閉塞性黄疸の患者さんでは.凝固機構の異常があり.初期にはフィブリノゲンの上昇や血小板の活性化.後期には肝機能の低下に伴う凝固機能の低下などが現れます。 手術などで黄疸を抑えることで.胆汁が自由に排出され.患者さんの凝固機能が変化し.肝機能の回復と全身の多臓器の正常な生理機能が促進されるのだそうです。 本稿では，当院肝胆膵病棟の閉塞性黄疸患者63例の臨床データをレトロスペクティブに解析し，閉塞性黄疸患者における膵頭十二指腸切除術後の周術期の凝固機能の変化と術後合併症への影響を考察し，治療指針にすることを目的とした． 南京軍区総合病院一般外科 王新博。
1.データおよび方法
1.1.一般データ：2011年2月から2012年8月までに当院肝胆膵病棟で膵頭十二指腸切除術を受けた閉塞性黄疸患者を対象に.先天性凝固機能障害.慢性肝疾患の既往.発症前に抗凝固剤を長期に服用した患者を除いて観察.最終的に63名の患者.内訳：男41.女22.年齢35-78歳.平均58.7±0。 9.8歳。 術後の病理検査では.膵頭部がん31例.頸部腹部がん8例.下部胆管がん9例.十二指腸乳頭部がん12例.その他3例と確認された。 手術前72時間以内の血清ビリルビン値により3群に分けた：黄疸のない患者をA群（n=19），黄疸のある患者で総ビリルビン（TIBL）＜171 umol/Lの者をB群，TIBL≧171 umol/Lの者をC群であった．
1.2.手術方法：63例に通常の膵頭十二指腸切除術（子再建術）を行い.膵臓切片の質感.膵管の太さ.術者の経験に応じて.膵管空腸の粘膜-粘膜吻合.体外に排出するための膵管内の支持管設置59例.袖型端側膵-腸吻合4例.体外に排出するための胆腸内支持管設置Tチューブ設置などを実施しました。 胆管吻合部にはダブルトロカールドレーンをルーチンに設置した。 同時に術中空腸吻合術を行い.術後早期の経腸栄養の実施を容易にした。
1.3.検体採取と指標検査：全例に術前1日.術後7日.14日の早朝空腹時に肘静脈から採血し.定期的に凝固指標とトロンボエラストグラフィー（TEG）を測定し.採血後すぐに検査に送り.妨害因子を排除した。 凝固検査は.プロトロンビン時間（PT）.部分活性化トロンボプラスチン時間（APTT）.国際標準化比（INR）.フィブリノゲン（FIB）など.日本のSYSMEX社の全自動血栓・止血分析装置CA-7000を用いて行い.血小板（Plt）は日本のSYSMEX社のHST302血液パイプラインを用いて測定しました。 TEGの測定はHaemoscope 5000シリーズ血栓溶解装置とHaemoscope社製のカオリン加速器を用い.以下の指標で行った：R値（反応時間）正常範囲5〜10分.凝固因子の作用を反映し.R値が高いほど凝固因子の活性は低い。k値（凝固形成時間）はR値終了から20mm振幅までの時間である K値（血栓形成時間）はR値終了から振幅20mmまでに要した時間.正常範囲1-3min；Angle値（造血速度）は血栓形成点からトレースの最大弧までの接線と水平線との角度.正常範囲53-72；K値とAngle値はフィブリノーゲンレベルと一部の血小板機能を反映；MA値（最大反応振幅）は主に血小板の質.量により.血栓の最大強度.正常範囲50-70mmを反映しています。 50-70mmの範囲。
1.4.統計解析：SPSS18.0を適用した。
データの解析には統計ソフトを使用した。 測定データは.正規分布に合致するかどうかにより.それぞれ平均値±標準偏差（±s）または中央値（5％-95％分位）で表した。2群の平均値を比較するために2標本t検定を.群内の平均値の動的変化を比較するために一元配置分散分析を.2つの比較にLSD法を.率の比較に×2検定を使用した。 その差はP < 0.05で統計的に有意とされた。
2.実績
2.1.膵頭十二指腸切除術を受けた63例の周術期全般のデータ。
膵頭十二指腸切除術（Child再建）を受けた63例は.黄疸のない19例.中程度の黄疸の28例.重度の黄疸の16例に分けられた。 各群の年齢.性別.総ビリルビン値.黄疸の日数.腫瘍の由来.胆管径.膵管径.膵腸吻合.術中輸血.手術時間.術中出血.入院期間の一般データを表1に示す。黄疸が強いほど胆管径.術中出血.術後入院期間は群間で統計的に有意差が認められた（P < 0.05）．
2.2 63人の患者におけるルーチンの凝固とTEGの各指標。
