手術を受けた乳がん患者さんの中には.すでに体内に小さな不顕性転移があり.再発・転移を起こす方もいます。 再発・転移しやすい方を見分ける予後指標としていくつかの関連因子を用い.全身的な補助療法を行うことで.効果的に治療成績の向上が期待できます。 予後に影響を与える因子には様々なものが知られており.主に臨床病理学的因子と生物学的因子の2つに分類されます。
I. 臨床病理学的予測因子
乳がんの臨床病理学的予測因子のうち.予後を左右する因子として.リンパ節転移.腫瘍の大きさ.分化度.組織型などがより認知されています。
浸潤を伴わないin situ癌（乳管内癌.小葉癌.乳頭状パジェット病など）の予後は最も良好で.ほぼ完全に治癒する。 浸潤が生じると予後が悪くなり.浸潤が広範囲に及ぶほど予後が悪くなります。
2.乳がんの組織型は.予後に影響する最も重要な因子の一つです。 非浸潤癌は最も予後が良く.早期浸潤癌は2番目に良く.浸潤性特異癌はまずまずで.浸潤性非特異癌は予後不良とされています。 管状癌.大量のリンパ球浸潤を伴う髄様癌.粘液癌.乳頭癌の患者はいずれも10年生存率が高く.浸潤性小葉癌と硬化性癌の予後は最悪である。
3.組織学的悪性度 乳がんの組織学的悪性度が予後と密接に関係していることは.多くの研究により明らかにされている。 組織学的にグレード1の腫瘍は高分化で予後が良く.グレード3の腫瘍は低分化で予後が悪いとされています。
4.がん周囲境界を有する腫瘍は主に腫脹し.周囲組織との境界が明瞭な場合や仮性包茎の場合は予後良好で.逆に予後不良である。
腫瘍の周囲や間質にリンパ球が多く浸潤しているほど.生体の免疫反応機能が強いことを示しており.逆に予後が悪いとされています。
リンパ節転移 長年の研究により.リンパ節転移は乳がんの予後を左右する決定的な要因の一つであることが明らかになっています。 予後は.リンパ節転移がなければ良好ですが.転移がある場合は不良です。 転移リンパ節の数が多いほど.予後は悪くなります。
腫瘍の間質.隣接する血管やリンパ管にがん細胞の塞栓がある場合は予後不良となります。
8.国内外の多くのデータから.明らかなリンパ節組織球症があるものは予後が良く.それ以外は予後が悪いことが分かっています。
生物学的要因の予測
近年.乳がんの予後や転帰予測における生物学的要因の価値が広く注目されています。 生物学的要因は.乳がんの生物学的特徴をよく反映し.腫瘍の病因と発生に関連し.乳がんの予後において大きな意味を持つものである。 腫瘍の発生や転移に関連する何らかの生物学的現象を説明できること。 (ii) 既知の病理学的指標とは独立した予後予測的価値を有し.補助療法を選択するための基礎として用いることができる。 治療効果の向上を目的とした前向き試験において.治療法の選択に使用できる。 実施や再現性が容易であり.一般的な研究室での普及が可能である。 予後予測によく用いられる指標にはいくつかの種類がありますが.その中でもホルモン受容体やHER2遺伝子の発現は.乳がんの予後判定に大きな価値を持ちます。
ステロイド受容体であるエストロゲン受容体（ER）とプロゲステロン受容体（PR）は.通常.乳腺細胞の増殖と分化を制御し.乳がんの予後にも重要な役割を担っています。 ER陽性とPR陽性の乳がんは.陰性の乳がんよりも予後が良好であることが.数多くの研究で明らかにされています。 リンパ節転移陰性乳癌におけるPRの予後は不明であるが.大多数の文献はPR陽性患者の予後が良好であることを示唆している。 また.ERとPRの発現は.乳がんの内分泌療法の選択の目安になります。 しかし.ERは長期間の経過観察中に予後指標としての価値を失うことが報告されており.ホルモン受容体が乳癌の永久的な予後指標であるかどうかは不明である。
成長因子とその受容体には.上皮成長因子（EGF）.HER-2（c-erbB-2）.H-ras.インスリン様成長因子.レチノイド受容体などがあります。 これらの因子およびその受容体の高発現は.多くの場合.腫瘍内の対応する癌遺伝子の変異の結果として.ほとんどの乳癌で認められます。 乳がんの発生・進展には.成長因子やその受容体の高発現が重要な役割を果たし.その発現は乳がんの予後と密接に関係しています。 Her-2が高発現している乳がんは.予後不良であることが多くの研究で示唆されています。 また.上皮成長因子やインスリン様成長因子などの成長因子が高発現している乳がんの予後も報告されています。
3.チミジン標識指数（TLl）.Ki-67抗原.PCNAなどの腫瘍増殖率指標。 腫瘍細胞の増殖状態は.細胞の有糸分裂能力を反映している。 腫瘍細胞の増殖が速い場合は分裂能力が高く予後が悪く.腫瘍細胞の増殖が遅い場合は分裂能力が低く予後が良い。 数多くの研究により.TILは乳がんの予後判定に非常に有用な指標であり.乳がんのDFSとOSの両方において独立した予後判定指標であることが判明しています。 TIIは低.中.高に分類され.低と高のDFSの差は30％にもなります。
