アセチルサリチル酸は.1897年にバイエル社のフェリックス
ホフマンによって初めて合成され.1899年に抗炎症・解熱・鎮痛薬としてアスピリンの商品名で臨床に登場した。1967年にクイックがアスピリンが出血時間を延長することを報告し.その後アスピリンに抗血小板作用があると報告[1]。1966年にクイックが第VIII因子欠損症患者がすべてアスピリン服用後に出血時間を延長するのではないとし.「アスピリン耐性」の概念が導入された。 その後.SmithとWillisは.アスピリンがプロスタグランジンの血小板産生を抑制するものの.トロンビンによる血小板凝集を抑制しないことを報告しました[2]。 抗血小板療法は.心血管疾患患者の脳血管疾患のリスクを23％減少させますが.アスピリン抵抗性も相当数の患者に認められます[3-5]。
/> 1.アスピリン抵抗性の概念
/> アスピリン抵抗性とは.in vitro試験においてアスピリンが血栓を阻止できない.出血時間を延長できない.トロンボキサン生合成を阻害できない.抗血小板効果を発揮できないことを指す[6]。Gumら[7，8]では安定した心血管病の325例に対して.325mg/日のアスピリン単独投与を検討した。 7
d以上投与された患者を対象とした。 彼は.アスピリン抵抗性の実験室基準として.アデノシン二リン酸濃度10
mmol/Lで平均血小板凝集度が70%.アラキドン酸濃度0,5mg/mlで20%を提案しました。 上記2つの基準を満たすものをアスピリン抵抗性と呼び.どちらか一方を満たすものをアスピリン半抵抗性（aspirin
）と呼びました。 semiresponders)と呼ばれる。 アスピリン抵抗性あるいはアスピリン半耐性者は.ほとんどが女性で.喫煙者はあまりいません。 アスピリン抵抗性.アスピリン半感受性は年齢とともに増加する傾向がある。 人種.糖尿病の有無.血小板数の多い少ない.肝臓や腎臓の病気の有無などの違いで.アスピリン感受性に有意な差はなかった[9]。
/> Grundmannら[4]は.53人の患者が二次予防のためにアスピリン（100
mg/d ）を服用し.そのうち無症状者は少なくとも24ヶ月間脳血管障害の症状がなかった18人.有症状者は3
日虚血性脳血管障害またはTIAがあり.平均治療期間が少なくとも60ヶ月であると報告しています。 Helgasonら[10]は.脳卒中予防のために異なる用量のアスピリン（325.650.975.1
300
mg/d ）を服用した113人と急性脳卒中発症前の33人の凝固時間を調べ.症状のある人では凝固時間が著しく短く.12例（34% null）では正常.無症状の人ではすべて延長していることを明らかにしました。 血小板機能抑制作用 その結果，血小板凝集能は85例
325
日，6例
650
日で完全に抑制され，325
mg/日を増量すると22例中9例，650
mg/日まで5例，975
mg/日まで1例が部分抑制された。 Helgasonら[11]は.脳卒中再発患者306例を対象に.33ヶ月の追跡期間中にアスピリンを325
mg/d から1
300mg/dに増量して調査しました。 その結果.アスピリン抵抗性の発生率は8,2％であった。長期アスピリン投与中のハイリスク患者29652人の2年後の血管疾患（急性心筋梗塞.脳卒中.血管死）発生率は.対照29743人の16％に対し12％で.有意差（p＜0，05）［8］。 Friendら［3］は.アスピリンによる血管疾患への影響について検討した。 Macchiら[12]は.アスピリン（160
mg/d）を1ヶ月以上服用した98例において.アスピリン抵抗性の発生率は29,6％であり.アスピリン抵抗性の患者はPl（A1/A1）遺伝子型を持つことが多いと報告しています。 このうち.アスピリン
300mg/dに変更して1ヶ月以上投与した後の25例を検討した結果.凝固時間の延長を認めなかった症例は11例で.遺伝子型はすべてPl(A1/A1)であった。 ある著者は.クロピドグレルとヘパリンによる抗凝固療法にもかかわらず.アスピリン抵抗性では対照群と比較してCK-MB上昇のリスクが2.9倍であることを発見しています[13]。
/> 2.アスピリン抵抗性のメカニズム
/> 2.1
バイオアベイラビリティ
/> 不十分な投与.コンプライアンス不良.サリチル酸蓄積によるアスピリンのシクロオキシゲナーゼ（COX）-1結合部位への接近阻害.アスピリンの長時間作用を阻害する短時間作用型の非ステロイド抗炎症薬（NSAIDs）やプロトンポンプ阻害薬の同時投与などにより.アスピリンが奪われる。 阻害剤はアスピリンの効力を奪う可能性があります[2]。 Catella-Lawsonらは.NSAIDs（イブプロフェンなど）がCOXイオンチャネル内のドッキング部位に対する競合阻害に関連して.アスピリンによるCOX-1の不可逆的阻害を妨害できることを発見しました[6]。
血小板機能異常
新しい非アスピリン化血小板の生成に伴う血小板転換率の変化.新しく合成された血小板におけるCOX-2の発現の程度.アデノシン二リン酸.コラーゲンに対する血小板の感受性の上昇など。
血小板多型
PIコラーゲン受容体多型.COX-1, COX-2, TXA2合成酵素または他のアラキドン酸代謝酵素多型.PIフィブロネクチンGPIIbIIIa多型.