膵頭十二指腸切除術の黄疸のある患者は.黄疸のない患者に比べFIBが増加し.術後7日目のFIBの差は統計的に有意であった（P < 0.05 ）.残りのAPTT.PT.INR.Pltの差は統計的に有意でなかった。 黄疸患者自身の術前術後の比較では.術後14dのPT値の差のみが統計的に有意であり（P < 0.05）.その他の差は統計的に有意でなかった。 しかし.トロンボエラストグラフィで検査した63人の黄疸患者と非黄疸患者では.周術期のTEG指数が有意に異なっていた。 黄疸のある患者群では，RとKが徐々に減少し，AngleとMAが徐々に増加した． 周術期のR，K，Angle，MAの値は，非黄疸の患者と比較して統計的に有意な差が認められた（p＜0.05）． 黄疸患者の手術前後の比較では.手術後7日目のR.K.Angleの値が手術前と比較して統計的に有意な差があり（P < 0.05）.手術後14日目のR.Angle.MAの値が手術前と比較して統計的に有意な差があった（P < 0.05）． 膵頭十二指腸切除術後に周術期の凝固機能が改善されたことが示唆された。
2.3.術前の黄疸の程度が膵頭十二指腸切除術後の術後合併症に及ぼす影響について。
術前の血清総ビリルビン値により63例をA，B，C群に分け，術後合併症は63例中28例に発生し，合併症率は44.4％，死亡例は2例（いずれも消化管吻合部出血，死亡率3.2％）であった． 術後消化管出血の発生率は，A群に比べC群で統計的に有意な差があり（x2=3.86，p=0.048），ビリルビン値の上昇とともに術後出血の発生率は徐々に増加する傾向がみられた． 残りの術前ビリルビン値は，術後死亡率，再手術，腹部出血，膵臓瘻，胆道瘻，胃排出障害，腹部感染，切開部感染，肺感染に有意な影響を与えなかった．
3.ディスカッション
閉塞性黄疸の患者では.術前に著しい凝固障害があり.血漿の高凝固性はフィブリノゲン値の高さに依存すると考えられるが.血小板数も関与している。Cakiretらの研究では.閉塞性黄疸の患者の高凝固性は血小板機能低下と関連しており.Wang Xinboらは同様に閉塞性黄疸の患者が血小板機能低下であると結論付けている。 凝固能亢進の原因として考えられるのは.胆道系が高圧状態にあり.長期の胆汁うっ滞により肝機能に障害や不全が生じ.肝臓の凝固因子産生能が制限されること.腸腔内の胆汁が不足すると脂溶性ビタミンKの吸収に影響すること.閉塞性黄疸に伴う内毒素症が血管内皮を損傷し組織因子発現と外来凝固系活性化を引き起こすこと.エンドトキシンはまた.次のようなものが挙げられる。 また.エンドトキシンは.凝固因子を直接活性化することにより内因性凝固系を活性化することができ.エンドトキシンによる微小血管障害により血管透過性が高まり.循環血漿の喪失が起こり凝固過多.血液粘度の上昇.血流量の減少が起こる。
外科的に胆汁を排出することで.血清総ビリルビン値は大幅に低下しますが.外科的外傷なども術後凝固障害を引き起こす重要な要因となっています。 日常的な凝固モニタリングは.凝固あるいは線溶過程の時間的経過のある時点あるいはその一部しか反映しないので.体内の血液凝固バランスを正しく把握することはできません。 トロンボエラストグラフィ（TEG）は.凝固・線溶の全過程.すなわち血栓形成を検出し.血栓生成速度や強度.血栓安定性を測定し.血小板凝固カスケード相互作用が血漿因子活性に及ぼす影響をダイナミックに評価できる。TEGはPTやAPTTよりも血液凝固亢進状態（R値低下.アングル上昇.MA）を検出しやすく.また.TEGは血漿をベースとした 血漿ベースの従来型アッセイは，線溶状態のモニタリングにおいてより高感度であった． 膵頭十二指腸切除術後の術後合併症には多くの要因が影響するが.術前高ビリルビン血症は術後合併症が上昇した患者の独立した要因と考えることができる。 本研究では，膵頭十二指腸切除術後の患者63例の一般臨床データから，ルーチンに凝固・TEG指標を検査し，周術期凝固の変化と術前黄疸の程度と合併症の関係を検討した．
