近年.ジェノタイピングに関連した標的治療の有効性に関する研究が活発化し.標的薬は大腸がんの個別化・包括的治療の新たな選択肢となり.標的治療戦略は大腸がんの3次治療.2次治療から1次治療へと進展しています。 標的薬の登場により.大腸がん患者の治療に対する期待は高まり.化学療法剤との併用により.生存期間はさらに延長しています。
大腸がんでよく使われる標的薬
現在.大腸がんでは.上皮成長因子受容体（EGFR）を標的とする薬剤（図参照）と血管内皮成長因子（VEGF）を標的とする薬剤.具体的にはベバシズマブ.セツキシマブ.パニツムマブの2種類がよく使用されています。
ベバシズマブ
Bevacizumabは.VEGFに対するヒト化モノクローナル抗体です。
2004年に実施された第III相臨床試験では.転移性大腸がん（mCRC）のファーストライン治療として.IFLとbevacizumabの併用療法は.5-FU（calcium folinate）＋IFLの化学療法と比較して.患者の生存期間を著しく延長しました（20.3カ月 対 15.6カ月.p値：0.00003）。 この試験結果に基づき.米国FDAは2004年にベバシズマブとIFLの併用をmCRCの第一選択化学療法として承認しました。
2006年のTREE試験では.進行性大腸がんのファーストライン治療において.ベバシズマブとオキサリプラチンベースの化学療法との併用により.対照群の18.2カ月に対して23.7カ月と有意に生存期間が延長した。 2007年の第III相E3200試験では.大腸がんのセカンドライン治療において.ベバシズマブと5-FU/LV＋オキサリプラチン（FOLFOX）の併用により有意差が出ていることが明らかにされた。 全生存期間（OS.12.9ヶ月対10.8ヶ月.p=0.0011）。 これらの試験から.ベバシズマブとオキサリプラチンまたはイリノテカンベースのレジメンの併用により.患者の生存期間が有意に延長することが示唆された。
ベバシズマブ併用療法でよく見られる副作用は.出血.高血圧.タンパク尿.そしてユニークなことに消化管穿孔（発生率は約2％）.創傷治癒不良などです。 したがって.周術期患者におけるベバシズマブ治療の併用には注意が必要であり.一般に手術の前後4週間以上は本剤を中止する必要があります。
セツキシマブ
セツキシマブは.EGFRのシグナル伝達経路に作用するヒト-マウスキメラ型IgG1モノクローナル抗体で.EGFRに対して天然のリガンドよりもはるかに高い親和性を持っています（図参照）。
2007年に実施された第III相試験では.イリノテカンとオキサリプラチンの併用療法に失敗した大腸がん患者.または化学療法に禁忌のある患者において.セツキシマブ単独投与は.最善の支持療法と比較して患者の生存期間を著しく延長し（6.1カ月対4.9カ月）.QOLを改善した（p＜0.05）ことが示されています。 第II相OPUS試験の中間結果では.mCRCの初回治療において.セツキシマブとFOLFOXの併用がさらに効率を高める可能性があることが示されました。 第III相試験であるCRYSTAL試験の中間結果では.mCRCの初回治療において.セツキシマブと5-FU/LV＋イリノテカン（FOLFIRI）の併用は無増悪生存期間（PFS）を著しく延長させることが示されました。 このことから.大腸がんの一次治療において.化学療法剤との併用によるセツキシマブの効果も大きいことが示唆されました。
セツキシマブの大腸がんに対する有効性は.3次治療.2次治療.1次治療のデータで実証されており.ACORBAT試験では.セツキシマブとFOLFOXの併用により大腸がん患者のOS中央値が30カ月延長することが示されています。 また.セツキシマブ治療の副作用は軽度であり.アレルギー反応も抗アレルギー管理により防ぐことができます。 特徴的な反応であるニキビ様発疹は.高い確率で発生するものの.患者さんには許容されています。 さらに重要なことは.患者が発疹を発症する程度とセツキシマブの有効性が正の相関を持つことです。
パニツムマブ
パニツムマブは.セツキシマブと同様にEGFRに対して高い親和性を有する完全ヒト化IgG2モノクローナル抗体です。 進行性大腸がんに対するパニツムマブ単独での二次治療は.ベストサポーティブケアと比較してPFSを有意に改善することが.また.パニツムマブとFOLFOX併用による一次治療は.進行性大腸がんのPFSを延長することが第III相試験により証明されています。
標的薬効予測・個別化治療
KRAS遺伝子変異を有する患者さんには抗EGFR抗体治療が有効でないため.この患者さんの治療に関する研究は新たな研究課題となるに違いありません。 一方.KRAS野生型の患者さんであっても.抗EGFR抗体治療が100％有効というわけではなく.今後の研究課題であることは間違いないでしょう。
