イキサゾミブクエン酸塩カプセルの使用方法

承認日

使用上の注意をよく読み.医師の指導のもとでご使用ください

薬剤名
一般名：イキサゾミブクエン酸塩カプセル
商品名：エンレール®（Enlaire
英語名：Ixazomib Citrate Capsules
羽生拼音: Juyuansuan Yishazuomi Jiaonang
原材料名
主成分：イキサゾミブクエン酸塩
2.3mg：1カプセルにイキサゾミブクエン酸塩として3.3mgを含有。
3mg：1カプセル中にイキサゾミブクエン酸塩として4.3mg（イキサゾミブとして3mg相当）含有
4mg：1カプセル中にイキサゾミブクエン酸塩として5.7mg（イキサゾミブとして4mg相当）を含有。

化学名
2-[(1R)-1-[[2-[(2,5-dichlorobenzoyl)amino]acetyl]amino]-3-methylbutyl]-5-oxo-1,3,2-dioxaborolane-4,4-diacetic acid

化学構造式。

分子式：C20H23BCl2N2O9
分子量：517.12
物件紹介
本品は.薄いピンク色のカプセル（2.3mg）.薄い灰色のカプセル（3mg）.薄いオレンジ色のカプセル（4mg）で.カプセルシェルにはロゴ「」と規格が印刷されており.内容物は白色の粉末です。

効能・効果] 薬物療法
少なくとも1回の前治療を受けたことのある成人多発性骨髄腫患者の治療において.レナリドミドおよびデキサメタゾンと併用すること。

仕様
C14H19BCl2N2O4によれば.①2.3mg.②3mg.③4mgとなる。

用法・用量］
本製品は.多発性骨髄腫の治療に経験豊富な医師の監督のもとで開始し.治療の経過を観察する必要があります。
用法・用量
推奨開始用量： 4mg を 28 日間の治療サイクルの 1 日目.8 日目.15 日目に週 1 回経口投与する。
レナリドマイドの推奨開始用量：25mgを28日間の治療サイクルの1～21日目に1日1回投与する。
デキサメタゾンの推奨開始用量：40mgを28日間の治療サイクルの1日目.8日目.15日目.22日目に投与。
投与法：Ixazomib とレナリドミドおよびデキサメタゾンの併用投与

レナリドマイドとデキサメタゾンの詳細については.レナリドマイドとデキサメタゾンの添付文書を参照してください。

用法・用量
本剤の投与経路は経口投与である。
患者は.各治療サイクルの1日目.8日目及び15日目のほぼ同じ時間に.食事の1時間以上前又は食後2時間以上に本剤を服用すること（［薬物動態］の項参照）。カプセルごと水と一緒にお飲みください。カプセルをつぶしたり.噛んだり.開封したりしないでください（[使用上の注意]を参照）。

