気管支喘息（略して喘息）は.小児に多い慢性肺疾患であり.早期診断と標準的な治療が予後には欠かせません。 1993年の発足以来.Global Initiative for Asthma（GINA）委員会は.世界中で喘息の予防と治療戦略の推進に取り組んできました。1995年の最初の出版以来.GINAプロトコルは.この分野の最新の進歩を反映するために継続的に改訂・更新され.ガイドラインの先進性と権威性を維持しています。2014年5月には.GINA委員会が最近の研究データなどに基づいてガイドラインを再改訂しました。 このガイドラインは再度改訂され.喘息の定義.小児の喘息の診断.評価.治療.管理について.前回版と比較してより多くの図やフローチャートを更新しています。 本稿では.GINA2014年版の小児喘息に関連する更新箇所を解説し.読者が新版ガイドラインの変更点を深く理解することで.小児喘息の管理に役立てることができるようにする。
1.気管支喘息の定義
GINA2014では喘息の定義に重要なアップデートが行われ.喘息を「慢性気道炎症によって特徴づけられる異質な疾患；喘鳴.息切れ.胸の圧迫感.咳などの呼吸器症状の既往があり.可変の呼気気流制限を伴い.呼吸器症状および強度は時間的に変動する」と定義しています。 従来のガイドラインでは.「喘息は複数の細胞や細胞成分が関与する慢性気道炎症である」ことが強調されていましたが.新しいガイドラインでは.「喘息は慢性気道炎症に特徴づけられる異質な疾患である」ことが強調されています。 喘息を「ヘテロジニアス」と定義したのは.喘息という病気が.個人差や遺伝・環境・宿主などの複数の要因が複合的に影響した複雑で多様なものであることを思い知らされるからだと筆者は理解しています。 また.新版ガイドラインでは.今後喘息の診断.評価.管理に用いられる定義として.「変動する呼吸器症状」と「変動する呼気気流制限」が強調されています。
2.気管支喘息の分類
2012年版GINAでは.喘息を気道炎症に基づく好酸球性表現型と非好酸球性表現型に分類していますが.この2つの表現型は実際には識別が困難であるため.治療の指針とすることが困難です。 しかし.新版のガイドラインでは.一部の重症喘息では.表現型が治療の指針となる可能性が示唆されています。 一般的に使用されている以下の表現型が推奨される： (1) アレルギー性喘息：最も識別しやすい喘息の表現型で.通常.湿疹.アレルギー性鼻炎.食物または薬剤アレルギーなどのアレルギー疾患の個人歴または家族歴を持つ小児期に発症する。 このグループの患者さんの治療前の誘発喀痰検査では.しばしば好酸球性の気道炎症が示唆されます。 このグループの患者さんは.吸入グルココルチコイド（ICS）療法によく反応します。 (2）非アレルギー性喘息：成人に発症する喘息のうち.アレルギーとは関係ない喘息のことを指します。 誘発喀痰検査では.好中球.好酸球.あるいは一部の炎症性細胞のみを認め.ICS療法への反応が悪い。 (3）晩発性喘息：成人.特に成人女性で初めて喘息発作を起こす人がいます。 このグループは.アレルギー症状がなく.高用量のICS療法を必要とする.あるいはICSに比較的抵抗性のある患者さんです。 (4）固定気流制限を伴う喘息：長期喘息患者の中には.気道リモデリングと関連して.固定気流制限を起こす人がいます。 (5) 肥満を伴う喘息：肥満喘息の患者さんの中には.呼吸器症状は著しいが好酸球性気道炎症がほとんどない方もいます。
3.気管支喘息の診断
喘息の診断は依然として難しい問題ですが.GINA2014年版では.年齢に応じて5歳以下と6歳以上に分けて診断しています。
(1) 6歳以上の小児の気管支喘息の診断について
6歳以上の小児の喘息診断については.喘息初期診断のフローチャートが示されており.筆者も参考になると考えている。 診断では「変動する呼吸器症状」と「変動する呼気気流制限」の2点が強調され.これらは喘息の定義と密接に関連している。
a. 喘息の症状パターン.すなわち.時間経過や強度の変化を含む.さまざまな呼吸器症状の既往歴に合致するものであること。
b. 主に気管支拡張薬や気管支興奮試験に対する肺機能指標（FEV1.PEFなど）の観点から.可変的な呼気気流制限を確認することができる。 また.小児における日中のPEF変動率が13％以上であれば.変動性気流制限の診断の指標の1つとして使用できることが提案されています。 アレルギー性鼻炎.嚢胞性線維症.BPDなどでも見られるため.気管支興奮試験が陽性でも喘息と診断されるわけではありません。
(2) 5歳以下の小児の喘息診断
