先日.診療を終えた同僚が.ある患者さんの話をしていました。 一つ一つ.自分の主治医に.閉経後の女性で症状（膣からの出血.液体の流れ.白斑の増加.腹痛や膨満感など）がない場合.子宮内膜の厚さはどのくらいまで「我慢」できるのか？ つまり.経膣超音波検査での子宮内膜の厚さには.それ以下なら安全.それ以上なら臨床介入が必要というカットオフ値はあるのでしょうか？ その場合.このカットオフ値はどうすればいいのでしょうか？ 回答は様々ですが.一般的に「我慢できる」のは5～6mmの厚みまでで.5mmでも我慢できずに4mm以上の掻爬に出す方もいらっしゃいます。 なぜ？ 現在の医療環境は敵対的で.医師と患者の関係も緊迫していると皆言っているので.子宮内膜症の症例を見逃すと.自分たちが大変なことになるのではありませんか？ 診断用の掻爬や.子宮鏡検査は「それほど面倒ではない」のだから.少々過剰な診断をして何が悪いのだろう。 これは実に難しい質問です。 また.社会的に望ましくない要因のバブルはさておき.医学的.エビデンスに基づいた診療のあり方から判断することは難しい。 King’s College Hospitalで行われた専門家による議論では.閉経後の無症状女性に対する超音波による子宮内膜厚の定期的なスクリーニングを推奨する票が52％.反対票が48％であった。 子宮内膜の厚さのカットオフ値については.5mm.6mm.8mmから10mm.11mmまでさまざまな意見があった。 私は事務所に座り.長い間考えました。 おそらく.次のような疑問をひとつひとつ解決していく必要があるのでしょう。 全年齢層での子宮内膜がんの発生率は？ 閉経後の膣からの出血がある女性における子宮内膜悪性腫瘍の発生率はどのくらいでしょうか？ 閉経後の女性で膣からの出血がない場合.子宮内膜悪性腫瘍の発生率はどのくらいですか？ 閉経後の膣からの出血がない女性にとって.最も妥当な閾値は何でしょうか？ 閉経後の女性で.膣からの出血がない場合に最も多い子宮内膜の病変は何ですか？ 閉経後の子宮内膜厚に対するホルモン療法の効果について教えてください。 閉経後の女性で膣からの出血がない場合の「子宮内膜肥厚」に対する積極的介入の意義は何か？ 1.全年齢層での子宮内膜がんの発生率は？ 子宮内膜がんは.女性の生殖器における最も一般的な悪性腫瘍であり.生涯リスクは2.7％（37人に1人）とされています。 米国では.年間54,870人の子宮腫瘍（子宮内膜がんを含む）の新規発生と10,170人の死亡が推定されています。 49歳以前では0.3％.50-59歳.60-69歳.70歳以上ではそれぞれ0.6％.0.9％.1.3％の子宮内膜がんのリスクがあった。 全体として.子宮内膜がんの5年生存率は人種に関係なく83％となっています[2]。 2.閉経後の膣からの出血がある女性で.子宮内膜悪性腫瘍を発症する割合はどのくらいですか？ この状況は多くの研究によって確認されており.膣からの出血を伴う閉経後の女性における子宮内膜悪性腫瘍および前癌病変の一般的な割合は8〜10％である。 経膣超音波検査（TVS）は.子宮内膜の厚さを評価するための最も正確で便利なツールであることが知られています。 診断項目のうち.TVSで見つかった子宮内膜の厚さは悪性腫瘍のリスクと相関があり.内膜が厚いほど悪性腫瘍の割合が高くなります[3]。 1回の出血の場合.TVSで内皮厚が4mm以下であれば.一般に悪性腫瘍のリスクは0に近い（0.07％）と考えられ.引き続き観察・経過観察が可能である。 しかし.内膜の厚さに関係なく.出血が再発したり.持続したりする場合は.評価する必要があります。 子宮鏡検査は.検査と評価のための最良のツールです。 3.閉経後に膣からの出血がない女性が.子宮内膜悪性腫瘍を発症する割合はどのくらいですか？ コホート研究により.閉経後膣出血のない女性では.悪性腫瘍のリスクは依然として内膜の厚さに関係している可能性があるが.