新しい治療サイクルを開始する前に。
絶対好中球数が1000/mm3以上であること。
血小板数は≧75.000/mm3であること。
非血液学的毒性は.医師が判断するように.概ね患者のベースラインの状態またはグレード1以下まで戻ること
治療は.病勢進行または許容できない毒性が現れるまで継続すること。 24サイクル以降の忍容性及び毒性に関するデータが限られているため.24サイクル以上を必要とする併用療法は.個々の患者の利益リスク評価の結果に基づいて行う必要があります。 (薬理学・毒性学］参照）。
服用の遅れや欠席
本剤の投与が遅れたり.飲み忘れた場合.次の投与予定時刻の72時間以上前であれば.飲み忘れた分を補うことができます。欠席した分は.次の投与予定日から72時間以内には補填してはならない。飲み忘れた分を補うために2回分を服用することはできません。
投与後に患者が嘔吐した場合は.投与を繰り返さず.次の予定投与時に再開すること。
投与量調整
本剤の減量の手順を表1に.用量調節の目安を表2に示します。
表1：イキサゾミブ減量ステップ
推奨される開始用量 * 1回目の投与量から2回目の投与量への減量中止 4 mg 3 mg 2.3 mg * 中等度または重度の肝障害.重度の腎障害または透析を要する末期腎疾患（ESRD）の患者には3 mgへの減量が推奨される。
イサゾロミブとレナリドマイドの血小板減少.好中球減少.発疹の毒性が重複する場合は.イサゾロミブとレナリドマイドの用量を交互に調整することが推奨されます。これらの毒性に対して.用量調節の最初のステップは.レナリドマイドの投与を中止／減量することです。これらの毒性に対する減量手順については.レナリドマイドの医薬品添付文書を参照してください。
表2：イキサゾミブとレナリドミドおよびデキサメタゾンの併用療法における用量調節のガイドライン
血小板減少症（血小板数）血小板数＜30.000/mm3 血小板数≧30.000/mm3 になるまでイキサゾミブとレナリドマイドを中止すること。
回復後.レナリドマイドをその薬剤の説明書に従って次の低い用量で再導入し.リザゾミブを直近に使用した用量で再導入してください。
血小板数が再び30,000/mm3未満に低下した場合は.血小板数が30,000/mm3以上になるまでイキサゾミブとレナリドマイドを中止してください。
回復後.イキサゾミブを次の低用量で.レナリドミドを直近で使用した用量で再投与する。 *好中球減少症（絶対好中球数）絶対好中球数 500/mm3 以上となるまでイキサゾミブ及びレナリドミドを中止する。臨床ガイドラインに従って G-CSF の追加を検討する。
回復後.レナリドマイドを処方情報に従って次の低用量で再導入し.リザゾミブを直近に使用した用量で再導入してください。
好中球の絶対数が再び500/mm3未満に低下した場合.好中球の絶対数が500/mm3以上になるまでイキサゾミブおよびレナリドマイドを中止する。
回復後.イキサゾミブを次の低用量で再投与し.レナリドミドを直近で使用した用量で再投与します。 *発疹がグレード1以下に回復するまでレナリドマイドの投与を中止する。
回復後.レナリドマイドをその薬剤の指示に従い.次の低用量で再開してください。
グレード2または3の発疹が再び現れた場合.発疹がグレード1以下に戻るまでリザゾミブおよびレナリドマイドを中止してください。
回復後.イザツォミブを次の低用量で.レナリドミドを直近で使用した用量で再導入します。 *グレード4で治療法を中止する。末梢神経障害痛みを伴うグレード1の末梢神経障害又はグレード2の末梢神経障害末梢神経障害が痛みを伴わないグレード1以下.又は患者のベースラインレベルに回復するまでイキサゾミブを中止する。
回復後.直近に使用した用量でイキサゾミブを再投与する。グレード2の疼痛を伴う末梢神経障害またはグレード3の末梢神経障害に対してはイキサゾミブを中止する。医師の判断により.毒性は一般的に患者のベースラインの状態またはグレード1以下に戻ってから.イザゾミブを再開する必要があります。
グレード 4 の末梢神経障害については.治療レジメンから除外する。その他の非血液毒性グレード 3 またはグレード 4 の非血液毒性 Ixazomib の投与を中止する。医師の判断により.毒性は一般的に患者のベースライン状態またはグレード1以下に回復してから.Ixazomibの再投入を行う必要があります。
イキサゾミブが原因の場合.回復後.次の低用量でイキサゾミブを再投入する。 *再発した場合は.レナリドミドとリザゾミブの投与量を交互に調整する。
米国国立がん研究所共通用語基準（CTCAE）バージョン4.03に基づく評定。
併用投与について
帯状疱疹ウイルスの再活性化のリスクを低減するため.本製品で治療を受けている患者には抗ウイルス剤による予防を考慮する必要があります。 Ixazomib試験において.帯状疱疹感染症の発症率は.抗ウイルス薬の予防投与を受けている患者の方が.予防投与を受けていない患者よりも低かったです。
本剤とレナリドミド及びデキサメタゾンの併用療法を受ける患者には.患者の基礎リスク及び臨床状態の評価に基づいて血栓予防を行うことが推奨されます。
他の薬剤との併用が必要な場合は.レナリドミドとデキサメタゾンの最新版ドラッグファクトシートを参照してください。
特別な患者グループ
高齢者
65 歳を超える患者においては.本剤の用量調節は必要ない。
75 歳以上の高齢者において.イキサゾミブ療法群 13 例（28%）.プラセボ療法群 10 例（16%）で治療中止が報告されました。 75 歳を超える患者において.イキサゾミブ治療レジメン群 10 例（21%）.プラセボ治療レジメン群 9 例（15%）で不整脈が報告されました。
肝機能障害
軽度の肝障害（総ビリルビン値≦正常上限値（ULN）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）＞ULN.または総ビリルビン値＞1～1.5×ULNおよびASTが任意のレベル）の患者では.本剤の投与量の調節は必要ありません。中等度（総ビリルビン値＞1.5～3×ULN）または重度（総ビリルビン値＞3×ULN）の肝障害のある患者には.3mgへの減量が推奨されます（［薬物動態］の項参照）。
腎臓障害
軽度または中等度の腎機能障害（クレアチニンクリアランス≧30mL/min）のある患者においては.本剤の用量調節は必要ない。重度の腎障害（クレアチニンクリアランス＜30mL/min）または透析を必要とする末期腎不全（ESRD）の患者には.3mgへの減量が推奨される。イキサゾミブは透析により消失しないため.透析期間を考慮せずに投与できる（［薬物動態］を参照のこと）。
腎機能障害患者におけるレナリドマイドの投与に関する推奨事項については.その添付文書を参照してください。
小児患者
歳未満の小児に対する本剤の安全性及び有効性は確立していない。これを裏付けるデータはありません。

副次的な反応]。
本剤はレナリドミドおよびデキサメタゾンと併用するため.副作用に関する追加情報については.レナリドミドおよびデキサメタゾンの添付文書を参照してください。
1.グローバルC16010試験における副作用の概要
Global C16010試験は.再発・難治性多発性骨髄腫患者720名を対象に.Ixazomibとレナリドミドおよびデキサメタゾンの併用投与（Ixazomib投与群.N=360）またはプラセボとレナリドミドおよびデキサメタゾンの併用投与（プラセボ投与群.N=360）を実施した安全性についての無作為二重盲検・プラセボ対照臨床試験であります。
イキサゾミブ投与群では.プラセボ投与群に比べ.下痢.便秘.血小板減少.末梢神経障害.悪心.末梢浮腫.嘔吐.背部痛が最も頻繁に報告され（20%以上）.2%以上の患者に報告された重篤な有害事象には血小板減少（2%）および下痢（2%）が含まれました。
表3：国際共同治験C16010において.リザゾミブとレナリドミドおよびデキサメタゾンの併用投与を受けた患者における発現率が5％以上.かつ両群間の差が5％以上の有害事象（全グレード.グレード3および4）
全身性臓器分類／優先順位付け Ixazomib + lenalidomide + dexamethasone
N=360 プラセボ＋レナリドマイド＋デキサメタゾン
N=360 N(%) N(%) 全グレード3 グレード4 全グレード3 グレード4 感染症・感染症上気道感染症 69 (19) 1 (< 1) 0 52 (14) 2 (< 1) 0 血液・リンパ系障害血小板減少 #281(78) 93 (26) 196 (54) 39 (11) 好中球減少 #240(67) 93 (26) 239 (66) 107 (30) 神経障害末梢神経障害* 100 (28) 7 (2) 0 77 (21) 7 (2) 0 消化器障害下痢 151 (42) 22 (6) 0 130 (36) 8 (2) 0 便秘 122 (34) 1 (< 1) 0 90 (25) 1 (< 1) 0 吐き気 92 (26) 6 (2) 0 74 (21) 0 0 嘔吐 79 (22) 4 (1) 0 38 (11) 2 (< 1) 0 皮膚及び皮下組織障害発疹* 68 (19) 9 (3) 0 38 (11) 5 (1) 0 骨格筋及び結合組織障害腰痛 74 (21) 2 (< 1) 0 57 (16) 9 (3) 0 一般状態及び薬剤投与部位症状末梢性浮腫 91 (25) 8 (2) 0 66 (18) 4 (1) 0 注：副作用に含まれる好ましい用語は.MedDRA version 16.0 に基づいている。
*推奨される用語の要約を表しています。
# は.報告された有害事象および臨床検査データの要約情報です。

