強直性脊椎炎治療ガイド
概要
強直性脊椎炎（AS）は.仙腸関節.脊椎突起.傍脊椎軟部組織および末梢関節を侵し.関節外症状を伴うこともある慢性進行性疾患です。 ASは脊椎関節症の原型あるいは一次型であり.他の脊椎関節症は仙腸関節炎を合併しており.通常前者と呼ばれ.本ガイドラインではこれに言及する。
ASの有病率は国によって異なり.米国では0.13％から0.22％.日本では0.05％から0.2％.中国では0.26％とされています。 以前は男性に多いとされ.男女比は10.6：1でしたが.現在は2：1～3：1と報告されており.女性の方が発症が遅く.重症化しにくいと言われています。 発症年齢は通常13歳から31歳で.まれに30歳以降.8歳以前に発症することもあります。
ASの原因は不明である。 HLA-B27（以下.B27）はASの発症と強く関連しており.明らかに家族性で発症しやすいと言われています。 健常者のB27陽性率は.人種や地域によって大きく異なり.例えば.ヨーロッパの白人では4％〜13％.アメリカの黒人では2％〜4％.中国では2％〜7％である。 中国におけるA S患者のB27陽性率は91％である。 一般人口におけるASの有病率は約0.1％.AS患者の家系では4％.B27陽性AS患者ではその一親等のASの有病率は11％～25％と高いです。
このことは.B27陽性の人やASの家族歴のある人は.ASの発症リスクが高いことを強く示唆しています。 ASの発症には.腸内細菌や腸の炎症など他の要因も関与している。ASの病的徴候や初期症状のひとつに.仙腸関節炎がある。 進行期の脊椎病変は.一般的に竹のような脊椎を呈します。
末梢関節の滑膜炎は.組織学的に関節リウマチと区別がつきません。 末端腱鞘炎が特徴的な疾患です。 大動脈基部の局所的なメサンギウム壊死は.大動脈の環状拡張.大動脈弁尖の短縮と肥厚を引き起こし.不完全な大動脈弁閉鎖を引き起こすことがあります。
臨床発表】の様子］
発症は閑散としている。 最も多い症状は腰痛で.非典型的な症例では末梢性関節炎として始まることもあります。 腰や仙腸関節の痛みやこわばりが徐々に現れ.夜中に痛みで目が覚めたり.寝返りが打てなくなったり.朝や座りっぱなしから起き上がるときにこわばりが目立つが.活動すると和らぐといった症状が現れます。 患者さんによっては.臀部の鈍痛や仙腸関節部の激痛.時には末梢への放散を経験されます。 咳やくしゃみをしたり.腰を急にひねったりすると痛みが悪化することがあります。
初期には片側に断続的に痛みが生じますが.数ヵ月後には両側で痛みが持続することが多くなります。 腰椎から胸椎.頸椎へと病変が進行すると.対応する部位に痛みや運動制限.脊柱変形が生じます。
AS患者の24～75％において.病気の初期または経過中に末梢性関節症が発症し.そのほとんどが膝関節.股関節.足関節.肩関節で.時に肘や手足の小関節にも病変がみられます。 下肢の非対称性関節炎.少数関節炎.単関節炎.大関節炎が本疾患の末梢性関節炎の特徴である。 膝や股関節を除く他の関節の関節炎や関節痛は.ほとんどが一過性で.患者さんの関節破壊や障害をほとんど引き起こしません。 股関節は38%〜66%の症例で侵され.局所的な痛み.運動制限.屈曲捻転.関節のこわばりを示し.その多くは両側性で.94%の股関節症状は発症から5年以内に始まります。 若年層で発症しやすく.末梢性関節疾患のある方にも発症しやすい。
全身症状は軽度ですが.発熱.倦怠感.衰弱.貧血.他臓器への浸潤などの重症例は少数です。 本疾患では.中足骨筋膜炎.アキレス腱炎などの腱末端炎がよく見られます。1/4の患者は.経過中に片側または両側に交互に眼ぶどう膜炎を起こし.通常は自然に治りますが.発作を繰り返すと視覚障害に至ることがあります。 神経症状は.圧迫性脊髄神経炎や坐骨神経痛.椎体骨折や不完全脱臼.馬尾症候群などから生じ.後者はインポテンツ.夜間尿失禁.膀胱・直腸鈍麻.足首反射の消失などを引き起こす。