一般集団のそれを超えることはないことが判明した。 プール研究により.閉経後の膣からの出血がない女性における子宮内膜がんの発生率は.内膜の厚さに関係なく0.25％未満であることがわかりました[5] 2000年の前向き研究において.閉経後1年以上経過した内膜厚4mm以下の女性の子宮鏡検査で.無症状の女性199人に腺がんが1人.悪性化率は0.5％と報告されました[6] 。 この数値は.他のレトロスペクティブ研究や観察研究と同様である。 2009年の別のプロスペクティブスタディでは.著者らは子宮内膜の厚さが6mm以上を肥厚と定義し.合計304人の患者（平均年齢64.8歳.平均内膜厚12mm）において.異型過形成3例（1%）.内膜腺癌12例（3%）を発見した[7]。 この研究における癌の発生率は.内皮の厚さが6-10mm.11-15mm.16-20mm.20mm超でそれぞれ3％（4/127）.2％（2/98）.5％（2/43）.11％（4/36）であった。 非定型過形成の3例はすべて内皮の厚さが15mm以上の患者（4％）に起こった。 この結果は.子宮内膜の厚さが20mm以上の症例を除いて.異なる内膜厚の患者さんでも悪性腫瘍の発生率は同様であり.また閉経後の膣からの出血と同様に特に高いものでしたので紛らわしいものです。 全体的に年齢が高く.65％以上の患者が少なくとも1つの子宮内膜がんの危険因子（BMI>30.肥満または糖尿病）を持っているなど.研究の選択バイアスが懸念される。 2014年のカナダのレトロスペクティブな研究では.子宮内膜の厚さが4mm以上で膣からの出血がない閉経後の女性194人のうち.109人が子宮内膜生検を受け.異型過形成やがんが見つかった人はいなかったそうです。 子宮鏡で子宮内膜ポリープが検出された93名のうち.73名に子宮内膜癌（術前内膜厚24mm）.1名に異型過形成（術前内膜厚17mm）が検出され.努力治療が行われた。 2014年の前向き研究において.子宮内膜の厚さが4mm以上の閉経後無症状女性268名に.子宮内膜がん4例（1.4%）.異型過形成3例（1.1%）が確認されました。 子宮内膜の厚さが10mm未満の患者については.異型過形成や悪性腫瘍の症例は見られなかった[8]。 4.閉経後の女性で膣からの出血がない場合.どのようなカットオフ値を設定するのが最も妥当でしょうか？ つまり.閉経後に無症状となった女性にも.カットオフ値≧5mmは適用されるのでしょうか？ これに対するエビデンスはまばらであり.また低いものであるが.著者らは一般的にカットオフ値として5mmを推奨していない。 2004年のプール解析では.発表された文献をもとに子宮内膜がんのリスクモデルを考案した。 (1) 閉経後の子宮内膜癌の15％が膣からの出血のない女性に発生すると仮定すると.この場合：TVSで子宮内膜厚が11mm以上であれば.子宮内膜癌のリスクは6.7％.11mm以下であれば.癌リスクは0.002％であるとする。 (2) 閉経後子宮内膜癌の5％が膣からの出血のない女性に発生すると仮定すると.子宮内膜の厚さが11mm以上の女性のリスクは2.2％に過ぎない。 (3) 閉経後子宮内膜癌の20％が膣からの出血のない女性に発生すると仮定すると.同じく11mm超の女性のリスクは8.9％に過ぎない。 このモデルでは.子宮内膜の肥厚に伴う悪性腫瘍のリスクは.年齢とともに増加します。 11mmというカットオフ値を用いた場合.50歳時点での子宮内膜肥厚の悪性腫瘍リスクは4.1％であり.79歳時点では9.3％に上昇することがわかった。 他の臨床因子は内皮厚の感度解析に大きな影響を与えなかった。 下の表は.著者らが示したカットオフ値の違いに対応する子宮内膜がんのリスク.下のグラフは.カットオフ値を11mmとして.各パラメータの変化に対応するがんのリスクを示したものである。 プロスペクティブスタディーに基づき.子宮内膜の厚さには.