患者：病状説明（発症.主症状.通院など）：5年前.運動中に息苦しくなり（10年間中距離ランナーをしていた）.2009年6月に北京ユニオン医科大学病院で診察.「気管支アミロイドーシス」と診断されました。 現在の症状は.軽い運動での呼吸困難です。 膿の痰を伴う咳が続き.時々発熱する。1年以上薬を飲み続けていますが.改善が見られません。 インターネットで馬苓国先生の優れた医療技術を読み.アドバイスや治療を受けたいと考えています。
深圳市人民病院耳鼻咽喉科の馬凌国。
呼吸困難のため気管切開をした喉頭気管の重症アミロイドーシスの患者さんを治療したことがあります。 線維気管支鏡検査.CTなどの詳細を送ってください。完全な症例情報を拝見して初めて.最も適切な治療計画を立てることができます。
患者：馬凌国先生.北京ユニオン医科大学病院から私のカルテを送りますので.お忙しい中恐縮ですが.さらなる診断とアドバイス.治療をよろしくお願いします。 ありがとうございました。
深圳市人民病院耳鼻咽喉科 馬凌国：提供された情報を詳細に読ませていただきました。 気管と気管支の両方に広範なアミロイドーシスが見られます。 アミロイドの過形成が大きく.呼吸困難の原因となる場合は.呼吸困難を取り除くために外科的切除を検討します。 外科的切除は過形成がより限定的なアミロイドーシスにのみ適応され.広範囲であれば手術では効果が期待できません。 ですから.あなたのようなケースでは.薬を期限内に服用し.定期的に見直し.問題があれば早めに対処することが一番です。
患者：馬先生.お忙しい中.お返事ありがとうございました。 アドバイスに従い.定期的に見直すようにします。 改めてありがとうございました。
また.マー先生にお聞きしたいのですが.私のこのような状態でアミロイド組織の成長を遅らせるには.どのような薬が効果的なのでしょうか？ どこで購入できますか？
深圳市人民病院耳鼻咽喉科の馬凌国。
アミロイドの増殖を遅らせる有効な薬はなく.チタン製の気管ステントは外れやすく.取り外しが容易でないため.どうしても必要な場合以外は使用しない方がよい。 ここで.いくつかの情報をお伝えします。
アミロイドーシス（Amyloidosis）は.タンパク質が細胞間に異常な繊維状構造で沈着し.組織や臓器に構造的・機能的変化をもたらし.それに対応した臨床症状を示す異質な疾患群である。 このような繊維をヨウ素や硫酸にさらすと.デンプンと同じような反応を示すことから.「アミロイドーシス」と呼ばれるようになり.それ以来.この名称が使われるようになった。 アミロイドーシスは.遺伝性のものと後天性のもの.局所的なものと全身的なもの.良性のものと悪性のものがあり.その経過は様々です。
1.アミロイドの組成と病態
アミロイド線維の生化学的組成.ペプチドサブユニット.起源は種類によって異なるが.いずれもほぼ同じコア構造（βシート）を持っている。 アミロイド物質の主な構成要素は以下の3つである。(i) アミロイド線維：アミロイド線維は対応する前駆体タンパク質の一部が加水分解された断片であり.アミロイドーシスの種類によって前駆体タンパク質が異なる。 (ii) グリコサミン-イノグリカンGAG：GAGはアミロイド線維と非共有結合で結合し.タンパク質線維の形成を促進する役割を担っている。 (iii) サブスタンスP：血清アミロイドP成分SAPは.カルシウム依存的にアミロイドに結合し.体内でのアミロイドの安定化に寄与する.安定性の高いプロテアーゼ抵抗性の糖タンパク質である。 後天性アミロイドーシスの発症には.いくつかの免疫細胞や細胞因子が関与しています。 軽鎖アミロイドーシスの発症には.λまたはκ軽鎖を恒常的に産生する形質細胞の単クローン亜集団が関与すること.マクロファージがある種の免疫グロブリンを異常切断して軽鎖アミロイドーシスの発症に寄与すること.インターロイキン1（IL-1）が肝SAA（血清アミロイドA蛋白血清アミロイdアポリポ蛋白SAA）発症に寄与することが明らかにされています。インターロイキン-1 (IL-1) は肝 SAA (血清アミロイドアポリポ蛋白 SAA) の合成に寄与し.反応性アミロイドーシスの発症に関与する。アミロイド増強因子 AEF は前駆蛋白の加水分解とその断片の沈着に関与し.患者のアミロイドーシスへの感受性をある程度決定している。 現在までのところ.アミロイド線維の病態は完全には解明されていませんが.研究により.アミロイド線維は.（i）正常な組織構造を物理的に損傷すること.（ii）細胞毒性により組織を損傷すること.の3つの方法で組織や器官を損傷することが明らかになっています。 (2) 細胞毒性による組織・臓器の構造・機能へのダメージ。 (3) アポトーシスを誘導する。
