は.中枢神経系障害（髄膜炎.脳実質性障害などを含む）とリンパ節腫脹の2つです。 クリプトコックスIRISは，AIDS患者においてHAART後に発症しやすく，HAART後2週間から4カ月で頭痛などの臨床症状が現れ，神経画像の変化や脳脊髄液（CSF）の変化などの臨床検査が行われる． 患者は治療開始時よりも髄液圧が高くなり.WBC数も検出可能なほど高くなるが.クリプトコックス培養は陰性である。
(5) CMV関連IRIS。
本疾患は眼病変を伴うことが最も多く.新規または再発性の網膜炎として現れ.通常HAART開始後3ヶ月以内に発症します。 典型的なCMV網膜炎に加えて.免疫回復性硝子体炎（IRV）.免疫回復性ぶどう膜炎（IRU）.乳頭炎.黄斑浮腫などの新しい病気を引き起こすことがあります。 典型的なCMV網膜炎は軽度の細胞内炎症が主体ですが.上記の新疾患は.眼内に残存するCMV抗原やタンパク質成分に対する炎症反応が主体で.視力障害や目の前の黒い影が浮き出るなどの症状が現れます。
(6)HBV/HCV関連。
IRIS 通常.HAART後2～8週間で発症し.発症率は1～5％です。 発熱.寝汗.食欲不振.吐き気.倦怠感.検査では黄疸と肝腫大の徴候.生化学検査では肝酵素の上昇が特徴的な症状です。 肝酵素上昇の他の原因として.薬剤の肝毒性（プロテアーゼ阻害剤やネビラピンなど）.薬剤による乳酸アシドーシス.カポジ肉腫や他の肝炎ウイルス感染症などを除外する必要があります。 肝臓穿刺の病理所見の診断価値は高く.病理所見ではCD8+Tリンパ球の大量浸潤を伴う肝組織の著しい壊死を示し.活発な炎症反応を示唆し.肝障害につながる他の関連感染症の微生物学的所見は認められないという。 HIV感染者において.HAART前のHBV DNAおよびALT値が高いことは.肝炎再発のリスクファクターとなります。 HBV/HCV関連IRISの予後は.患者の残存肝機能予備能に依存する。 肝酵素やHBV DNA.HCV RNAの値が一過性にしか上昇しない患者もいるが.HAARTを中止しても肝硬変に急速に進行する患者もいる。
(7) 進行性多巣性白質脳症（PML）に伴うIRIS。
PMLはAIDS患者における致死的な日和見感染症です。PML患者におけるHAART後のIRISの発生率は23％と高く.PMLがIRISに進展するかどうかは.それ自体予後に影響を与えません。
(8) 非感染性IRIS。
IRISの症状でもある肉芽腫性炎症は.サルコイドーシスと同様の免疫介在性炎症ですが.前者がHAARTに対する炎症反応であるのに対し.後者はHAARTを使用していないHIV陽性患者に頻発する症状です。 自己免疫疾患は.中毒性びまん性甲状腺腫.全身性エリテマトーデス.多発性筋炎.関節リウマチ.ギラン・バレー症候群など.新規の疾患や既往症の増悪した疾患です。 カポジ肉腫やリンパ腫などの悪性疾患もIRISで認められます。 カポジ肉腫に関連したIRISは.通常HAART開始後2〜3ヶ月以内に発生します。 皮膚カポジ肉腫は.皮膚病変のさらなる拡大や痛みとして現れます。内臓カポジ肉腫は.発症すると致命的で.細胞障害性薬剤による治療が効果的です。
5.予防と治療
IRISは.積極的かつ効果的な予防が重要です。 HAART開始前の患者の免疫状態のレベル.日和見感染の有無.HAART開始から日和見感染の診断・治療までの期間は.すべてIRISのリスクと相関する要因であることから.HAART開始時期は.患者が重度の免疫不全になる前で.既存の日和見感染が特定されて治療により安定した後とすることを推奨しています。 したがって.HAARTを開始する前に.まず日和見感染症の包括的なスクリーニングを行う必要があります。 日和見感染症が存在する場合.特に高度な免疫抑制状態にある患者では.HAART開始の最適なタイミングを決定するために.IRISの発生率低下から得られる利益とHAARTを遅らせることの可能なリスクを慎重に評価する必要があります。
現在.IRISの治療については.経験と専門家のコンセンサスからのみ導き出された.従うべきガイドラインが存在しません。 治療の鍵は.早期診断と薬物有害反応や新たな感染症の特定です。 日和見感染症に伴うIRISでは.積極的に病原体を標的にし.体内の抗原負荷を減らし.原因物質による免疫反応を緩和する必要があります。 IRIS患者において.特に重症患者（中枢神経系疾患.閉塞性リンパ節症.重度の呼吸器症状を含む）において.炎症反応をコントロールするためにNSAIDsやホルモン剤が広く使用されていますが.その安全性と有効性はさらに評価される必要があります。 気道を圧迫するリンパ節腫大の存在.難治性のリンパ節炎.喘鳴や急性呼吸窮迫症候群を含む重度の呼吸器症状など.結核関連の重症IRISでは.ホルモン剤の投与が正当化されます。 免疫性修復性ぶどう膜炎の再発にはホルモン剤が適用され.原発性網膜血管炎には局所的なホルモン剤の硝子体内注射が行われることがあります。 新規クリプトコッカス関連IRISでは.HAARTをできるだけ遅らせ.抗真菌療法を最初に行い.炎症反応を抑えるためにグルココルチコイドの静脈内投与を併用する必要があります。
現在では.HAARTの中断は他の日和見感染のリスクを高めることが一般的に受け入れられています。 したがって.IRISが重篤な疾患を引き起こしていたり.致命的あるいは永久的な後遺症のリスクさえある場合を除いて.HAARTは可能な限り遵守されるべきです。
6.予後
IRISの患者様の大多数は自己限定的な経過をたどりますが.予後は患者様によってかなり差があります。 一般に.クリプトコックスとMTBが中枢神経系に浸潤しているものは予後不良とされています。
7.まとめ
HAARTの普及によりHIV感染症の経過は大きく改善されましたが.一部のHIV/AIDS患者ではART後に出現する疾患群であるIRISの発生率が年々増加しており.臨床医にとって課題となっています。 免疫再構成炎症症候群の臨床症状は多様であり.診断基準や治療ガイドラインが受け入れられていないのが現状です。 したがって.IRISの危険因子を早期に特定し.IRISの病態や診断・予防法を積極的に検討し.IRISに関する治療指針を早期に策定することは.今後のAIDS治療において重要な課題の一つである。