ごくまれに.肺の上葉に線維化を起こす患者さんがいます。 これは時に空洞形成を伴い.結核と考えられており.また.マイコバクテリアの同時感染により悪化することもある。 大動脈閉鎖と伝導障害は3.5-10%に認められ.ASはIgA腎症やアミロイドーシスを合併することがあります。
診断のポイント]をご覧ください。
ASの最も一般的で特徴的な初期症状は.腰のこわばりや痛みです。 腰痛は一般の方にも非常によく見られる症状ですが.機械的な腰痛の多くは非炎症性であるのに対し.本疾患は炎症性であるためです。 脊椎炎による炎症性腰痛と他の原因による非炎症性腰痛の鑑別には.次の5項目が有効です。
(1)40歳以前に発生した背中の違和感。
(2) 発症が遅いこと。
(3) 症状が3ヶ月以上持続する。
(4) 朝のこわばりを伴う背中の痛み。
(5)背中の不快感は.活動によって減少または消失する。 上記5項目のうち4項目が炎症性腰痛を支持しています。
2.仙腸関節と傍脊椎筋の圧迫は.病初期に陽性となる。 進行すると.腰椎の前弯の扁平化.脊椎の全方向への運動制限.胸椎伸展力の低下.頚椎の後方突出が見られます。 仙腸関節の圧迫痛や脊椎病変の進行の有無を確認するために.以下のような方法をとることができます。
(1) 後頭部壁テスト：健常者の直立姿勢で.後頭部が壁に隙間なく密着していること。 頸椎の硬直や胸郭の分節変形がある場合.その隙間は数センチ以上になり.後頭部が壁にフィットしなくなります。
(2) 胸郭の拡張：深吸気時と深呼気時の胸郭の拡張範囲の差を第4肋骨腔の高さで測定したときの正常値は2.5cm以上であるが.肋骨や脊椎の病変が広範囲にわたるものでは.胸郭拡張は減少している。
(3) Schober’s test：後上腸骨棘の中点から上10cm.下5cmの垂直距離を測定し.患者に前屈してもらい（両膝は立てたまま）脊椎の最大前屈を測定.正常動作なら5cm以上.脊椎病変なら4cm以下距離を長くして測定する。
(4) 骨盤の圧迫：患者さんが横向きに寝ていて.反対側から骨盤が圧迫されると.仙腸関節に痛みが出ることがあります。
(5) パトリックテスト（下肢4方向テスト）：仰臥位で片膝を曲げ.踵を反対側の伸ばした膝の上に乗せます。 検者は片手で屈曲した膝を押し（股関節は屈曲.外転.外旋）.もう一方の手で対側の骨盤を押して.対側の仙腸関節に痛みが誘発されれば陽性と判断する。
ASの最も早い変化は.仙腸関節で起こります。 この部分のレントゲン写真では.軟骨下骨縁のぼやけ.骨浸食.関節スペースのぼやけ.骨密度の増加.関節の癒合などが確認できます。 通常.X線検査での仙腸関節炎の程度により.0級は正常.I級は疑い.II級は軽度の仙腸関節炎.III級は中程度の仙腸関節炎.IV級は関節の癒合性強直と5段階の病変があります。
コンピューター断層撮影（CT）は.レントゲン写真でまだ確定的なもの.あるいはグレードII以上の両側仙腸関節の変化が見られない臨床例や疑い例で使用されるべきものです。 また.この手法は誤検出が少ないというメリットもあります。 しかし.仙腸関節の解剖学的構造の上部が靭帯性であるため.その付着による画像上の関節腔の不整や拡がりが判断を難しくしています。 また.仙腸関節の腸骨部分の軟骨下老化は.関節腔の狭窄や侵食と同様.自然に起こるものであり.異常と考えるべきではありません。 磁気共鳴画像（MRI）は.軟骨病変の把握にはCTよりも優れていますが.仙腸関節炎の判定には偽陽性が出やすく.コストが高いため.現在はルーチン検査として推奨されていません。
脊椎のX線写真では.椎骨の骨棘と方形変化.椎弓のぼやけ.傍脊椎靭帯の石灰化.骨橋の形成が見られます。 進行した広範囲かつ重度の骨化橋は.「竹のような背骨」と呼ばれる。 恥骨結合.坐骨結節.腱付着部（踵骨など）の骨浸食は.隣接する骨の反応性硬化と絨毛変化を伴い.新しい骨形成をもたらす場合があります。
4.活動期には.血沈の上昇.CRPの上昇.軽度の貧血が見られる。 免疫グロブリンは.リウマトイド因子陰性の患者において軽度の上昇を示します。 AS患者におけるHLA-B27の陽性率は約90％ですが.診断上特異的ではなく.陰性であればASを除外することができますが.陽性であれば国内でのAS診断の根拠とすることはできません。