4.腫瘍細胞の相対的DNA量.DNA ploidy.DNA index.S期細胞の割合の測定は.腫瘍の成長速度や細胞の分化を示すことができ.乳がんの予後により役立つとともに.乳がんの腫瘍生物学的挙動を反映します。 DNA ploidyは乳がん予後の評価に広く用いられ.通常は静的細胞分析装置を使って検出するか DNA ploidyは乳がんの予後評価に広く用いられており.通常.静的細胞分析装置またはフローサイトメトリーにより検出される。 乳癌における様々な種類のアロプロイドDNAの有病率は44％から92％と文献的に報告されており.DNA含有量検査の結果は通常.乳癌の臨床病理学的特徴と相関しています。 二倍体DNAが優勢な腫瘍は悪性度が低く.ERとPRが陽性である傾向があり.異倍体DNAが優勢な腫瘍は悪性度が高く.ホルモン受容体が陰性の傾向があります。 アデノイド癌.粘液癌.乳頭癌などの予後良好な病理型は.2倍体であることが多い。 また.DNA倍数性は腫瘍の病期（大きさ.リンパ節の状態）と相関があり.異数性はリンパ節転移の多い大きな腫瘍でより頻繁に見られることが判明しています。 これまでの研究で.DNA ploidy単独ではまだ乳がんの強い予後指標にはならないが.評価指標としてSステージ細胞の割合と組み合わせると.腋窩リンパ節転移が陽性と陰性の患者さんの再発と生存に強い関係があることが示されている。 乳癌の予後因子としてのDNA ploidyとS-stage細胞の割合の価値は.各研究所の検査基準が異なるため.まだ完全に確定したものではありません。
5.ヒストンD（カテプシン-D）.フィブリノーゲン活性化因子（プラスミノ遺伝子活性化因子）.ラミニン受容体など.腫瘍の局所浸潤を示す指標 ヒストンDなどのプロテアーゼは.がん細胞で多く分泌されることが多く.酸性環境下で基底膜や細胞間マトリックスを分解して腫瘍の浸潤を促進し.腫瘍の転移の重要なリンクの1つとなることがある。 カテプシンDが高値の乳がんは.リンパ節転移陽性・陰性ともに予後不良であり.乳がんの独立した予後指標であるという研究報告もある。 乳がんにおける他のプロテアーゼの発現も乳がんの予後に影響を与えることが報告されており.局所浸潤の各指標の発現が高いほど.がんの予後が悪くなると考えられています。
6.腫瘍増殖抑制・抗転移性遺伝子（nm23, p53, wAFl/cIPl など）。 現在では.腫瘍の増殖は癌遺伝子とのバランスに影響され.癌遺伝子の変異や不活性化が細胞の増殖を促進し.細胞の悪性化に寄与するため.癌遺伝子が不活性化した乳癌は予後不良であると一般的に考えられています。 乳がんのがん遺伝子として最も研究が進んでいるのは.17番染色体長腕に存在するp53である。 野生型p53遺伝子は.細胞の悪性化を抑制し.細胞増殖を制御する腫瘍抑制遺伝子であり.細胞増殖の負のレギュレーターとして働くが.変異型p53タンパク質は.細胞の悪性化を促進させる。 p53を有する免疫原性乳癌は40％〜50％を占める。p53の過剰発現は乳癌の腫瘍分化度の低さやER（I）と関連し.リンパ節転移とはあまり関係がないが.リンパ節転移陽性でp53陽性の乳癌は予後不良であるとされている。 p53の検出と臨床的な予後との関係については.相反する見解があります。 変異型 p53 が検出されたリンパ節転移陰性の患者は.生存期間が短いことを示唆する著者もいる。 しかし.他の著者は.両者の相関関係を否定している。 nm23は腫瘍の転移を抑制する遺伝子で.乳がんではnm23の転写量が腫瘍の分化度や腋窩リンパ節転移に直接関係している。nm23の転写量が多い乳がんは分化度が高く.リンパ節転移率が低く.術後の生存期間が長いのに対し.nm23の転写量が少ない乳がんは.リンパ節転移率が低く.術後の生存期間が長い。 nm23の転写量が少ない人は.その逆である。
7.第VIII因子やcD31指数などの腫瘍血管増殖因子と腫瘍の新生血管の数。 正常細胞が悪性化する過程で.新生血管を誘導する能力が徐々に高まることが確認されている研究は数多くあります。 乳がんにおいては.新生血管の数は増殖するがん細胞の血液供給と関係しているだけでなく.がん細胞の浸潤・転移能力をも表していると言われています。 視野の100/200倍以上の微小血管がある乳がんは.100％遠隔転移があることが分かっています。 また.リンパ節転移陽性乳癌では.リンパ節非転移性乳癌に比べ.微小血管数が有意に多いことが判明した。 多因子解析により.微小血管数は乳がんの独立した予後指標であると結論づけられた。
8.hepatogloblin-relatedprotein.heatshockprotein.pS2およびapoptotic indexを含む。
以上のような様々な乳がんの臨床的・検査的予後指標の中から.リンパ節転移と腫瘍の大きさは.乳がんの予後を決定する上で非常に価値のある指標として認識されています。 しかし.リンパ節転移陰性で腫瘍径が小さい乳癌でも早期に遠隔転移を起こすものがあり.1つまたはいくつかの予後指標に頼るだけでは.特定の乳癌症例ごとに良い予後が得られるとは限りません。 乳がん研究の発展から.乳がんの生物学的予後判定因子は.予後判定を行うだけでなく.それぞれの生物学的因子が腫瘍のある種の生物学的特徴を表していることから.今後ますます重要な役割を果たすと思われます。 生物学的予後因子の研究により.同じ病理型・腫瘍期の乳がんを.その生物学的特徴に応じて様々な予後サブタイプに分類することが可能となり.乳がんの予後判定をより正確に行い.乳がんの個別化治療の指針にすることができるようになります。