FVal34Leu多型.結果としてアスピリンの少量での第XIII因子活性化に対しての 阻害する。
2, 3, 1
COX-1遺伝子多型
PGG/H合成酵素またはCOX-1は.アラキドン酸によって生成され.アラキドン酸（AA）をPGGとPGHに変える第1酵素です。 COXには.COX活性がPGG生成触媒.ヒドロペルオキシダーゼ活性（HOX）がPGをPGHに還元する2つの酵素活性があり.COXの活性は.PGH生成触媒の触媒であることが分かっています。 アスピリンはCOX-1を不可逆的に阻害し.TXA2の生成を阻害する。COX-1遺伝子多型は.アスピリン抵抗性の構造的基盤である可能性がある。 数年前.羊のPG/H合成酵素（COX-1）の研究者たちは.COX-1の全コード領域を含むDNAを単離し.COX-1には3つのグリコシル化可能部位があり.そのうち2つはアミノ分子の末端に位置していることを見いだした。 アスピリンは.カルボキシル末端近くのセリン530の部位でCOX-1のアミノ部位をアセチル化する。 羊の実験では.Ser-530をアラニンに置換して変異型Ala-530を作り.天然型と変異型のCOX相補DNA（cDNA）がともにCOX-1とHOX（COX-2）活性を同様に持つが.天然型COX
Ser-530 だけアスピリンで不可逆的に阻害されたことが判明した。 アスピリンはCOX-1の530番目の部位をアセチル化し.アミノ酸の結合を妨げる突出した側鎖を形成させるが.変異型ではそうならないのである。 その後.他の研究者が529部位のヒトPIやヒト赤白血病細胞cDNAをシミアン細胞に発現させ.セリン529部位多型によりCOX活性が著しく低下し.ほとんど検出されないことを発見している[15]。
PIと血管内皮細胞COX-2
mRNAの過剰発現
COX-2は1991年に同定された2番目のCOX活性遺伝子で.PGをPGHに還元し炎症と細胞増殖に重要な働きをし.COX-1に構造的に類似しています。 COX-2は主に脳と脊髄に存在します。 は.主に脳と脊髄に存在するが.妊娠・出産時にも発現することがある。 RT-PCRとwestern
ブロットを用いて.20人の健常者のCOX-2 mRNAとタンパク質の発現を調べたところ.すべてのPIでCOX-2陽性の発現が認められました。 また.別の研究では.ヒト血管内皮細胞におけるCOX-1とCOX-2のPGレベルを調べ.インターロイキン1β（IL-1β）がTAX2と比較してCOX-2活性をアップレギュレートし（2倍増）.PGI2とPGE2生成を増加（それぞれ54倍.84倍増）させたが.COX-1の発現レベルは大きく変わらなかった。 以上の資料から.COX-2が炎症や動脈硬化の際に血管内皮細胞でTXA2産生の増加を引き起こすことが示唆された[15]。
PI受容体多型
PI膜糖タンパク質（GP）IIb/IIIa受容体は.PI凝集に重要な役割を担っている。 アスピリンは.COX非依存的な細胞内シグナル伝達を阻害することにより.GP IIb/IIIaの制御に影響を与える。 PI作動薬であるTXA2は.細胞内シグナル伝達を介してGPIIb/IIIa受容体を活性化する。GPIIb/IIIa受容体がリガンド競合型になると.フィブリノーゲンおよびフィブリノーゲン受容体に結合してPI凝集を促進する[15]。PI遺伝子 Pl(A1/A2) .C807T.C -5TKozak
はそれぞれGPIIIa.GP
Ⅰa/Ⅰia.GP
Ⅰb
をコードしている。
/> インテグリン（integrin）
α2β
3はフィブリノーゲン受容体で.フォン