2.C16010中国継続試験における副作用の概要
C16010 China Extension Studyは.Ixazomibとレナリドミドおよびデキサメタゾンの併用投与（Ixazomib投与群.N=57）またはプラセボとレナリドミドおよびデキサメタゾンの併用投与（プラセボ投与群.N=58）を受けた再発および難治性多発性骨髄腫患者115名を対象とした無作為化二重盲検プラセボ対照臨床試験で.安全性については.Ixazomibとレナリドの併用の場合（N=57）とレナリドミドの併用の場合（N=58）のいずれかが実施されています。
最も多く報告された副作用（20％以上）は.血小板減少.好中球減少.上気道感染.白血球減少.帯状疱疹で.プラセボ群よりも高い頻度で報告されています。気管支炎（4%）.血小板減少症（4%）.低カリウム血症（7%）.好中球減少症（2%）.末梢性浮腫（2%）.下痢（2%）などでした。
表4：C16010中国継続試験において.リザゾミブとレナリドミドおよびデキサメタゾンの併用投与を受けた患者における発現率が5％以上で.両群間の差が5％以上の有害事象（全グレード.グレード3およびグレード4）。
全身性臓器分類／優先順位付け Ixazomib + lenalidomide + dexamethasone
N=57 プラセボ＋レナリドマイド＋デキサメタゾン
N=58 N(%) N(%) 全グレード 3 グレード 4 全グレード 3 グレード 4 血液・リンパ系障害血小板減少症 #51(89) 11(19) 4(7) 49(84) 10(17) 7(12) 好中球減少症 #37(65) 14(25) 3(5) 44(76) 13(22) 2(3) 白血球減少症 17(30) 5(9) ) 0 10 (17) 1 (2) 0 リンパ球減少症* 16 (29) 5 (9) 1 (2) 7 (12) 3 (5) 1 (2) 感染症及び感染症上気道感染症 19 (33) 3 (5) 0 14 (24) 1 (2) 0 帯状疱疹 12 (21) 4 (7) 0 2 (3) 0 気管支炎 5 (9) 0 2 (3) 1 (2) 0 消化器疾患下痢症 10 (18) 1 (2) 0 4 (7) 0 0 嘔気5 (9) 0 0 2 (3) 0 0 嘔吐5 (9) 0 0 2 (3) 0 0 消化器痛4 (7) 0 0 0 0 0 代謝・栄養障害低カリウム血症*10 (17) 4 (7) 1 (2) 2 (3) 0 0 肝機能障害 ALT上昇7 (12) 1 (2) 0 3 (5) 0 0 骨格筋・結合組織障害関節痛3 (0) 0 (5) 0 0 0 0 0 0 0 注：副作用に含まれる好ましい用語は.MedDRA version 16.0に基づくものである。
*推奨される用語の要約を表しています。
# は.報告された有害事象および臨床検査データの要約情報です。
3.副作用の具体的な記述
特に断りのない限り.以下の有害事象情報は.グローバルC16010試験およびC16010中国延長試験のプールされた安全性データから得られたものです。
製造中止
Ixazomibレジメン群では.1％以下の患者が様々な副作用のために3剤のうち少なくとも1剤を中止した。
血小板減少症
両レジメンとも.治療中に血小板数が5, 000/mm3以下になった患者は1％未満で.Ixazomibレジメンでは血小板減少のために3剤のうち少なくとも1剤を中止しました。を投与された患者さんが1％であったのに対し.プラセボを投与された患者さんは3剤のうち少なくとも1剤を投与されました。上記の血小板減少性事象は.出血性事象や血小板輸血の増加につながるものではありませんでした。
消化器系毒性
下痢による 3 剤のうち少なくとも 1 剤の投与中止は.イキサゾミブ投与群の 1%に対し.プラセボ投与群では 1%未満。
皮膚の発疹
発疹はイサゾミブ投与群の 18％.プラセボ投与群の 10％で報告されました。両レジメンで最も多く報告された発疹のタイプは.斑点状皮疹と紅斑状皮疹でした。グレード3の発疹がイキサゾミブ投与群の2%.プラセボ投与群の1%で報告されています。両レジメンとも3剤のうち少なくとも1剤が発疹により中止された患者は1％未満であった。
末梢性ニューロパチー
末梢神経障害はイキサゾミブ投与群の 25％.プラセボ投与群の 20％で報告されています。グレード3の末梢神経障害は.両レジメンで2%の患者に副作用として報告されました。最も頻繁に報告された反応は末梢感覚神経障害でした（イキサゾミブ投与群16％.プラセボ投与群12％）。末梢運動神経障害は.両レジメンとも1％未満とまれな報告であった。末梢神経障害により3剤のうち少なくとも1剤が中止された患者は.イキサゾミブ投与群では1％.プラセボ投与群では1％未満であった。
眼疾患
眼疾患は様々な用語で報告されましたが.イキサゾミブ投与群の24％.プラセボ投与群の15％で発生したと要約されています。主な副作用は.目のかすみ（Ixazomib投与群5%.プラセボ投与群4%）.ドライアイ（Ixazomib投与群4%.プラセボ投与群1%）でした。
結膜炎（Ixazomib 群 5%.プラセボ群 1%）および白内障（Ixazomib 群 4%.プラセボ群 5%）を含む。グレード3の有害事象は.両レジメン群の2％に報告されました。
帯状疱疹
グローバルC16010試験において.帯状疱疹の発生は.イキサゾミブ治療群では4％.プラセボ治療群では2％で報告されています。 C16010 中国拡張試験では.帯状疱疹の発生がイキサゾミブ投与群の 21％.プラセボ投与群の 3％で報告されています。医師の判断により.抗ウイルス剤の予防投与を行う場合があります。グローバルC16010試験において.帯状疱疹感染症の発症率は.抗ウイルス剤の予防投与を受けているイキサゾミブ療法群（<1%）では.抗ウイルス剤の予防投与を受けていない患者（6%）と比較して低いことが示されました。 C16010 中国継続試験では.帯状疱疹感染の発生率も.抗ウイルス剤の予防投与を受けているイサゾミブ療法群（9％）では.抗ウイルス剤の予防投与を受けていない患者群（24％）に比べて低くなっています。
その他の有害事象
第III相試験を除き.まれに以下の重篤な副作用が報告されています。急性熱性好中球性皮膚症（Sweet症候群）.スティーブンス・ジョンソン症候群.横紋筋炎.可逆性後脳症症候群.腫瘍溶解症候群および血栓性血小板減少性紫斑病。
主要な第 III 相国際共同治験である C16010 試験（n = 720）および二重盲検プラセボ対照 C16010 中国継続試験（n = 115）のプールデータセットでは.以下の有害反応の発生率はイサゾミブ群とプラセボ群で同等でした：疲労（26% 対 24%）.食欲低下（12% 対 9%）.低血圧（ともに 4%）および心不全（いずれも3％）.遅発性ジスキネジア†（12％ vs 11％）.肝酵素の変化を含む肝障害†（8％ vs 6％）などです。
中重度（グレード3～4）の低カリウム血症の発生頻度は.イキサゾミブ治療レジメン群（5％）がプラセボ治療レジメン群（<1％）を上回った。
イキサゾミブ.レナリドミド.デキサメタゾンの併用療法を受けた患者において.真菌性肺炎やウイルス性肺炎が致命的な転帰をたどることはほとんど報告されていません。
“†” 標準化 MedDRA クエリ (SMQ)