5.ASの診断は.現在も1966年のニューヨーク基準.または1984年の改訂版ニューヨーク基準に基づき.以下の条件で行われています。
(1) ニューヨーク基準（1966 年）：X 線撮影により確認された両側または片側の仙腸関節炎（前述の 0-IV スケールにより評価）で.それぞれ以下の臨床症状のうち 1 つまたは 2 つが併存するもの。
腰椎の前屈.側屈.後伸の3方向すべてにおいて運動制限を受けること。
(ii) 腰痛の既往症または既存症状。
以上のことから.ASの確定診断には.X線検査でグレード3～4の両側仙腸関節炎が確認され.上記の臨床症状のうち少なくとも1つを伴うか.X線検査でグレード3～4の片側仙腸関節炎.グレード2の両側仙腸関節炎がそれぞれ上記の臨床症状のうち1.2つを伴うことが必要です。
(2) 改訂されたニューヨーク基準（1984年）。
(i) 腰痛が3ヶ月以上続き.活動により痛みは改善するが.安静にしていても痛みが取れない状態であること。
(2）腰椎の前後・左右の屈曲方向の動きが制限されていること。
(iii) 胸郭の伸展が同年齢の性別の正常値より小さい。
(iv) 両側の仙腸関節炎グレードⅡ～Ⅳ.または片側の仙腸関節炎グレードⅢ～Ⅳ。 ASの診断は.④と①～③のいずれかをそれぞれ有している場合に確定することができます。
上記2つの基準からわかるように.どちらも患者を早期に診断する感度に欠ける。 このため.一時的にASの診断基準を満たさないものの.欧州脊椎関節症研究グループが作成した脊椎関節症の初期診断基準を満たす患者さんは.診断・治療が遅れないよう.このカテゴリーに含めてもよいとされています。 診断基準は.主に下肢関節の炎症性脊髄痛または非対称性滑膜炎で.以下のいずれかの項目が追加されたもの.すなわち。
(一）家族歴が肯定的であること ;
(ii) 乾癬
炎症性腸疾患 ;
関節炎前1ヶ月以内に尿道炎.子宮頸管炎.急性下痢を発症した者。
両側の股関節が交互に痛む。
腱鞘炎.仙腸関節炎など。
[鑑別診断
強直性脊椎炎は.以下の疾患との鑑別が必要です。
関節リウマチ（RA）：ASとRAの主な違いは以下の通りです。
(1) ASは男性に多く.RAは女性に多い。
(ASでは必ず仙腸関節に病変があるのに対し.RAでは仙腸関節病変はほとんどない。
(3)ASは下から上まで全脊椎を侵すのに対し.RAは頸椎のみを侵す。
(4）ASの末梢性関節炎は少数関節で非対称性.下肢の関節が主体であり.RAでは多関節で対称性.末梢の大小の関節が侵されます。
(5) ASにはRAで見られるようなリウマチ結節はない。
治療の選択肢と原則]。
ASには治療法がありません。 しかし.患者さんが迅速に診断され.適切な治療を受けることができれば.症状のコントロールを実現し.予後を改善することができます。 非薬物療法.薬物療法.外科的治療により.痛みやこわばりを和らげ.炎症を抑え.良い姿勢を保ち.脊椎や関節の変形を防ぎ.必要に応じて変形した関節を矯正し.患者の生活の質を改善し向上させることが必要である。
1.非薬物療法
(1) 患者とその家族に対する病気に関する教育は.全体的な治療計画の不可欠な要素であり.患者が治療に積極的に参加し.医師と協力することを支援するものです。また.長期計画には.患者さんの心理社会的なニーズやリハビリテーションのニーズも含める必要があります。
(2) 脊椎関節の最良の位置を得て維持し.傍脊椎筋を強化し.肺活量を増加させるために.患者に慎重かつ中断のない身体運動を行うように助言することは.薬物療法に劣らず重要である。
(3)立ち方は.胸を張り.腹部をひっこめ.目線をなるべく正面に水平にして行う。 また.座った状態で胸を張っていることが大切です。 硬いベッドに寝て.仰臥位を多くし.屈曲変形を促進するような体位は避けるべきです。 枕は短いものを使用し.上部胸椎や頸椎に病変がある場合は中止する。