ウィルブランド因子とも呼ばれる。 個人差はあるが.正常なPIの表面に少量だけ発現しており.PIの凝集を媒介する。 インテグラルタンパク質にはいくつかの遺伝的二型（dimorphisms）があり.そのうち最も一般的な2つの対立遺伝子.対立遺伝子2はLeu-33（PIA1またはHPA-1a）とPro-33（PIA2またはHPA-1b）をコードし.白人の対立遺伝子頻度はそれぞれ0.85.0.15。 2 GP多型はPIの表面の受容体密度と相関があり.以下のような関与をしている。 GP Ia/IIa（C807T多型）およびGP Ib-IX-V（C-5TKozak多型）受容体の接着に関与しています。 GP受容体多型はアテローム血栓症の遺伝的危険因子であり.GP受容体の複数の対立遺伝子変異は接着受容体成分の発現.機能.免疫遺伝学的多様性をもたらすという多くの証拠がある。 コラーゲンはPIの重要な活性化因子であり.Gp Ia/IIa受容体密度の増加は凝固の危険因子の可能性を反映しています。homoncikらは.100
mg/d
11
dを服用する10人の健常者を調査し.GP Ia/IIaレベルが最も高かった人は最も凝固時間が短く.遺伝的に決まるコラーゲン受容体密度は基礎凝固時間に影響しうることが示唆されていることを発見しています Macchiら[12]は.アスピリン耐性はC807T, C-5T
Kozak多型ではなく.純粋なA1型対立遺伝子と関連していることを発見した。cookeらは.エピネフリンとADPでPIA1/A2PIA1/A1PIが同一に凝集し.アスピリンの単独介入によりPIA1/A2遺伝子型を強く阻害することを発見した。 Lutomskiらは.エピネフリンによって誘発されたPIA1/A2が.2.5
5μmol/Lのアスピリンの薬理学的に適切な濃度で最も感受性が高いことを発見した[8, 12, 15]。 177人の心臓発作と89人の対照者を調査し.Gp Ia/IIa遺伝子807T（873A）の純粋保有者が16,4％.対照者が5,6％で.対立遺伝子保有者のリスクが3倍増加することが分かった。807T純粋保有者は喫煙者でもあればAMIリスクが高く.喫煙によりPI凝集が促進された [15]．
PITXA2 (TP) receptor
PIと他の血液細胞との相互作用.誘導体
その他.赤血球によるPI活性化の遮断が不十分な場合.アスピリン化PI.血管細胞におけるトランスサイトティック・アラキドン酸代謝.単球-局所ファージ由来TXA2.COX-1/COX-2を触媒とした血管PGI2として TXA2調節因子または血管性フィブリノーゲン活性化因子（r-PA）放出としてCOX-1/COX-2触媒による血管性PGI2が挙げられる。
日）服用した健康なボランティア5名を対象に調べたところ.アスピリンはPIに対する赤血球の反応性を低下させ.初回投与では500
mgで最大の阻害が見られ.2
3週間後には赤血球が阻害から脱しPI反応性が亢進することが判明しました。 82例（アスピリン
200
mg/d で心筋梗塞62例.アスピリン
300
mg/d-1 で脳卒中20例を3ヶ月以上投与）の検討では.アスピリン200〜300mg/d-1で2/3の患者がPI凝集を阻止できないことが判明しました。 それは.1群（32例.39％）は赤血球の有無にかかわらずアスピリンでPIリクルートが阻害された.2群（37例.45％）はPI単独評価ではPIリクルートが阻害されたが.赤血球があればPIリクルートがあった.3群（13例.16％）は赤血球でPIが刺激されてもPIリクルートが増強した.の3群に分けられる[5]。
その他の要因
/> アスピリンは内皮機能の改善を促進し.用量依存的な平滑筋血管拡張が現れ.一酸化窒素と過分極性因子放出を仲介し.動脈硬化.高血圧.高脂血症.糖尿病.喫煙などの動脈硬化の危険因子によって減衰し.内皮由来放出因子の不足と関連している。 最近.冠動脈硬化または動脈硬化の危険因子（血管造影で確認）を持つ19人の患者を対象にした研究で.アスピリン・リジン塩類1gを鎮静剤で投与すると血管拡張作用が有意に増強されるが.動脈硬化のない患者には認められなかったことが明らかになった[1]。