[禁忌】とされている。］
本製品の有効成分または賦形剤に対して過敏症。
本剤はレナリドミドおよびデキサメタゾンと併用するため.禁忌に関する追加情報についてはレナリドミドおよびデキサメタゾンの添付文書を参照してください。

注意事項]をご覧ください。
本剤はレナリドミド.デキサメタゾンと併用するため.レナリドミド.デキサメタゾンの「医薬品ガイド」を参照し.注意事項の追加をお願いします。

血小板減少症
本製品による治療で血小板減少症が発生することがあり.一般に28日間の各治療サイクルの14～21日目に血小板が最小値まで減少し.次のサイクルの開始時にベースラインのレベルに戻ることで現れます（［有害事象］の項を参照）。
本剤投与中は.少なくとも毎月血小板数をモニターする必要があります。最初の3サイクルは.レナリドマイドの添付文書に従い.モニタリングの頻度を増やすことを考慮する必要があります。血小板減少症は.標準的な医療ガイドラインに従った用量調整および血小板輸血により管理できます（[用法・用量]を参照）。

消化器系毒性
本剤の投与により.下痢.便秘.悪心.嘔吐が起こる可能性があり.時には制吐剤.止瀉剤.支持療法が必要となる（［有害事象］を参照）。重度（グレード3～4）の症状には投与量を調節する必要がある（［用法・用量］参照）。重篤な胃腸障害が発生した場合は.血清カリウム値のモニタリングが推奨される。

末梢性ニューロパチー
本剤の投与により.末梢神経障害の可能性がある（［有害事象］を参照）。末梢神経障害の徴候がないか.患者をモニターする必要がある。末梢神経障害が新たに発生または悪化した場合.患者は用量の調節を必要とする場合があります（[用法・用量]の項を参照）。

末梢性浮腫
本製品による治療で末梢性浮腫の可能性がある（［有害事象］を参照）。根本的な原因について患者を評価し.必要に応じて支持療法を行う。グレード3または4の症状がある場合.処方情報に従ってデキサメタゾンまたはイサゾミブの投与量を調整する（[用法]を参照）。

皮膚反応
本剤の投与により.皮膚がかぶれるおそれがある（［有害事象］を参照）。グレード2以上の発疹には.支持療法または用量調節を行う（［用法・用量］を参照）。

肝毒性
本剤治療を受けた患者において.薬剤性肝障害.肝細胞障害.肝脂肪症.胆汁うっ滞性肝炎.肝毒性が報告されていますが.いずれも一般的なものではありません（［有害事象］を参照）。定期的に肝酵素をモニターし.グレード3または4の症状に対しては投与量を調節する（[用法]を参照）。

妊娠中
本製品を投与される女性患者においては.妊娠を避けるべきである。本製品を妊娠中に使用する場合.または本製品を使用している間に妊娠した場合.胎児への潜在的なリスクについて患者に説明する必要があります。
妊娠可能な女性は.本製品を服用している間および治療中止後90日間は.効果の高い避妊を行う必要があります（［薬物相互作用］.［妊娠中および授乳中の女性における使用］の項を参照）。ホルモンによる避妊をしている女性は.バリア避妊も必要です。