(4) 持続的な痛みの原因となる身体活動を減らすか.避ける。 身長を定期的に測定する。 身長を記録しておくことは.発見されにくい脊椎の早期湾曲を防ぐ良い対策になります。
(5) 痛みや炎症のある関節やその他の軟部組織に対して.必要な理学療法を選択すること。
2.薬物治療
(1) 非ステロイド性抗炎症薬（抗炎症剤）：この種の薬剤は.患者の腰痛や肩こりを速やかに改善し.関節の腫れや痛みを抑え.可動域を広げる効果があり.AS初期あるいは後期の患者の症状に対する治療法として好まれるものです。 抗炎症剤の種類は多岐にわたりますが.ASに対する有効性はほぼ同等です。 特にインドメタシンはASに有効である。 インドメタシンは.患者が若く.胃腸.肝臓.腎臓などの臓器疾患やその他の禁忌がなければ.選択できる薬剤である。
方法としては.インドメタシン25mgを1日3回.食直後から服用します。 夜間痛や著しい朝のこわばりには.インドメタシン坐剤50mgまたは100mgを夜間就寝前に肛門に挿入すると.著しく改善することがあります。 その他.エースメタシン90mg1日1回などのオプション薬もあります。 ジクロフェナクはブランド.剤形.用法によって指示通りに使用でき.通常1日合計75～150mg.ナブメトン1000mgを夜1回.メロキシカム15mgを1日1回.エトドラク400mgを1日1回使用することができます。 新薬のロフェコキシブ25mg1日1回.セレコキシブ200mg1日2回もこの病気の治療に使われます。
その他.あまり知られていない副作用として.頭痛.めまい.肝臓および腎臓障害.血小板減少.浮腫.高血圧.アレルギー反応などがあります。 医師は.患者ごとに1つの抗炎症剤を選択する必要があります。 2種類以上の抗炎症剤を同時に使用しても効果は上がらないが.薬物有害反応が増加し.重篤な結果になることもある。
抗炎症剤は通常2ヶ月程度使用し.症状が完全にコントロールされた後.減量し.最小有効量で一定期間連結してから中止を検討しますが.あまり早く中止すると症状が再発しやすくなります。 2〜4週間効果がない場合は.別のクラスの抗炎症剤に変更する必要があります。 投薬期間中は常に副作用を監視し.適時に調整を行う。
(2) サラゾスルファピリジン：ASの関節痛.腫脹.こわばりを改善し.血清IgA値などの検査活性指標を低下させる。 特にAS患者における末梢性関節炎の改善に適し.本症に合併した前部ぶどう膜炎の再発予防と病変の縮小に効果を発揮する。 現在までのところ.ASの中関節症に対する本製品の治療効果および予後効果に関するエビデンスは不足しています。 通常.1日2.0gを2～3回に分けて経口投与することが望ましい。 3.0g/dに増量すると.有効性は高まるが.副作用も増加する。
本剤の作用発現は遅く.通常.投与後4～6週間である。 患者さんの耐性を高めるため。 通常.1回0.25g 1日3回から開始し.その後1回0.25g 1日2回まで毎週増量するか.病状又は患者の治療効果に応じて投与量及び投与期間を調整し.1～3年間維持する。 サラゾスルファピリジンの作用発現が遅く.抗炎症作用が弱いことを補うために.通常.即効性のある抗炎症剤を併用することが多い。 副作用として.胃腸症状.発疹.血球減少.頭痛.めまい.男性における精子数の減少および形態異常（中止により回復可能）などがあります。 スルホンアミド系薬剤の過敏症の場合は禁忌とされている。
(3)メトトレキサート：活動性のAS患者において.サラゾスルファピリジン及び非ステロイド性抗炎症薬による治療が無効な場合.メトトレキサートが使用される場合がある。 しかし.比較検討の結果.末梢性関節炎の症状.腰痛や肩こり.虹彩炎の改善.血沈やCRP値の改善のみで.内側関節のX線病変の改善は認められませんでした。 メトトレキサートは.通常7.5mg～15mg（重症例には適宜増量）.週1回経口または注射で.6カ月～3年間投与されます。
