肺高血圧症は.肺動脈の圧力と抵抗の進行性上昇を特徴とする肺血管疾患群であり.最終的には右心不全.あるいは死に至る疾患である[1]。特発性肺動脈性肺高血圧症（IPAH）は.肺高血圧症関連の遺伝子変異や明確な危険因子への曝露歴のない肺高血圧症で.病因は不明であり.小児に最も多くみられる肺高血圧症の一つである。
肺動脈性肺高血圧症の治療は.その病態に関する研究が強化されたことにより.この10年で大きな進歩を遂げました。IPAHの治療では.患者の状態に応じてさまざまな薬剤を選択する必要があり.急性肺血管拡張試験は治療方針を決定する上で重要な役割を担っています。現在.海外ではIPAHと診断された症例に対して.治療方針を決定する前に急性肺血管拡張試験を行うことが一般的ですが.中国ではこの試験を受けた小児患者は多くありません。
臨床情報
I. 対象者
2009年10月から2011年6月まで.当科に入院したIPAHの小児患者が研究に参加した。対象は以下の通りである。IPAH.年齢14歳以下.WHO心機能分類II-III。除外基準は.他の要因による肺高血圧症.年齢が14歳以上であることとした。
研究プロトコルは.上海小児医療センターの医療倫理委員会の承認を受け.すべての小児がインフォームドコンセントに署名した。
II. 方法
1. 右心カテーテル検査および急性肺血管拡張試験。静脈麻酔または局所麻酔下で左または右大腿静脈を穿刺し血管シースを留置し.5Fまたは6Fバルーンフロートカテーテルを留置し.右心カテーテル検査をルーチンに実施した。アデノシン（Shenyang Everbright Pharmaceutical Co., Ltd.）を50 µg/(kg?min) の開始用量で.試験の終点に達するまで2分ごとに25 µg/(kg?min) を増量した（詳細は終了時適応を参照）。治験中は.非侵襲的または侵襲的な方法で体循環の動脈圧をリアルタイムにモニターし.心電図モニターで心拍数と心拍リズムの変化を観察した。試験開始前と試験終了前に肺動脈圧と体循環動脈圧を記録し.肺動脈と下行大動脈から採血して血中酸素測定とFick法による心拍指数の算出を行った。
2. 急性肺血管拡張試験終了の適応症 急性肺血管拡張試験において.以下の条件が発生した場合.試験を終了することができる。(1) 体内循環の動脈の収縮期圧が 30%以上低下した場合。(2) 心拍数が 60 拍/分未満で.体循環系に低血圧がある。(3) 耐容しがたい副作用の発現。(4) 平均肺動脈圧（mPAP）が陽性基準まで低下する。(5)血管拡張剤が最大投与量250 µg/(kg?min)まで適用されていること。
3.急性肺血管拡張試験の陽性基準。急性肺血管拡張試験の陽性基準は.欧州心臓病学会（ESC）および米国胸部疾患学会（ACCP）が推奨する基準[2-3]に基づく：mPAPが10mmHg以上.絶対値が40mmHg以下に低下し.心拍出量が増加または少なくとも変化がないことである。検査結果が陽性であると診断されるためには.これらの基準を両方とも満たす必要があります。
結果
I. ベースライン・データ
IPAHの小児患者15名（男性10名.女性5名.年齢6ヶ月から14歳.中央値6.3歳）が本研究に参加した。mPAPは（67.1±15.9）mmHg（1mmHg＝0.133kPa）.肺動脈楔入圧（PCWP）は（9.7）であった。PCWP）は（9.7±2.9）mmHg.肺血管抵抗指数（PVRI）は（17.9±7.5）Wood U?m2 （表1）であった。すべての小児はWHO心機能分類がIIからIIIであった。
表1 小児IPAH患者15名のベースライン血行動態データ
症例数
性別
年齢(歳)
平均肺動脈圧
(mm Hg)
平均右心房圧
(mm Hg)
肺毛細血管楔入圧
(mm Hg)
肺血管抵抗指数
(ウッドU?m2)
01
男性
3.8
57
15
11
15.3
02
女性
0.5
51
8
10
9.1
03
女性
4.5
65
14
11
23.3
04
女性
12.0
68
5
9
19.2
05
男性
2.0
66
9
7
13.5
06
男性
7.8
86
11
14
19.2
07
男性
6.3
83
9
12
17.4
08
男性
2.5
49
7
11
7.5
09
男性
2.0
60
12
14
10.5
10
男性
8.4
66
8
11
10.9
11
男性
9.5
50
7
9
22.8
12
男性
8.3
101
14
9
28.8
13
男性
7.5
88
16
9
34.3
14
女性
5.3
50
13
6
21.3
15
女性
14.0
67
1
3
15.4
平均値±標準偏差
67.1±15.9
9.9±4.2
9.7±2.9
17.9±7.5
II. 急性肺血管拡張試験