可逆性後脳症症候群（Reverseible Posterior Encephalopathy Syndrome
本剤を投与された患者において.痙攣.高血圧.頭痛.意識変容.視覚障害等が発現する稀な可逆性神経疾患である可逆性後脳症症候群（PRES）が報告されているため.本剤を投与された患者には.本剤を投与しないこと。診断は.脳の画像診断.できれば磁気共鳴画像診断で確認されます。 PRESを呈している患者には.本剤の投与を中止する必要がある。

CYP3A強力な誘導剤
CYP3Aを強力に誘導するカルバマゼピン.フェニトイン.リファンピシン.セント・ジョーンズ・ワート（オトギリソウ）との併用は避けてください（「薬物相互作用」「薬物動態」の項参照）。 CYP3A強力な誘導剤との併用が必要な場合は.患者の病勢を十分に観察する必要がある。

心臓電気生理
245 名の患者から得たデータの薬物動態学的・薬力学的解析結果に基づき.イキサゾミブは臨床的に適切な曝露期間において QTc 間隔を延長させませんでした。モデル解析によると.ベースラインからのQTcFの推定平均変化量は4mg投与で0.07msec（90％CI；-0.22.0.36）であった。イサゾミブ濃度とRR間隔との間に有意な関係は認められず.イサゾミブの心拍数への影響は臨床的に重要でないことが示唆された。

自動車の運転および機械操作の能力への影響
本製品による自動車の運転や機械操作の能力への影響はほとんどありませんでした。臨床試験において.疲労感やめまいの症状が確認されています。このような症状が出た場合は.車両の運転や機械の操作をしないことが推奨されます。

廃棄等の取扱いに関する特別な注意事項
本製品は細胞障害性薬剤である。服用するときは.カプセルを取り出してください。カプセルを開封したり.つぶしたりしないでください。カプセルの内容物に直接触れないようにすること。カプセルが破損した場合は.清掃時にゴミが舞い上がらないようにしてください。皮膚に付着した場合は.石鹸と水で十分に洗い流してください。
未使用の薬や廃棄物は.地域の要件に従って処分する必要があります。

妊娠中・授乳中の方へ】のページです。］
本剤はレナリドミドおよびデキサメタゾンと併用するため.生殖能.妊娠および授乳に関する追加情報については.レナリドミドおよびデキサメタゾンの添付文書を参照してください。

妊娠可能な女性／男女の避妊対策
妊娠可能な男女の患者は.治療中および治療後90日間は効果的な避妊を行う必要があります。本製品は.避妊をしていない妊娠可能な女性にはお勧めできません。
本剤とデキサメタゾン（CYP3A4.その他の酵素及びトランスポーター蛋白の弱～中程度の誘導物質として知られている）を併用する場合には.経口避妊薬の効果減弱のリスクを考慮する必要がある。したがって.経口ホルモン避妊薬を使用している女性もバリア避妊をする必要があります。

妊娠
妊娠中の女性患者には.胎児に害を及ぼす可能性があるため.本剤の使用は推奨されません。したがって.本製品で治療を受けている女性患者は.妊娠を避ける必要があります。
妊婦へのイキサゾミブの使用に関するデータはありません。動物実験で生殖毒性が証明されている（[薬理毒性]参照）。
本剤は.サリドマイドと構造的に類似したレナリドマイドと併用投与する。サリドマイドは.ヒトにおいて催奇形性を有し.生命を脅かす重篤な先天性欠損症を引き起こす物質です。レナリドマイドは.妊娠中に使用した場合.ヒトにおいて催奇形性を有すると予想されます。患者が妊娠可能でないという信頼できる証拠がない限り.すべての患者はレナリドマイド妊娠予防プログラムの条件を満たす必要があります。レナリドマイドの薬剤処方については.現行版をご参照ください。

授乳期
リザゾミブまたはその代謝物がヒトの乳汁中に分泌されるかどうかは不明である。また.動物のデータもありません。新生児や乳児に対するリスクは排除できないため.授乳を中止する必要があります。
Ixazomibはレナリドマイドと併用投与されるため.レナリドマイドの使用により患者は授乳を中止する必要があります。

受胎能力
イキサゾミブに関する妊孕性試験は実施されていない（【薬理学及び毒性学】を参照）。

[小児用］。
歳未満の小児に対する本剤の安全性及び有効性は確立していない。それを裏付けるデータはない。

[老年者用］。
65 歳を超える患者においては.本剤の用量調節は必要ない。
75 歳を超える患者において.イキサゾミブ投与群では 13 例（28％）.プラセボ投与群では 10 例（16％）で治療中止が報告されました。 75 歳を超える患者において.イキサゾミブ投与群では 10 例（21%）.プラセボ投与群では 9 例（15%）で不整脈が報告されました。

[薬物相互作用］。
薬物動態学的相互作用
CYP阻害剤
CYP3A の強力な阻害剤であるクラリスロマイシンとイキサゾミブの併用により.イキサゾミブの全身曝露に臨床的に意味のある変化は生じませんでした。 IxazomibのCmaxは4％減少し.AUCは11％増加した。したがって.Ixazomib と強力な CYP3A 阻害剤の同時投与では.用量調節は必要ありません。
集団 PK 解析の結果に基づき.イキサゾミブと強力な CYP1A2 阻害剤の併用は.イキサゾミブの全身曝露量に臨床的に意味のある変化をもたらさないことが示されました。従って.Ixazomib と CYP1A2 強力阻害剤の同時投与では用量調節は必要ありません。

CYP誘導体
イキサゾミブとリファンピシンの併用により.イキサゾミブのCmaxは54％減少し.AUCは74％減少しました。したがって.イキサゾミブと CYP3A 強力な誘導剤の併用は推奨されません（［使用上の注意］を参照）。