5歳以下の小児喘息の診断はまだまだ難しく.小児喘息の診断の中で最も難しい部分である。 新版では.2009年版で初めて紹介した「5歳以下の小児の喘息の診断と管理」の項目を独立させ.小児の喘息とウイルス性喘息の鑑別・診断を重視し.長期管理計画を立てるようにアップデートしています。 喘鳴は5歳未満の小児に最もよくみられる呼吸器症状のひとつであり.やや不均一でほとんどがウイルス感染に関連しているため.ウイルス感染後の喘鳴と初発または再発の喘息発作との鑑別は依然として困難であるといえます。 2009年版をベースにした新版のガイドラインでは.喘息の診断を裏付ける症状パターンとして.同時進行ではなく.時間とともに変化し.動的に観察され続けるものを提案しています。 ウイルス感染後10日以内に症状（咳.喘鳴.呼吸音重）があり.1年間に2〜3回のエピソードがあり.エピソード間に症状がない場合は.ウイルスによる喘鳴と診断することが望ましいとされています。 一方.症状が10日以上.1年間に3回以上のエピソードや夜間増悪.運動後やエピソード間の笑い.アトピー体質や喘息の家族歴を持つ人は.喘息と診断される可能性が高いことがわかった。 この症状パターンに基づいて.抗喘息治療に対する反応からさらに診断を明確にすることができます。 従来のガイドラインでは.5歳未満の小児に対するスパイロメトリーの実施は少なかったが.新ガイドラインでは.4〜5歳児に対しては.経験豊富な技術者の指導のもと.気流制限を判定するためにスパイロメトリーを実施できると明記し.小児の喘息診断におけるスパイロメトリーの重要性を強調している。 また.1～5歳児については.実現可能な潮汐呼吸下での呼気一酸化窒素（FeNO）検査を行い.上気道感染後4週間以上FeNO上昇が持続すると.喘鳴や咳の症状を繰り返す未就学児は学齢期の喘息を予測できるという研究結果があります。
(3) 鑑別診断について
鑑別診断では.年齢層を0〜5歳.6〜11歳.12歳以上に再度絞り込んでいる。 0～5歳児の喘息の鑑別診断については.（併発疾患に起因する）慢性副鼻腔炎は言及されなくなったが.気管圧痛と血管輪は明確に言及されており.主にその発生率が増加しているため.臨床上特別な注意が必要であり.必要に応じて関連検査を改善することで鑑別できるとしている。 6歳から11歳の小児の喘息の鑑別診断には.慢性上気道咳嗽症候群.異物吸引.気管支拡張症.原発性毛様体運動障害.先天性心疾患.気管支肺異形成.嚢胞性線維症などがあります。
4.気管支喘息アセスメント
(1) 喘息コントロールの評価について
これまでの版とは異なり.2014年版のGINAでは喘息評価を別章で詳細に記述し.喘息評価は喘息コントロール.治療問題.併存疾患の3つの側面を含むべきと考え.喘息コントロールの評価に重点を置いています。 まず.喘息コントロールの定義が見直され.症状コントロールと将来の予後不良リスクの2つが含まれるようになりました（以前は前者のみが強調されていました）。 新版のガイドラインでは.症状のコントロールだけに重点を置くのではなく.喘息の総合的な評価を重視し.将来のリスクの評価をより重視し.喘息管理における予後不良リスク評価の重要性を十分に反映させています。
GINA2014年版でも.喘息の症状コントロールは.日中症状.夜間覚醒.緩和薬の使用.活動制限の4項目で評価されています。 その違いは.これまで6歳以上の小児では肺機能（FEV1.PEF）が喘息症状のコントロール度合いを評価する重要な指標であったのに対し.新しいGINAガイドラインでは肺機能パラメータを喘息症状のコントロール度合いの評価には用いず.肺機能（FEV1）を将来のリスク評価の指標と考え.その中に入れていることです。 その主な理由は.肺機能が喘息の症状と正確に一致しないこと.特に小児では2回の急性増悪時に正常な肺機能を示すことがあるためと筆者は考えている。 また.肺機能が低下している患者さんもいらっしゃいますが.日常生活で運動をしなければ.症状は十分にコントロールできます。 今後のリスク評価では.臨床医が解釈しやすいように.急性増悪のリスク.固定気流制限の発症リスク.薬剤副作用のリスクについて.それぞれ詳細なリストが用意されています。 また.5歳未満の小児喘息の評価は.症状コントロールの評価と将来の予後不良リスクの評価の2つに分けられる。 症状コントロール評価では.日中の喘息症状.緩和薬の使用回数ともに2回/週から1回/週に調整し.より厳密に症状コントロールを定義しました。 将来リスクの評価では.6歳以上の小児と異なり.「悪化」シーズンのリスクが強調されていますが.これは主に5歳以下の小児の喘息発作がウイルス感染に関連することが多いためです。
(2) 喘息の重症度評価について