膵頭十二指腸切除術を受けた63名の患者において.術前1d.術後7dおよび14dにルーチンで凝固およびTEGパラメータを測定した。 血漿フィブリノゲンの増加は.患者の凝固能亢進状態を増加させる。 手術による黄変の軽減に伴い胆汁が排出されると.フィブリノゲンは減少する傾向にあり.徐々に肝機能が正常な状態に戻っていくことがわかります。 トロンボエラストグラム（TEG）は.周術期の凝固の変化をより明確に把握することができます。 表3からわかるように.術後はR値が徐々に低下傾向を示し.Angle値とMA値が上昇傾向を示した。これは.術前の肝機能障害による凝固因子低下状態が.黄疸が徐々に軽減したことにより.胆汁塩の腸管循環の回復とビタミンKに依存する凝固因子の合成が増加したことと関連していると思われるが.術後のフィブリノーゲンと血小板数の増加により.患者はまだ.その状態にあることが判明した。 凝固能亢進状態。 フィブリノゲンの増加は凝固亢進に影響を与える意義がありますが.血小板の機能が大きな役割を果たしていることは.Mahla Eらと一致しています。 手術により血清ビリルビン値を低下させた結果.R値.K値.Angle値.MA値において.術前と比較して統計的に有意な差を示した。 また.術後に血小板の質と量が徐々に増加することがわかり.これは血小板の活性化や凝集に関係していると考えられ.Maldonadoet alの研究と一致している。 Kloekらの一連の研究では.閉塞性黄疸の患者に存在する凝固亢進状態は.胆汁排出によって凝固と線溶の面で完全に回復できると結論付けており.この論文でも同様の結果が得られている。 Li Liらは.閉塞性黄疸患者における術後の血小板顆粒膜糖タンパク質-140（GMP-140）の上昇を検出することにより.手術外傷が生体内で血小板活性化を引き起こし.術後の凝固過多に伴う血管内皮細胞障害を引き起こす可能性を示しました。 もちろん.手術による外傷や.比較的長期の安静状態も血小板の活性化・凝集を引き起こす。 TEGをモニタリングすることで.術後患者の凝固状態をリアルタイムに把握し.不必要な血栓イベントや盲目的な輸血を回避するための標的治療を行うことができます。
黄疸のレベルが高くなると.術中出血.術後出血.術後在院日数に有意な相関が見られるが.その他の合併症には有意な影響がないことがわかる。 Feng Jianらが最近行った黄疸の程度が異なる935名の患者を対象とした解析では.ビリルビン値の上昇に伴い出血の発生率が増加する傾向があることがわかった。術後出血は63名中5名（中程度の黄疸群2名.重度の黄疸群3名）で発生し.すべて消化管出血だった。サンプルサイズは小さいが.このことから黄疸が強くなると術後出血リスクが増加することが明らかとなった。 Rumstadtらは.術前の胆道ドレナージは黄疸患者における術後出血の発生およびその種類.死亡率には影響しないが.消化管出血の発生率は黄疸患者において黄疸のない患者より有意に高いことを指摘した。 閉塞性黄疸の患者において.胃粘膜機能の低下が原因と思われる消化管吻合部出血による死亡が2例あった。 Cao Liらは.術前の総ビリルビン値が171umol/L以上の患者さんでは.171umol/L以下の患者さんに比べて出血のリスクが有意に高かったと報告しています。
分子生物学やゲノム科学などの基礎・臨床研究の進歩により.腫瘍はもはや単一の局所的な疾患ではなく.全身的な疾患に対する局所的な反応であり.生体システムとしての全体のバランスが崩れた結果であることが分かってきた。 閉塞性黄疸の原因となる局所病変は外科的に除去されているが.腫瘍細胞は全身の血流中に存在し.腫瘍細胞から放出されたADPが血小板を活性化し凝集させるというもの。 腫瘍細胞は.組織因子（TF）.癌プロコアグラント（CP）腫瘍ムチン.凝固因子V受容体などの凝固促進物質により.血小板.凝固因子.フィブリンと相互作用し.凝固亢進の一因となる。 . 長時間の麻酔.術中の出血や輸液.術中・術後の低体温.アシドーシスや低カルシウム血症などは.プロトロンビンや凝固因子が患者の体の凝固機能に影響を与える要因となるが.本研究では.一因子手術ドレナージによる血清ビリルビン値の低下による患者の術後凝固機能変化を予備的に検討しただけである。 結論として，閉塞性黄疸の患者は，手術前には凝固因子の低下と血小板の過活動が優勢であり，麻酔，手術外傷，術中出血，ビリルビン値の低下などにより，フィブリノゲンの増加と血小板の過活動を伴う凝固能亢進状態にあることが判明した． 膵頭十二指腸切除術後の患者における周術期の凝固変化の具体的なメカニズムや.その影響に対する各影響因子の具体的な役割については.さらなる詳細な研究が必要である。 したがって.閉塞性黄疸の患者さんの術後の血栓症を臨床的見地から注意深く観察し.予防するとともに.TEGの検出による術後出血性合併症の発生予防.早期発見.適時治療.予防的薬物療法を行うのみです。