2.アミロイドーシスの臨床症状
アミロイドーシスの臨床症状は多様で.アミロイド物質の沈着の範囲.程度.部位によって異なる。 全身性アミロイドーシス患者における一般的な非特異的症状は.疲労・脱力感（54%）.体重減少（45%）.むくみ（41%）および消化不良（33%）です。 (i) 腎臓：腎臓の障害は多くの場合不可逆的であり.様々な程度の蛋白尿.血尿および尿毒症によって特徴付けられる。 (ii) 肝臓：浸潤は非常に多く.しばしば肝腫大と肝機能異常を呈するが.胆汁性スラッジはまれである。 (iii) 心臓：アミロイドーシスは心臓に多く.拘束性心筋症.うっ血性心不全.心不整脈として現れる。 (iv) 消化管：アミロイド物質の直接沈着またはそれに対応する植物神経病変によるもので.機能障害.潰瘍.出血.下痢または閉塞が現れ.巨大舌が特徴的だがまれである。 (5) 神経系：末梢神経（手根管症候群など）.植物性神経機能障害などが主な症状として現れる。 (6) 皮膚・粘膜：皮膚や粘膜が侵されることが多いが.臨床症状はなく.皮膚表面から軽度に盛り上がったワックス状の丘疹や斑点が特徴的である。 (vii) 呼吸器系：無症状であることが多いが.上気道の閉塞性病変や間質性肺の変化を示す症例も少なくない。
3.アミロイドーシスの分類
アミロイドーシスの分類は複雑であり.タンパク質線維前駆体の生化学的特性による分類は.疾患の性質を部分的に反映していると思われるが.運用性は低い。 疾患の獲得様式.生化学的特性.臨床的特徴を組み合わせた作業分類は大きな価値を持つ。 後天性アミロイドーシスは.作業分類上のアミロイドーシス全体の90%以上を占めています。 詳細は別表をご参照ください。
4.アミロイドーシスの診断
アミロイドーシスの臨床症状は多彩で.非特異的なことも多く.時には基礎疾患の一部であることもあるので.できるだけ早く調査する必要があります。
アミロイドーシスの診断には.生検と特異的な組織染色が最も重要な指標となります。 組織切片をコンゴレッドで染色すると.特徴的な緑色の複屈折（偏光顕微鏡）または赤緑色の複屈折（交差偏光顕微鏡）が観察されます。 重要な臓器（心臓.肝臓.腎臓など）の生検は.慎重に行う必要があります。 アミロイドーシスの診断がついたら.生化学的なアミロイドーシスのタイプを特定するために免疫組織化学的な検査が必要です。 Congo redを用いた過マンガン酸カリウム染色は.アミロイドーシスAA型とAH型に有効である。
スケジュール アミロイドーシスの作業分類
後天性アミロイドーシス
1.軽鎖アミロイドーシス（AL型）
2. 反応性アミロイドーシス(AA型)
3.加齢性アミロイドーシス(AS型)
4.透析関連アミロイドーシス(AH)
5.コンファインド・アミロイドーシス(AE)
6.その他
遺伝性アミロイドーシス
1.家族性多発性神経原性アミロイドーシス(FAP)
2.内臓アミロイドーシス（オステルターク型）
3.アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（Lcelandic型）
4.家族性地中海熱（オランダ語）
(FMFタイプ)
5.その他
染色体劣性遺伝.残存遺伝性アミロイドーシス
すべて常染色体劣性遺伝
4.2 SAP シンチグラフィーは.アミロイドーシスの系統的なモニタリングに利用できる唯一の方法である。 体内に一定量のアミロイドが存在する場合.放射性同位元素SAPはアミロイドの沈着部位に迅速かつ特異的に局在することができ.AA型では100%.AL型では90%の感度でアミロイドーシスの定性的・定量的診断が可能です。 SAPシンチグラムは.アミロイドーシスの種類によって異なる分布パターンの把握.沈着量と臓器機能の関係.アミロイドーシスの自然退縮と予後の判定を可能にします。 組織学的に確実でないアミロイドーシスに対して診断的な価値がある。 組織学的検査とSAPシンチグラフィーは補完的な技術であり.SAPは非侵襲的で巨視的な診断を提供し.組織学はアミロイドーシスの診断確定と生化学的タイプの決定においてより敏感で正確である。