前述の陽性判定基準により.15例中3例が陽性反応.残りの12例が陰性反応で.陽性率は20％であった。薬剤投与前後の血行動態データを表2に詳述する。
表2 小児IPAH患者15例における急性肺血管拡張試験結果
症例番号
投与前
投与後
試験結果
結果
肺動脈圧（mmHg）［収縮期／拡張期（平均値）
体循環血圧（mmHg）［収縮期／拡張期（平均）］（単位：mmHg
心拍数
[L/(分?m2)
肺動脈圧（mmHg）［収縮期／拡張期（平均値）
体循環血圧（mmHg）［収縮期／拡張期（平均値）
心拍数
[L/(分?m2)
1
70/48 (57)
82/59 (69)
3.0
70/48（53）
78/55 (64)
3.07
否定的な意見
2
64/40 (51)
55/31 (40)
4.5
57/28 (42)
44/26 (34)
4.5
ネガティブ
3
90/52 (65)
99/69 (82)
2.32
59/29 (39)
91/62 (80)
2.52
ポジティブ
4
100/45 (68)
114/60 (83)
3.07
126/53 (84)
107/53 (76)
4.7
否定的な意見
5
92/49 (66)
74/47 (59)
4.37
94/50 (68)
60/35 (47)
3.85
否定的な意見
6
123/63 (86)
126/75 (98)
3.75
116/63 (84)
70/38 (52)
4.53
否定的な意見
7
111/66 (83)
84/51 (64)
4.09
113/66 (84)
85/52 (66)
4.18
ネガティブ
8
62/41 (49)
100/56 (77)
5.07
48/27 (39)
86/49 (67)
5.43
ポジティブ
9
76/36 (60)
151/83 (113)
4.4
56/26 (41)
130/58 (88)
/
ネガティブ
10
95/45 (66)
115/74 (91)
5.04
89/67 (75)
112/71 (87)
/
ネガティブ
11
67/38 (50)
94/70 (81)
1.8
80/45 (59)
104/78 (89)
/
ネガティブ
12
130/80 (101)
93/60 (70)
3.2
89/70 (78)
64/38 (47)
/
ネガティブ
13
112/72 (88)
88/54 (67)
2.3
99/68 (81)
71/44 (55)
3.09
ネガティブ
14
64/46 (50)
99/68 (76)
2.07
56/28 (39)
117/78 (96)
3.55
ポジティブ
15
100/51 (67)
114/58 (82)
4.15
99/49 (71)
112/55 (80)
/
陰性
注：一部の陰性者では試験後に心臓指数を測定していない
III. 副反応
副作用の発現率は.15例中5例で33.3％であった。局所麻酔の1例はアデノシンを200µg/(kg?min)に増量した際に胸部不快感を生じ.他の14例は全て静脈内全身麻酔であった。3名に著しい体循環低下.1名に高位房室ブロック.重篤な副作用が発現した。 これらの副作用はいずれもアデノシン中止後30～60秒で速やかに消失した。
考察
経口カルシウム拮抗薬（CCB）はIPAHの伝統的な治療法であるが.海外の研究では.CCBに感受性のある成人IPAH症例は10～15％に過ぎず.CCBによる治療は患者のQOLと生存予後を改善することが確認されている；IPAH患者の大半はCCBに対して非感受性で.長期のCCBによる治療効果はなく.短期間で悪化することさえある。右心カテーテル検査では.肺循環の血行動態の変化を観察し.血管拡張剤に対する小肺動脈の反応性を判断するために短時間作用型の血管拡張剤を適用している。この検査法は.CCBに感受性のある患者をスクリーニングするための.国際的に最も信頼性の高い検査法となっている[4]。
急性肺血管拡張テストの診断的価値には2つの側面がある：第1に.肺高血圧症患者の予後を決定するために使用でき.陽性反応者はより良い予後を持つ傾向がある；第2に.CCBの適用を指導でき.陽性反応者はCCBを内服した方が良い結果をもたらす傾向がある。2009年米国心臓病学会（ACCF）/米国心臓協会（AHA）肺高血圧専門家コンセンサスでは.長期CCB投与が見込まれるIPAH患者には急性肺血管拡張試験を必須とし.一方.重大な右心不全や血行動態不安定など長期CCB投与が見込まれないIPAH患者には急性肺血管拡張試験を不要としている[5]。本試験の患者はすべてWHO心機能分類がII～IIIであった。WHO心機能分類がIVの患者には.急性肺血管拡張試験は推奨されない。なぜなら.そのような患者はCCBの候補とならないからである。