イキサゾミブの他の薬への影響
イキサゾミブは.CYP1A2.2B6.2C8.2C9.2C19.2D6または3A4/5の可逆的阻害剤でも時間依存的阻害剤でもない。イキサゾミブはCYP1A2.CYP2B6およびCYP3A4/5活性ならびに対応する免疫反応性タンパク質レベルを誘導しない。イキサゾミブによる CYP 誘導・阻害を介した薬物相互作用はないと考えられる。

トランスポータータンパク質に基づく相互作用
IxazomibはP-gpに対して低親和性の基質である。イキサゾミブは.BCRP.MRP2および肝OATPの基質ではありません。イキサゾミブは.P-gp.BCRP.MRP2.OATP1B1.OATP1B3.OCT2.OAT1.OAT3.MATE1またはMATE2-Kの阻害剤ではありません。イキサゾミブは.トランスポータータンパク質を介した薬物-薬物相互作用を生じないと考えられています。

経口避妊薬
CYP3A4.その他の酵素およびトランスポーター蛋白の弱～中程度の誘導物質として知られるデキサメタゾンとリザゾミブを併用する場合.経口避妊薬の有効性が低下するリスクを考慮する必要があります。ホルモンによる避妊をしている女性は.バリア避妊も必要です。

[薬物の過剰摂取
イキサゾミブの過量投与に対する特異的な解毒剤は知られていません。臨床データは限られているが.無作為化比較試験で12mg以下の用量が報告されている。過量投与が発生した場合.患者は副作用を監視し（[副作用]を参照）.適切な支持療法を提供する必要があります。

[臨床試験】を実施しました。］
少なくとも 1 回の前治療を受けた再発・難治性多発性骨髄腫患者を対象に.イサゾミブとレナリドミドおよびデキサメタゾンの併用療法の有効性と安全性が.国際共同無作為化二重盲検プラセボ対照多施設共同第 3 相優越性試験（C16010）において評価されました。合計 722 名の患者（intent-to-treat [ITT]コホート）を 1:1 の割合で.izatzomib とレナリドミドおよびデキサメタゾンの併用投与（N=360. izatzomib レジメン群）またはプラセボとレナリドミドおよびデキサメタゾンの併用投与（N=362.プラセボレジメン群）へと疾患進行または忍容できない毒性が発生するまでランダムに割り付けました。本試験では.原発性難治性.前治療後に再発した患者さん.または前治療に抵抗性を示し.多発性骨髄腫を再発した患者さんが登録されました。病勢進行前に治療レジメンを変更し.心血管系異常がコントロールされている患者さんも登録の対象としました。レナリドミドまたはプロテアソーム阻害剤に耐性のある患者.および3ライン以上の前治療を受けた患者は.この第III相試験の対象から除外されます。本試験では.難治性.すなわち薬剤耐性とは.治療中の病勢進行.またはレナリドミドまたはプロテアソーム阻害剤の最終投与から60日以内の病勢進行と定義されます。レナリドミドやプロテアソーム阻害剤に抵抗性を示す患者に対するデータが限られているため.イキサゾミブによる治療を開始する前に.リスクとベネフィットを慎重に評価することが推奨されます。
両治療群のすべての患者に対して.レナリドマイドの薬剤説明書に従った血栓予防が推奨されます。症状の予防や治療のために.制吐剤.抗ウイルス剤.抗ヒスタミン剤などの薬剤を併用することは.医師の判断によります。
28日間のサイクルにおいて.患者さんは1.8.15日目にイザドミブ4mgまたはプラセボを経口投与され.1-21日目にレナリドミド（25mg）.1.8.15.22日目にデキサメタゾン（40mg）が経口投与されます。腎障害のある患者では.レナリドマイドの薬剤説明書に従って開始用量を調節してください。治療は病勢進行または忍容性のない毒性が発現するまで続けられた。
ベースラインの人口統計学的特性および疾患特性は.2つの治療レジメン間でバランスがとれており.同等であった。年齢中央値は66歳.範囲は38-91歳.患者の58％が65歳以上.患者の57％が男性であった。調査対象者は.白人85％.アジア人9％.黒人2％。患者の93％はECOGフィジカルステータススコア0-1.12％はベースラインのISSステージIIIであった（N=90）。患者の25％はクレアチニンクリアランス<60mL/min.患者の23％は軽鎖タイプ.12％はフリー軽鎖のみの測定可能病変.19％は細胞遺伝子異常の高リスク（del［17］.t［4；14］）であった。 t[14；16]）（N=137）.10％にdel(17)異常（N=69）.34％に1q増幅（1q21）（N=247）がみられた。前治療はボルテゾミブ（69%）.カーフィルゾミブ（1%未満）.サリドマイド（45%）.レナリドミド（12%）.メルファラン（81%）で.57%が幹細胞移植を受けたことがありました。一次難治性患者は6％で.これまでのすべての治療で病勢安定または病勢進行という最良の結果を得たものと定義されました。
病勢は.2011年国際骨髄腫ワーキンググループ（IMWG）合意調和有効性基準に基づき.中央検査結果に基づいて盲検独立審査委員会（IRC）が評価し.主要評価項目は無増悪生存期間（PFS）としました。病勢は病勢が進行するまで4週間ごとに評価した。一次解析時（追跡期間中央値 14.7 ヶ月.治療サイクル数中央値 13 回）には.治療群間で PFS に統計的有意差がありました。PFS の結果は.表 5 と図 1 にまとめられています。
表5：イサゾミブまたはプラセボとレナリドミドおよびデキサメタゾンの併用投与を受けた多発性骨髄腫患者の無増悪生存期間と寛解の結果（intention-to-treat集団）。
イキサゾミブ＋レナリドミド＋デキサメタゾン（N = 360）プラセボ＋レナリドミド＋デキサメタゾン（N = 362）無増悪生存イベント.n（%） 129（36） 157（43）中央値（月） 20.6 14.7 P-value*0.012 リスク比*（95% CI） 0.74（0.59, 0.94）全再発率*. n（%） 282 (78.3) 259 (71.5) 寛解のカテゴリー n (%) 完全寛解 42 (11.7) 24 (6.6) 非常に良い部分寛解 131 (36.4) 117 (32.3) 部分寛解 109 (30.3) 118 (32.6) 寛解までの期間（ヶ月）中央値 1.1 1.9 寛解期間§（ヶ月）中央値 20.5 15.0 * * 寛解の期間中央値 P値は層別log-rank検定に基づく。
リスク比は層別 Cox 比例リスク回帰モデルから算出した。リスク比率が1未満であれば.イサゾミブ治療レジメンの優位性が示される。
‡ORR（全体寛解率）＝CR（完全寛解）＋VGPR（非常に良好な部分寛解）＋PR（部分寛解）
§ 有効性評価対象集団における寛解者数