心電図では胸部リードの低電圧や病的なQ波が.双方向心エコーでは拡散した高屈折の粒状輝点が見られることが多く.心電図と双方向心エコーの組み合わせはより高感度である。 AL患者の15％において.骨髄.血液および尿の細胞学的および免疫学的検査では原 因が確認できないが.DNAブロッティングまたはPCRにより免疫グロブリン再配列を確認することができる。 遺伝性アミロイドーシスが疑われる場合.遺伝子の欠失や変異を同定し.証明されれば遺伝子系統の調査を行う必要があります。 ごく一部の患者さんでは.病変部のタンパク質のアミノ酸配列の分析によってのみ診断が確定されます。
5.アミロイドーシスの治療の原則
臨床管理では.アミロイド前駆体タンパク質の供給を減らすことに重点を置き.合理的な治療計画には次の4つの側面が必要です：（i）原疾患のコントロール。 (2) アミロイド線維前駆体の産生を抑えること。例えば.AA型アミロイドーシスでは免疫抑制剤を用いて急性炎症反応を抑制し.AL型アミロイドーシスでは化学療法を併用して抗体軽鎖の産生を抑制すること。 遺伝性アミロイドーシスではタンパク質のフィブリル前駆体の産生を抑えるために原位置肝移植を.末期腎不全の患者ではβ2-ミクログロブリンのクリアランスを促進するために早期腎移植を実施する。 (iii) 具体的な方法がないアミロイド病巣の退縮を促す。 (iv) 対症的支持療法：対症的支持療法は.標的臓器不全を遅らせ.QOLを向上させ.生存期間を延長させることができる。 例えば.コルヒチンによるFMFアミロイドーシス.早期腎移植によるH Aアミロイドーシスなどの予防が可能なアミロイドーシスもあります。
6.一般的なアミロイドーシス症候群の臨床的側面
ALアミロイドーシスの主な原因のうち.80％は「良性」のクローン性グロブリン血症.10％は多発性骨髄腫.残りの10％は悪性リンパ腫とマクログロブリン血症である。 脳を除くすべての臓器が侵される可能性があり.心臓.腎臓.末梢神経の侵襲が最も多く.「黒目」サインや巨大舌サインを引き起こす眼窩周囲血管性紫斑病は特異的なものです。 アミロイドーシスの中で最も一般的で予後が悪く.平均生存期間は12ヶ月から15ヶ月です。 ALアミロイドーシスの治療は.B細胞の増殖を抑制することに重点を置いており.最も優れたレジメンは.MP（マーファナン＋プレドニゾロン）で50％の効果があり.VAD（ビンクリスチン＋アドリアマイシン＋デキサメタゾン）と高用量のマーファナン＋PBST（自家末梢血幹細胞）であると言われています。 VAD（ビンクリスチン＋アドリアマイシン＋デキサメタゾン）.高用量Marfan＋PBST（自家末梢血幹細胞移植）は85％まで有効です。 新しいアントラサイクリン系抗生物質のI-DOXはより効果的かもしれないし.インターフェロンは骨髄腫に関連したALアミロイドーシスにしか効果がない。
持続的な炎症反応を引き起こすあらゆる病的刺激が.AAアミロイドーシスと組み合わさる可能性があるのです。 (i) リウマチ性疾患：関節リウマチ.若年性関節炎.乾癬および乾癬性関節炎.ライター症候群.成人スティル病.ロイコライシス.クローン病などです。 慢性感染症：ハンセン病.結核.気管支拡張症.褥瘡.慢性腎盂腎炎.骨髄炎.Whipple病など。 (iii) 腫瘍性疾患：ホジキンリンパ腫.腎腫瘍.肺腫瘍.腸腫瘍.泌尿器腫瘍.基底細胞癌.有毛細胞白血病を含む。
AAアミロイドの沈着量と臨床症状の重症度には直線的な関係はなく.腎臓の病変が最も多く.30％の患者さんに肝臓.脾臓.副腎の腫大が認められます。 AA型アミロイドーシスの予後も悪く.5年後の生存率は50%.15年後の生存率は25%で.腎不全による死亡もあります。 治療は.基礎疾患のコントロールに重点を置いています。 ベンゾジアゼピン系やシクロホスファミドなどの細胞毒性薬剤の使用により.予後は著しく改善されました。