同時に.抗炎症剤を使用することもあります。 低用量メトトレキサートは副作用が少ないという利点がありますが.それでもその副作用は治療において注意しなければならない問題です。 胃部不快感.肝障害.間質性肺炎・線維化.血球減少.脱毛.頭痛.めまい等であり.投与前後に血液検査.肝機能検査等の関連検査を定期的に見直すこと。
(4) グルココルチコイド：抗炎症剤の大量投与でも症状がコントロールできない少数の症例では.メチルプレドニゾロン15mg/（kg.d）ショック療法を3日間行うと.一時的に痛みが緩和されることがあります。 他の治療法でコントロールできない腰痛に対しては.CTガイド下で副腎皮質ホルモンの仙腸関節注射を行うことで症状が改善する患者さんもおり.効果は3ヶ月程度持続します。 本疾患に伴う長期間の単関節（膝など）滲出液の症例では.関節腔への長時間作用型コルチコステロイド注射が適応となる場合がある。 繰り返し注射する場合は.3～4週間の間隔をあけ.通常2～3回までとします。 グルココルチコイドによる経口治療では.病気の進行を止めることも.長期間の治療による副作用をもたらすこともありません。
(5) その他の薬剤：難治性ASの男性患者の中には.サリドマイドの適用により.臨床症状や血沈・C反応性蛋白の有意な改善を示した症例があった（サリドマイド.リアクティブストップ）。 初回投与量は100mg/日で.10日ごとに100mgずつ増量し.300mg/日まで維持する。 不十分な投与量では効果がなく.投与中止後に症状が急速に再発する可能性が高い。 副作用として.眠気.口渇.血球減少.肝酵素増加.顕微鏡的血尿.指先のヒリヒリ感などがあります。 投与開始当初は毎週血液検査と尿検査を行い.2～4週間ごとに肝機能と腎機能を確認する。 長期連用者は.末梢神経炎を発見するために.定期的な神経学的検査を行う必要があります。
3.生物学的製剤
抗腫瘍壊死因子αモノクローナル抗体-イフリキシマブ（商品名：クラシック）は.活動性が高い.あるいは抗炎症薬治療が無効なASに対して.本剤3mg～5mg/kgを4週間隔で1回.通常3～6回に分けて静脈内投与して使用されています。 末梢性関節炎.腱末端炎.脊椎症状などの患者さんや.C反応性タンパクは.治療後に有意に改善することができます。 しかし.その長期的な有効性や内側関節のX線病変に対する効果については.まだこれ以上検討されていません。 副作用には.感染症.重篤なアレルギー反応.ループス様病変が含まれます。
エタネルセプト（商品名：ワイセップ.エンザイム）は.組換えヒト可溶性腫瘍壊死因子受容体融合タンパク質で.TNFαと可逆的に結合し.TNFαのTNF受容体部位への結合を競争的に阻害する。 海外では.活動性の高いASの治療薬として.25mgを週2回.4ヶ月間皮下注射することで使用されています。 80％の患者さんにおいて.朝のこわばり.背中の痛み.腱鞘炎.胸部の膨張.血沈.CRPなどの症状が改善されました。 即効性があり.投与期間による効果の低下がないことが確認されています。 本製品の主な副作用は感染症です。
近年.中国では上記2つの生物学的製剤をASの治療に使用し.非常に良好な結果を得ています。
4.外科的治療
股関節の病変による関節腔の狭小化.強直.変形が本疾患の主な障害原因となっています。 関節機能と生活の質を改善するためには.人工股関節全置換術が最適な選択肢です。 大多数の患者さんは関節の痛みがコントロールされ.一部の患者さんは正常またはそれに近い機能を持ち.90％の人工関節は10年以上使用することができます。
本疾患は.軽度または中等度の急性脊椎炎と.ほぼ静止または完全な静止の期間が交互に起こる慢性進行性疾患であることを強調しておく。 長く続けていく必要があります。 適切な治療がなされれば.障害を伴わないか.あるいは最小限の障害で済み.患者は生活の質に影響を受けることなく通常の仕事に参加することができます。 ごく一部の患者さんでは.病気のコントロールが難しく.徐々に悪化し.障害が残ります。 難治性虹彩炎と二次性アミロイドーシス患者の予後は不良である。