図1：intention-to-treat集団における無増悪生存期間のKaplan-Meier曲線

全生存期間（OS）の中間解析（追跡期間中央値23ヶ月目）では.ITT集団の最終OS解析に必要な死亡数の35％を死亡が占め.イサゾミブ療法で81人.プラセボ療法で90人が死亡しました。 ITT 集団において.本解析で推定された PFS 中央値は.イキサゾミブ療法で 20 ヶ月.プラセボ療法で 15.9 ヶ月でした（HR = 0.82 [95% CI (0.67, 1.0)])。
中国では.同様の試験デザインと参加基準で.無作為化二重盲検プラセボ対照第III相試験が実施されました（N = 115）。本試験に登録された患者さんの多くは.初診時にDuria-Salmon病期IIIと進行した病気で（69%）.60%が少なくとも2ラインの前治療を受けており.63%がサリドマイド抵抗性でした。一次解析（追跡期間中央値8ヶ月.治療回数中央値6サイクル）では.PFS中央値はイキサゾミブ治療レジメン群で6.7ヶ月.プラセボ治療レジメン群で4ヶ月でした（p値＝0.035.HR＝0.60）。
追跡期間中央値19.8ヶ月におけるOSの最終解析について
OS 中央値は 10 ヶ月改善した（イキサゾミブ治療レジメン群 25.8 ヶ月.プラセボ治療レジメン群 15.8 ヶ月 [p-value = 0.0014, HR = 0.42,95% CI: 0.242,0.726])．
多発性骨髄腫は不均一な疾患であるため.第III相試験（C16010）では.患者サブグループによって治療効果が異なる可能性があります（図2参照）。
図2：サブグループにおける無増悪生存期間のフォレストプロット
イベント；N/生存期間中央値（月）変数サブグループプラセボ治療レジメンイキサゾミブ治療レジメン HR 95% CI 全例（n=722）年齢区分 <=65 (n=344)
>65-75歳 (n=270)
細胞遺伝学的リスク高リスク（n=137） 1Q 増幅（n=249）標準リスク（n=415）スクリーニング時の ISS ステージ I または II（n=632）。
病気 (n=90) 治療歴1 (n=425)
2または3（n=297）再発または難治性（n=556）難治性（n=82）基準値および相対値（n=83）プロテアソーム阻害剤曝露（n=503）未治療（n=219） IMID治療前曝露（n=397）未治療（n=325） ECOG身体状態0または1（n=670） ECOG身体状態0または1（n=325） IMID治療前曝露（n=3223）未治療（n=331）プロテアソーム阻害剤曝露（n=325）未治療（n=332）未治療（n=332）未治療（n=334
2 (n=42) ベースラインCrCI群 <50 mL/min (n=92) >=50 mL/min (n=629) イキサゾミブのレジメンが有利でプラセボのレジメンが優先された
第Ⅲ相試験（C16010）では.ベースライン時に10名（各治療レジメン群5名）の患者さんが重度の腎機能障害を有していました。 Ixazomibレジメン群5名のうち.1名が確定部分寛解を達成し.3名が確定安定病を達成しました（ただし.2名は未確定部分寛解.1名は未確定非常に良好な部分寛解）。プラセボ投与群5名のうち.2名は非常に良好な部分寛解を確認しました。
第Ⅲ相試験（C16010）では.総合健康スコア（EORTC QLQ-C30およびMY-20）で評価した患者さんのQOLは治療中も変化せず.両治療レジメンで同等であった。

薬理学と毒性学]の項参照
薬理効果
Ixazomibは.20Sプロテアソームのβ5サブユニットに優先的に結合し.そのキモトリプシン様活性を阻害する可逆的なプロテアソーム阻害剤である。試験管内の多発性骨髄腫細胞株にアポトーシスを誘導し.ボルテゾミブ.レナリドミド.デキサメタゾンなどの各種薬剤による治療後に再発した患者の骨髄腫細胞に対して細胞毒性を示し.リザゾミブとレナリドミドの併用は多発性骨髄腫細胞株に対して相乗的に細胞毒性効果を発揮する。 Ixazomib は.多発性骨髄腫のマウス異種移植モデルにおいて.in vivo で抗腫瘍活性を示す。

毒性試験
遺伝毒性
イキサゾミブのエームス試験.マウスの生体内における胃及び肝臓のコメット試験.マウスの骨髄小核試験の結果は陰性であり.ヒト末梢血リンパ球の染色体異常試験の結果は陽性であった。