この検査に使用する血管拡張薬は.肺循環に選択的で.かつ.作用発現が早く.作用時間が短いものが理想的である。海外では吸入一酸化窒素（iNO）.エポプロステノール静注.アデノシン静注などがよく使用されているが.中国ではアデノシン静注のみが使用可能である。アデノシンはプリンヌクレオシド系物質で.血管壁の平滑筋細胞膜にあるアデノシンA2受容体に直接作用し.アデニル酸シクラーゼを活性化して細胞内の環状アデノシン一リン酸（cAMP）を増加させて血管拡張作用を発揮する物質です。アデノシンは半減期が5～10秒と非常に短いため.肺血管拡張作用を有効に発揮させるためには中心静脈から投与するか.肺動脈から直接投与する必要があります。アデノシンは肺循環を通過した後.速やかに代謝され.体循環の動脈に入る濃度は非常に低くなります。アデノシン静注による主な副作用は.顔面紅潮.頭痛.発汗.動悸.胸痛.血圧低下.息切れなどである。注入速度が速すぎると房室ブロック.あるいは心停止が誘発されることがある。Jingらが報告した事例[6]では.主に成人患者を対象としたアデノシンを用いた急性肺血管拡張試験群における副作用の発現率は47.3％に達し.動悸・息切れが最も多く.発現率は36.5％であったという。この症例群のうち.局所麻酔の1例はアデノシンを200 µg/(kg?min)に増量したところ胸部不快感を生じ.他の14例はいずれも全身静脈麻酔で.このうち3例は著しい体循環低下.1例は高度房室ブロックと高度徐脈を生じ.いずれもアデノシン停止後30～60秒後に急速に消失している。本症例における副作用の発現率は33.3％であり，成人例と比較して低かった。これは，小児のほとんどが全身麻酔下であり，全身麻酔下では頭痛，動悸，胸痛，息切れなどの意識症状があり得ないためと思われる。しかし，体内循環の低血圧の発生率は成人より高かった。アデノシンは体内で速やかに代謝され.半減期が短いため.投与中止後短期間で副作用は消失し.心拍数や血圧の変化に注意すれば.安全性は高いままである。
急性肺血管拡張試験が陽性となる基準については.まだ議論の余地がある。過去に最もよく使われた陽性基準は.mPAPと肺血管抵抗（PVR）が20％以上減少し.試験後に心拍出量が増加するか.少なくとも変化がないことでした[7]。ESCとACCPが推奨する最新の陽性基準は.mPAPが10mmHg以上.絶対値が≦40mmHgに減少し.心拍出量が増加するか.少なくとも変化がないことです。検査結果が陽性であると診断するためには.この2つの基準を満たす必要があります。この基準はCCBによる治療の有効性を判断する上で非常に特異的であるが.感度はやや低い。つまり.長期のCCBが有効な少数の患者を見逃す可能性はあるが.長期のCCBに適さない患者を確実に排除することができ.最大限の安全性を確保することができる。基礎的なmPAPが40mmHg以下の患者においては.このグループの患者で行われた急性肺血管拡張試験に関するデータが限られているため.関連する陽性基準はない。
小児における肺高血圧症の病態.病態生理.発症機序は成人患者のそれと類似している。しかし.小児期は肺や肺血管がまだ発達しており.その病態変化や肺血管反応性も成人患者とは異なる場合がある。Barstら[8]は先に.IPAHの小児患者74人中31人が急性肺血管拡張試験陽性で.陽性率は40％と成人患者より有意に高いと報告した。本研究でも.診断時年齢が低いほど急性肺血管拡張試験の陽性率が高いことが判明したが.本研究で用いた基準は.これまでの陽性基準であった。は.小児IPAH患者の急性肺血管拡張試験陽性率は成人患者のそれに近く.急性血管反応陽性者は10％～15％.あるいはそれ以下であると結論しており.Haworthらの報告［9］では.小児IPAH患者54人中.急性肺血管拡張試験陽性者はわずか4人であった。が陽性であり.陽性率はわずか7.4％であった。今回.IPAH患者15名に急性肺血管拡張試験を実施し.そのうち3名が陽性となり.陽性率は20％と成人患者よりやや高いが.今回のサンプル数は少なく.さらに増やす必要がある。
IPAHは小児に多い肺高血圧症の一つであり，急性肺血管拡張試験はIPAH患者の標準的な診断と治療の要であり，科学的な治療計画を立てるための重要な指針である．IPAHに対して，経験則からやみくもにCCBを適用すると，重大な結果を招く可能性がある。海外ではIPAHに対する右心カテーテル検査や急性肺血管拡張検査は日常的な診断手段となっているが，中国ではIPAHに対する標準的な右心カテーテル検査，特に急性肺血管拡張検査の報告は少なく，中国の小児における関連研究報告もない。急性肺血管拡張試験を行わず.やみくもにCCBを適用することも珍しくはないだろう[10]。国内の小児IPAH患者に対する右心カテーテル検査や急性肺血管拡張試験の普及は必須であり.中国の小児の肺高血圧症の診断と治療の向上につながる。