新ガイドラインでは.喘息の重症度評価は.喘息患者さんが数ヶ月間定期的にコントロール療法を行い.喘息症状や急性増悪の抑制に有効なレベルに基づいて行われることが明記されています。 以前GINAガイドラインで提案された「間欠性.軽度持続性.中等度持続性.重度持続性」の評価方法は.主に治療指針として有効でないため.現在は言及されていない。 GINA 2012年版では.治療コントロール度による分類が導入されましたが.軽度の喘息と重度の喘息しか分類されていません。 新GINAガイドラインでは.6歳以上の小児を対象に.喘息の重症度をコントロール療法レベルに基づいて以下のように分類しています：（1）軽度喘息：レベル1または2の療法で十分にコントロールできる喘息.（2）中等度喘息：レベル3の療法で十分にコントロールできる喘息.（3）重度の喘息：レベル4または5を必要とする喘息 (3) 重症喘息：レベル4または5の治療が必要な喘息。 喘息の重症度には.喘息症状の重症度.気流制限の重症度.急性増悪の重症度など様々な表現があり.疾患自体の重症度よりも喘息コントロールの概念に近いと言えます。 喘息の患者さんは頻繁に発作を起こすことがありますが.それが薬を常用していないだけであったり.アレルゲン曝露が持続していてICS治療で速やかに緩和・コントロールできる場合は.重症喘息ではなく.アンコントロール喘息としか言いようがないのです。 したがって.重症喘息と診断する前に.（1）不適切な吸入方法.（2）服薬コンプライアンス不良.（3）鑑別診断症状を伴う喘息の不適切な診断.（4）副鼻腔炎.胃食道逆流.肥満.閉塞性睡眠時無呼吸などの併発・併行状態.（5）持続的アレルゲン曝露などを除外して.コントロール不能喘息との区別に注意を払う必要があります。 難治性喘息も喘息のサブタイプであり.新ガイドラインでは重症喘息に分類されているが.その発生には主に環境アレルギー.コンプライアンス不良.特異体質.併発疾患.診断ミスが関係していると筆者は考えている。
5.喘息の管理プログラム
喘息の長期管理計画は.喘息治療の効果や予後を左右する重要なものであり.従来版の「喘息コントロールの評価→コントロールを得るための治療→コントロールを維持するためのモニタリング」というサイクルをベースに.GINA2014版ではさらに「喘息コントロールに基づく管理のサイクル」に洗練された。 「長期的な管理の目的は.症状をコントロールし.将来のリスクを軽減することであり.これは喘息サイクル全体に反映されます。
(1) 喘息コントロール薬の服用中
ICSは.喘息の症状をコントロールし.将来のリスクを軽減するために選択される薬剤です。 また.5歳以上の小児を6～11歳と12歳以上に細分化し.年齢別のICSの低用量.中用量.高用量を調整し.5歳未満の小児ではシクレソニドの低用量（160μg）を増やしました。 ICSの副作用は臨床医にとって大きな懸念事項で.新しいガイドラインではまず.コントロールできない喘息や重度の喘息は子供の成長や成人の身長に影響も与えるため.以下のことを重要視しています。 新ガイドラインでは.まず.コントロールされていない喘息や重症の喘息が成長や成人の身長にも影響を与えることを強調し.副作用を優先してICSの治療効果を見落とさないようにすることを掲げています。 一般に.小児では1日100〜200μgのICSの服用は成長に影響を与えないと言われています。 しかし.最近の研究では.ブデソニドを毎日400μg服用したことによる1.2cmの身長の遅れは.成人になっても回復せず.特に10歳未満でICSを使い始めた人においては.回復しないことが示されました。 吸入長時間作用型β2アゴニスト（LABA）は.主に中等量でのコントロールが不十分な喘息患者において.ICSとの併用が依然として必要であり.固定量の併用ではなく.状態に応じてICS投与量を選択する必要があります。 ロイコトリエン受容体拮抗薬の使用は喘息患者の臨床症状を改善する可能性があるが.低用量のICSほど有効ではなく.併用はICSの増量ほど有効ではない。 新ガイドラインでは.抗IgE療法（オマリズマブ）について.6歳以上の小児喘息における適応など.より詳細な情報が記載されています。 テオフィリンは毒性が強いため.新ガイドラインでは.ICSが使用できない場合を除き.小児の喘息のコントロールに使用することは推奨していません。
(2) 6歳以上の小児喘息に対する段階的治療レジメン