生殖毒性
Ixazomib を用いた生殖能及び初期胚発生に関する試験並びに周産期毒性試験は実施されていないが.一般毒性試験において生殖系が評価されている。イキサゾミブは.ラットの6ヶ月間及びイヌの9ヶ月間の試験において.雄及び雌の生殖器官に有意な影響を与えなかった。
ウサギ胚・胎児発生毒性試験において.イサゾミブの母体毒性用量（0.3mg/kg以上.臨床推奨用量4mg/kgの平均曝露量の1.9倍）で骨格異常・奇形（尾椎の融合.腰椎の異常数.多肋）の発生率が上昇しました。ラット胚・胎児発生毒性探索試験において.母体毒性用量で胎児体重減少および胎児生存率減少が見られ.0.6 mg/kg（臨床推奨用量4 mg/kgの平均曝露量の2.5倍）で胚後減少が増加しました。ラット及びウサギの胚・胎児発生毒性試験において.イサゾミブは母体毒性以下の用量で直接胚・胎児毒性は認められませんでした。

発がん性
発がん性試験は実施されていない。

薬物動態
吸収量
Ixazomib の血漿中濃度のピークは経口投与後約 1 時間で到達します。平均絶対経口バイオアベイラビリティは58％である。 0.2-10.6 mgの用量範囲では.IxazomibのAUCは投与量に比例して増加します。
高脂肪食の併用により.一晩絶食後の投与と比較して.イザツミブの AUC は 28%減少した（[DOSAGE]の項を参照）。

流通
Ixazomibは血漿蛋白に99％結合し.赤血球に分布し.血中及び血漿中のAUC比は10である。定常状態の分布容積は543Lである。

生体内変換
放射性同位元素を含む用量の経口投与後.血漿中の全薬物関連物質の70％がIxazomibであった。イサゾミブの主なクリアランス機構は.複数のCYP酵素による代謝と非CYPタンパク質による代謝の両方であると予想されます。臨床的に適切な濃度のリザゾミブにおいて.ヒト cDNA 発現チトクローム P450 アイソザイムを用いた in vitro 試験では.非特異的 CYP アイソザイムがリザゾミブ代謝に主要な役割を果たし.非 CYP タンパク質が代謝全体を促進することが示された。臨床で観察される以上の濃度において.イサゾミブは様々なCYPアイソフォームによって代謝され.その相対的な寄与率は.3A4（42.3%）.1A2（26.1%）.2B6（16.0%）および2C19（4.8%）.2C9（1%未満）と推定されました。

消去
Ixazomibは多段階の排泄プロファイルを示した。集団PK解析によると.全身クリアランス（CL）は約1.86 L/hrであり.個人差は44％であった。 Ixazomibの終末半減期（t1/2）は9.5日である。週1回の経口投与では.15日目に約2倍のAUCの蓄積が確認された。

排泄物
進行性癌患者5名において.14C-イサゾミブ単回経口投与後.放射性成分の62％が尿中に.22％が糞便中に排泄された。 Ixazomibの原薬の尿中回収率は.投与量の3.5％未満であった。

特別な人々
肝機能障害
母集団 PK 解析の結果によると.イサゾミブの PK は.肝機能正常患者と軽度肝障害患者（総ビリルビン≦ULN かつ AST＞ULN または総ビリルビン＞ 1-1.5×ULN かつ任意の AST）において同程度であった。
イキサゾミブのPKプロファイルは.肝機能正常患者（N=12）には4 mg.中等度肝障害患者（総ビリルビン> 1.5-3 x ULN.N=13）には 2.3 mg.重度の肝障害患者（総ビリルビン> 3 x ULN.N=18）には 1.5 mgの投与量で測定されました。未変換の用量標準化 AUC は.中等度又は重度の肝機能障害を有する患者では.肝機能正常の患者に比べ 27％高かった（[用法・用量]を参照）。

腎臓障害
集団 PK 解析の結果に基づき.イキサゾミブの PK は.腎機能が正常な患者と軽度または中等度の腎障害（クレアチニンクリアランス≧30mL/min）を有する患者で同程度でした。
正常腎機能患者（クレアチニンクリアランス90mL/min以上.N=18）.重度腎機能障害患者（クレアチニンクリアランス<30mL/min.N=14）.透析を要するESRD患者（N=6）にIxazomibの3mgを投与しPKプロファイルを測定した。また，重度の腎障害や透析を必要とするESRD患者では，腎機能が正常な患者に比べ，非結合型AUCが38％高かった．透析患者における血液透析前後のリザゾミブ濃度を測定した結果.透析中の両濃度は同程度であり.リザゾミブは透析により消失しないことが示された（【用法・用量】の項参照）。年齢.性別.民族
母集団 PK 解析の結果.年齢（23-91 歳）.性別.体表面積（1.2-2.7m2）.民族による rizazomib のクリアランスへの臨床的な有意差は認められませんでした。アジア人患者では.平均 AUC は 35％高かったが.イサゾミブの AUC は白人患者とアジア人患者で重複していた。

[ストレージ】です。］
凍結させず.2～30℃で保存してください。湿気を防ぐため.元のパッケージで保管してください。

パッケージング
PVC-アルミニウム/アルミニウム包装.1カプセル/プレート.3プレート/箱。

有効期限
36ヶ月

標準
輸入医薬品登録基準 JX20170225
[輸入医薬品登録証番号

製造会社】【製造元
会社名：武田ファーマA/S
会社住所：Dybendal Alle 10, 2630 Taastrup, Denmark
製造販売業者名：ハウプトファーマ・アマレグ社
工場所在地：Donaustaufer Strasse 378, Regensburg, Bayern 93055, Germany

国内連絡先
名称：武田薬品（中国）有限公司
住所：江蘇省台州市雅成大道836号
郵便番号：225300
電話：400-069-0980
ファックス：0523-86201595