子宮内病変への介入に使用する理想的なカットオフ値は存在しないことを明らかにした著者もいます。 カットオフ値として子宮内膜厚を5mm以上とすることは非常に不合理であり.病理組織学的に陰性となる子宮鏡手術が多数発生することになる。 子宮内膜厚≧8mmをカットオフ値とすれば.すべての子宮内病変の診断に最も適していると思われます。 一方.子宮内膜の厚さが10mm未満の無症状女性における悪性腫瘍のリスクは0である[8]。 5.閉経後の女性で.膣からの出血がない場合に最も多い子宮内膜の病態は何でしょうか？ 組織学的病態としては.萎縮性子宮内膜と子宮内膜ポリープが最も多くみられます。 子宮内膜厚5mm未満では.子宮内膜病理所見率は10％であり.子宮内膜ポリープが最も多い（84％.16/19）[6]。 内皮の厚さが6mm以上の場合.内皮ポリープも最も多かった（74.3％.226/304）[7]。 この分析では.子宮内膜ポリープの高い発生率は.無症状の閉経後女性に対する積極的な介入を不適切にする可能性がある。2014年の前向き研究では.子宮内膜厚4mm以上の女性の組織学的所見は萎縮内膜が最も多く（56.8%）.内膜ポリーは34.4%を占めた。 6.閉経後の子宮内膜厚に対するホルモン療法の効果について教えてください。 乳がん後に適用されるホルモン補充療法（特にエストロゲン療法）やタモキシフェンなどのホルモン介入療法では.どのような子宮内膜厚の異常があるのでしょうか？ この質問は.研究が非常に少ないため.答えるのがより困難です。 これらの限られた研究でカットオフ値を出そうとするのは.現時点では無理があります。 現在のガイドラインでは.これらの薬剤を使用している人は.子宮内膜がんのリスクが高まる可能性があることを警告し.特に不正出血や閉経後の出血の場合.関連する症状に注意するよう勧告しています[9, 10]。 定期的なスクリーニングや検査は必要ない[9]。 タモキシフェン塗布は子宮内膜がんのリスクを2〜3倍.拮抗していないエストロゲン補給の長期塗布は子宮内膜がんのリスクを10〜20倍増加させる[11]。 したがって.子宮のある閉経後女性では.エストロゲン補充療法は常にプロゲスチン拮抗薬を補充することが強調される必要があります。 7.閉経後女性で膣からの出血がない場合の「子宮内膜肥厚」に対する積極的介入の意義は何でしょうか？ これが一番難しい質問です。 子宮内膜がんの早期診断と治療が.がん患者の生存に大きな価値を持つことは間違いありません。 しかし.一般住民の疫学分析や.がん検診や予防策に関する健康政策となると.考慮すべき要素はさらに多くなります。 現在のガイドラインでは.平均的.あるいはリスクが高い人（エストロゲン療法.タモキシフェン療法.遅い閉経.子供がいない.不妊または排卵異常.肥満.糖尿病または高血圧）に対する子宮内膜癌の定期検診さえ提唱されていない。 これらの人々が閉経後の膣からの出血を呈した場合.介入すべき最も重要な危険因子となるのは.リンチ症候群.遺伝子変異および関連する家族歴である[10]。 一方.過度に積極的な介入による併発症の問題も考慮されるべきですが.残念ながら研究は極めて稀です。 子宮穿孔の発生率は0.3％と報告されています[7]。 さらに.子宮内膜生検は子宮内膜癌の診断のためのゴールドスタンダードであるが.普遍的なスクリーニング手段としての感度は疑問視されている[12]。 また.今日まで.無症状の閉経後女性における早期がん検診の成果を分析した無作為化対照試験で.死亡と重篤ながん関連罹患を主要な臨床試験エンドポイントとして用いたものがないことは懸念すべきことである。 大規模な一般化された介入は.確実に早期病変の発見を改善するだろうが.関連する介入の普及率.死亡率.その医療経済的分析に関する決定的なデータはない。 最後に質問ですが.子宮内膜がんで亡くなる方で.この病気で死なない方はどのくらいいるのでしょうか？