/> 酸素ラジカル分解による脂質の過酸化の非酵素過程は.様々なPGF様バイオマスを生成し.8-iso-PGF2αはこれらの血管収縮物質（8-epi-PGF2αとも呼ばれる）の一つで.他のPI作動薬への反応を高める。 PGF2αはアラキドン酸のCOX作用から得られ.細胞活性化で放出され血中を循環して尿中に排泄される。 不安定狭心症.糖尿病.高脂血症.喫煙者ではPGF2αの上昇が認められ.これらの患者では酸化的障害のリスクの増加.フリーラジカル産生の増加.抗酸化作用の低下が見られ.アスピリン非感受性トロンボキサン生合成につながることが示唆されている。 この説明として考えられるのは.単球やマクロファージにおけるCOX-2の誘導が.局所的な炎症反応の結果であるということである。 高レベルのPGF2は.コラーゲン.ADP.アラキドン酸.PGH2/TXA2の条件下で.用量依存的で不可逆的なPI凝集を引き起こす[5]。
日間服用し.ノルエピネフリンを0.15.0.75nmol, kg-1投与した11人の正常対照者の研究では.アスピリンはノルエピネフリン投与後のPI凝集をブロックせず.ノルエピネフリンは正常者のPI凝集と分泌を促進することが明らかになった。 運動やストレス条件下での交感神経活性化は.抗PI剤投与では効果がなかった[5]。
アスピリン抵抗性に対する特定の治療法はなく.推奨される介入法は.第一に.血管疾患の5〜40％は動脈硬化によるものではないので.他の治療が必要であるということである。 第二に.コンプライアンス不良や不十分な投与（長期投与75mg/日）.アスピリンに耐えられない患者やアレルギー患者の5％は.アデノシン二リン酸受容体拮抗薬clopidogrelで治療することが可能である。 第三に.他の抗PI薬の使用により.アスピリンが有効でない経路を遮断することができる。 クロピドグレルとアスピリンの併用は.アスピリン単独より望ましい。 パンセンチンとアスピリン.またはワルファリンとアスピリンの併用は.転帰を改善することができる [8, 11] 。 チクロピジンおよびクロピドグレルは.ADPによるPI凝集を選択的に阻害するチクロピジン類似体であり.アラキドン酸代謝に影響を与えない。 チクロピジンとアスピリンの併用は脳卒中の発症を著しく低下させるが.白血球減少やPI減少性紫斑病などの副作用があり.適用が制限されている。 クロピドグレルは比較的安全で.チクロピジンよりも完全にPIを阻害し.消化管出血.皮膚および血液の副作用の発生率が低い。第3相臨床試験で2万人がPI低下性紫斑病を経験しておらず.最近報告されたPI低下性紫斑病はわずか11例である。 アスピリン治療患者のdehydrothromboxane
/>B2)濃度をモニターすることで.AMIや心血管死の発症リスクやタイムリーな介入を行うことができます。
/> スルフィンピラゾン.インドブフェン.トリフルサルなどの他のシクロオキシゲナーゼ阻害剤には抗PI作用はない。 脳卒中予防のためのアスピリンとパンセンチン併用療法は.第2回脳卒中無作為化二重盲検比較予防試験（ESPS-2）において.24ヶ月間の既往がある6602件の虚血性脳卒中（76%）または3ヶ月以内のTIAエピソード（24%）にアスピリン
25
日.パンセンチン200mg/日を共に併用.プラセボで行ったところ併用した人は.次のことがわかりました。 プラセボに比べ36,8％.アスピリンに比べ22,1％.ペントキシフィリンに比べ24,4％のリスク低減を示したが.致命的な脳卒中の発生率に有意差はなかった。 アグレノックス（アスピリン25
mg
＋ペントキシフィリン200
mg）は.虚血性脳卒中またはTIAの二次予防として米国FDAより1日2回の投与が承認されており.月々のコストはアスピリンの6倍で.クロピドグレル（プラビックス.75mg/日）と同様である。 GR
32
191.BMS-180
291（イフェトロバン）.BM13.177（スロトロバン）などのトロンボキサン受容体拮抗薬は.臨床では使用されていない。 シブラフィバン.ゼミロフィバンなどの糖蛋白質受容体拮抗薬は臨床使用されていない。