KRAS遺伝子
KRAS遺伝子と抗EGFR抗体の効果の相関は.大腸がん治療を真に個別化治療の時代へと導きました。
EGFRシグナル伝達経路の下流域にある小さなGタンパク質であるKRAS遺伝子に変異があると.この経路の異常な活性化につながり.EGFR阻害剤の効果に影響を与える可能性があります。 現在.KRAS遺伝子の変異は主にコドン12と13に検出され.KRAS変異は欧米では大腸がん患者の約40％.中国では約35％～40％を占めています。
2008年の研究では.セツキシマブ単剤療法はKRAS野生型患者においてベストサポーティブケアと比較してOSを有意に延長したが（9.5カ月対4.8カ月.p<0.001）.KRAS変異型患者では延長されなかったことが示されている。 OPUS試験において.セツキシマブとFOLFOXの併用は.KRAS野生型患者においてFOLFOX単独に比べPFSを有意に延長したが（7.7カ月対7.2カ月）.KRAS変異型患者の併用群のPFSは.化学療法単独群よりさらに悪化した（5.5カ月対8.6カ月）。 また.CRYSTAL試験では.野生型患者ではFOLFIRI単独群に比べFOLFIRIとcetuximab併用群でPFSが延長されたが.KRAS変異型患者では延長されないことが示された。 また.KRAS変異の有無とパニツムマブの有効性に関する研究では.KRAS野生型患者ではパニツムマブ併用療法がKRAS変異型患者より有効であることが確認されています。
KRAS変異の有無が抗EGFRモノクローナル抗体の効果に影響を与えるメカニズムは現在のところ不明ですが.抗EGFRモノクローナル抗体の効果がKRAS野生型患者に限定されることは確かです。
その他のバイオマーカー
EGFRの細胞内シグナル伝達経路は.細胞増殖に関わるRAS-RAF-MEK-MAPK経路と.細胞の生存・活性に関わるPI3K-PTEN-AKT経路の大きく2つに分かれます（図参照）。 しかし.これでは.抗EGFR抗体治療が有効でないのはKRAS遺伝子変異患者の約40％.さらにKRAS野生型患者の30〜40％で治療が有効でないことを説明するに過ぎない。 そのため.BRAF.PI3K.PTEN遺伝子の研究.抗EGFR抗体の有効性の研究と並行して.KRAS遺伝子の研究も行われている。
KRAS野生型大腸がん患者79名に抗EGFR抗体を投与し.そのうち11名がBRAF変異型患者で.抗EGFR療法が有効な患者はいなかったのに対し.BRAF野生型では22/68名で変異型患者よりPFSとOSが長いことがレトロスペクティブスタディで示された。
取り組むべき課題
進行性大腸がんにおいて.異なるターゲットに対する標的薬の組み合わせは.単剤療法よりも有効か？ 早期大腸がんの術後補助療法における標的治療の役割とは？
マルチターゲット薬物併用
EGFRとVEGFはともに大腸がんの治療で良好な効果を示していますが.2つのクラスの標的薬を組み合わせることは可能でしょうか？ 単剤よりも併用が効果的なのか？ 当初.第II相臨床試験で併用が有効であることを示すものもありましたが.その後の第III相臨床試験の結果でこの予想は変わりました。 mCRCの初回治療において.cetuximab.panitumumabともに化学療法＋bevacizumabとの併用では.有効性に大きな改善はなく.毒性が増加することが示された。
アジュバント療法
mCRCの一次治療における標的薬の良好な有効性から.大腸がんのアジュバント化学療法での試みが可能になった。 しかし.2009年に行われたNSABP-C08試験では.期待はずれの結果となりました。 本試験では.手術後のステージIIまたはIIIの結腸がん患者2672名を対象とし.mFOLFOX6群またはmFOLFOX6とベバシズマブの併用群に無作為に割り付けました。 その結果.併用療法群の早期大腸がん患者さんでは.3年無病生存率（DFS, HR=0.89, P=0.15）の改善は認められず.高血圧.疼痛.タンパク尿.手術創合併症の副作用発現率が化学療法単独群に比べ有意に高くなりました（P<0.001）。 したがって.現時点では.アジュバント療法としての標的薬の使用は推奨されません。
同様のアジュバント試験として.AVANT試験（FOLFOX4.FOLFOX+ベバシズマブ.XELOX+ベバシズマブの有効性を比較）.PETACC8試験（FOLFOX±cetuximab）が進行しており.その結果は.結腸がんのアジュバンド治療における標的薬の役割について答えを出すと期待されています。