野生型TTR（トランスサイレチン）による無症候性全身性アミロイドーシスは.高齢者の25％以上に認められ.一般に治療の必要はないとされています。
6.4 透析関連アミロイドーシスは.血液透析や腹膜透析を受けている腎不全患者に見られ.アミロイド物質（β2ミクログロブリン）が主に関節.関節周囲組織.骨に沈着し.関節痛.手根管症候群.骨嚢胞を引き起こします。 腎移植が最も重要な治療法であり.非ステロイド系薬剤と副腎皮質ステロイドでほとんどの症状をコントロールすることができます。
6.5 制限型アミロイドーシス 制限型アミロイドーシスは.皮膚.呼吸器.生殖器に発生し.外科的切除により治癒することができる。
遺伝性全身性アミロイドーシスは.タンパク質の生産を制御する特定の遺伝子の変異によって引き起こされ.通常.常染色体優性遺伝をする稀な疾患です。 進行性の末梢および植物性神経障害と.さまざまな程度の内臓アミロイドの沈着が特徴的です。 1997年以降.4例が肝移植を受け.3例が良好な結果を得ています。
喉頭アミロイドーシスの診断と治療法
復旦大学眼耳鼻咽喉科病院 耳鼻咽喉科学会誌 Date:2007-04-03
[要旨] 喉頭アミロイドーシスは，声門上部が最も多く，脳室帯が最も多く，病変は多巣性である． 臨床症状は閑散としており.嗄声が最も一般的な症状です。 コンゴレッド染色は.最も古典的で特異的な組織化学的検査である。 治療の目標は.(i)十分な呼吸アクセスを確保すること.(ii)調音の質を改善または回復すること.の2つである。
アミロイドーシスは.組織や臓器の細胞間に病的なタンパク質物質が沈着して起こる疾患群の総称です。1851年.ヴィルヒョーは.ヨウ素と硫酸でアミロイド状に反応するこの疾患組織を表現するのに「アミロイド」という言葉を使いました[1]。 頭頸部や呼吸器に発症することは稀ですが.この領域に発症する病変は主に喉頭部です。 喉頭アミロイドーシス（LA）についての最近の文献をまとめました。 臨床症状.診断.治療について以下にまとめます。
I. 臨床症状
1875年にBurowとNeumannによってLAの最初の症例が報告されて以来.中国国内外において.この疾患の個別症例または多数の症例が報告されている[1-5]。病変はポリープ状または肉芽腫状で平均約1.6cm，声帯のみ4例，心室帯のみ1例，経口6例であった [3] ． Lewisら [6] はLA22例（男女各11例，29-85歳，平均56歳）を報告している． 嗄声が最も多い症状で（18/22）.喉頭喘鳴.膨満感.窒息感などを伴う症例もあった。 O’HalloranとLusk[1]は.1875年以降に文献で報告された300例のLAを要約したが.そのうち小児はわずか3例で.最年少は8歳の少女であった。
LAは.声門上部が最も多く.心室帯が最も多く.次いで声門下.喉頭室.声帯.アリエピグロットひだの順に病変を生じます。 また.喉頭アミロイドーシスに加えて気管アミロイドーシスが6例.多巣性喉頭LAの1例は鼻甲介と前鼻腔にアミロイドーシスを有していました。 Greenら[7]は咽頭リンパ輪全体にアミロイドーシスを有するLAの1例を報告しました。
LAは.発症から病院受診まで数ヶ月から数年かかることが多く.嗄声が最も一般的な症状です。 人種差はなく.発症年齢は通常40～60歳.患者の年齢層は8～80歳である。1 Nandapalanら[8]は.LAは良性喉頭腫瘍の0.2～0.5％を占めると報告した。
2.LAの診断
1.アミロイドーシスの分類
通常.全身性か局所性か.また臨床的特徴によって.原発性.続発性.家族性に分類されます。 アミロイドーシスの生化学的性質がより良く理解されるにつれて.現代の分類は.臨床病理学的特徴とフィブリン沈着の生化学的組成との関係に基づいている。 AA型（アミロイドA蛋白）は.二次性アミロイドーシスやウンデュラント熱で見られるものである。 アミロイドーシスは.多発性骨髄腫による全身性アミロイドーシスが最も多く.AL（κまたはλ軽鎖）型／同時性骨髄腫型で.喉頭を侵すことは稀です。
2.LAの病態と臨床診断