これまでの段階的治療法では.初期治療法の選択.エスカレーション.ステップダウン治療が症状コントロールに中心となっていました。 新版のガイドラインリストでは.青年期の初期治療選択についてエビデンスに基づくアドバイスを行うとともに.治療レジメンのエスカレーションやダウングレードは.症状のコントロールと将来のリスクの軽減を中心に行い.急性増悪のリスク.固定気流制限のリスク.薬剤副作用のリスクなどの評価をより重視して治療選択の指針とすべきことを述べています。 Tier1治療では.吸入速効性β2アゴニスト（SABA）を必要に応じて使用することに変わりはないが.新版ガイドラインでは.特に急性増悪のリスクがある場合.この患者群には慢性気道炎症も存在する可能性があるが.これに関する研究は不足しているので.低用量のICSも選択肢として考慮することとした。 本ガイドラインでは.青少年の場合.Tier3およびTier4の治療において.低用量ICS/ホルモテロールを制御・緩和薬として直接使用でき.喘息の危険因子を有する患者では通常のICS/LABAや高用量ICSよりも望ましいが.6～11歳の小児では.必要に応じてSABAでICSを増量することが望ましいと初めて明記された。 新ガイドラインでは.漸増の維持期間により.（1）継続的漸増：少なくとも2～3ヶ月間漸増を維持し.その後再評価を行い.効果がなければ漸増前のレベルにダウングレードして追加治療を検討.（2）短期漸増：通常1～2週間.主にウイルス感染やアレルギーシーズン到来に対応.（3）日量調節：主にブデソニド/ホルモテロールやジメチルスルホニウムの使用により対応。 ベクロメタゾンプロピオン酸エステル/ホルモテロールを対照薬及び緩和薬として使用する。 緩和薬として一時的に適用する場合は.症状に応じて増量し.症状が治まった後に維持量に戻すことが必要である。 ステップダウン療法の全体的な原則は.（1）喘息症状が十分にコントロールされ.肺機能が3ヶ月以上安定している場合にステップダウン療法を検討することです。 急性増悪や固定気流制限の危険因子がある場合.厳重な監視なしにダウングレードすることは許されない。 (2)適切な時期を選択する（呼吸器感染症などがない場合）。 (3)使用する治療法はすべて実験的なものである。 (4) 3ヵ月ごとにICSを25～50％減量することは.ほとんどの患者にとって安全であり.実行可能である。 中止については.新版ガイドラインでは.過去6〜12ヶ月間無症状であり.危険因子がない場合.対照薬の中止を考慮します。
(3) 6歳以上の小児における喘息急性増悪の管理
新しいガイドラインでは.急性喘息発作の治療と管理は.早期の自己管理.プライマリーケアでの管理.救急医療での管理を含む連続したものであるべきだと考えています。 新ガイドラインでは.6歳以上の小児の重症喘息発作に対して.これまでの治療に加えてグルココルチコイドの静脈内投与を行うことを強調し.硫酸マグネシウムの静脈内投与も検討できること.全身性グルココルチコイドが最初の1時間以内に速やかに投与されなければ.高用量のICSを使用すれば入院を減らすことができること.などが挙げられています。 また.新ガイドラインでは.急性喘息発作の治療において.アミノフィリンやテオフィリンの静脈内投与は.主に副作用が大きく.SABAよりも効果が低いため.使用しないことが明記されました。治療後の再評価も1～2時間から1時間へと短縮し.評価の繰り返しと迅速な管理の重要性が強調されました。 また.食物アレルギーは喘息関連死の危険因子のひとつに挙げられており.食物アレルギーと明確に診断された場合の効果的なアレルゲン回避は.急性増悪や喘息関連死を減少させます。
(4) 5歳以下の小児の喘息管理について
新版のガイドラインでは.症状のパターン.急性増悪のリスク.副作用のリスク.治療への反応に基づき.2009年版よりも細かく4段階に分けられた段階的治療計画が示され.各レベルの適応が示唆されています。 本ガイドラインは.GINA2012年版をベースに.ウイルス性喘息の治療について.ウイルス性喘息は頻度が少ないが.発作がひどい場合は定期的なコントロール療法が必要であるという明確な原則を示しました。 喘息が疑われ.SABAによる緩和を頻繁に必要とする場合［1回以上／（6～8週間）］.診断的治療の適応となる場合があります。 段階的治療の全体的な目標は.症状のコントロールと将来のリスクの軽減です。 具体的なコントロール療法薬の選択については.前版のガイドラインとほとんど変わりません。 新版ガイドラインでは.急性喘息発作の重症度評価が2009年版よりも厳しくなり.酸素飽和度0.95以上を軽症.0.92未満を重症と定義しています。 また.2歳以上の小児の急性喘息発作.特に症状の持続時間が6時間未満の場合.硫酸マグネシウム吸入療法は.従来のSABA吸入や臭化イプラトロピウムの代替となりうる。硫酸マグネシウムの静脈内投与も試みることが可能である。