アミロイドは一般に糖蛋白質成分とされる好酸性物質で.組織内に存在するものをアミロイドーシスと呼んでいる[9]。 アミロイドーシスの原因や.異なるタンパク質成分やタンパク質前駆体と臨床症状との本質的な関係については.まだ解明されていません。 サブスタンスP（P成分）は.ほとんど全てのアミロイドーシスに存在する糖タンパク質で.臨床的な特異性はありません。 サブスタンスPの染色が陽性であれば.アミロイドーシスの正しい診断を確認する指標として用いることができます[6]。
アミロイドーシスは.一連の組織化学的染色によって他の好酸球性浸潤と区別できる。アミロイド組織は.ヨウ素で茶黒色.メフェドロンで紫赤色.紫外線下でチオフラビンで黄色蛍光を発する。 最も古典的で特異的な組織化学的検査は.過マンガン酸カリウムを触媒とするコンゴレッド染色で.偏光を当てるとアップルグリーンの複屈折と二色性を生じる。 電子顕微鏡による診断のゴールドスタンダードは.特徴的なフィブリン（幅7.5-10nmの張った線状の非分岐繊維）の検出である[1]。
診断は.局所病変の範囲を直接評価し.全身性アミロイドーシスであるかどうかを判断する必要があります。 多巣性であることに留意し.鼻.上咽頭.喉頭.気管.気管支など呼吸器官全体の内視鏡検査を徹底する。 推奨される検査は.血球数.BUN（尿素窒素）.クレアチニン.肝機能検査.尿検査.沈降.尿免疫電気泳動.ツベルクリン反応.胸部X線写真などです。 家族性アミロイドーシス症候群を甲状腺腺腫などの内分泌疾患と鑑別するために.詳しい病歴を聴取する。 これらの検査がLAで陽性となることはほとんどありません[1, 3, 6, 10]。
LAは.内視鏡的には.潰瘍を伴わないびまん性の腫脹.時に粘膜下層の結節性腫瘤として現れ.しばしば黄色で半透明のパラフィン様である。 声帯の動きは病巣によって弱まりますが.麻痺することはありません[1, 3]。
III.LAの治療と予後
LA の治療の目的は.第一に十分な呼吸アクセスを確保すること.第二に調音の質を改善または回復することの 2 つです。 LAが臨床症状を引き起こす場合.周囲の構造物への外傷を最小限に抑えながら.病巣の外科的切除が主な治療となります。 局所または全身性のステロイドは効果がなく.放射線治療は治療効果がなく.副作用が大きいため禁忌です。 外科的切除のルートは2つあり.LAの内視鏡的切除で良好な結果が得られたという文献が多く.レーザーの使用により治療がしやすくなっています。 重度の喉頭閉塞を有する症例では.内視鏡的レーザー切除術の前に気管切開が必要です。 内視鏡的アプローチは大部分の症例に適しており.必要に応じて繰り返し行うことが可能です。 喉頭外アプローチは主に喉頭摘出術と呼ばれ，喉頭上側アプローチは大きな喉頭上病変の摘出に適している。11 Kennedy and Patel [11] は，術前のCT 2次元再構成が病変範囲の把握と術式計画に有用であることを報告している。
LAは良性の病変であり.通常.死に至ることはありません。 Deng Yaxinら[12]は.診断から30年以上生存していた症例を報告した。 病変は舌根.咽頭後側壁.喉頭全体.気管の一部に及んでおり.全切除は困難で.気管切開のみとした。 LAの進行が遅く.数年に及ぶことも多く報告されています。 17年間の観察で病変の大きさに変化がなかったという報告もあります[1]。 また.悪性化した報告もなく.局所性アミロイドーシスが全身性アミロイドーシスに変化した報告もありません。 このことから.高齢で虚弱な症例で病変が小さく.気道の閉塞がない場合は.臨床観察で対応することができる。
参考文献
[小児の喉頭アミロイドーシス。
[2].Mazzantiti D, Pazzagli M, Cagno Mc, et al.喉頭気管気管支の原発性アミロイドオーシスにおける治療による長期生存率。Monald i Arch Chest Disease, 2000,55(2):114-116 の合併症のみです。
[トンプソンLD.デリンジャーGA.ウェニグBM.他：喉頭アミロイドーシス：11例の臨床病理学的研究,Modern Pathology,2000,13(5):528-535. .