肺胞タンパク症（PAP）は.1958年にRosenによって初めて報告された原因不明の稀な疾患で.肺胞および小気道における大量の可溶性リン脂質様物質の沈着によって特徴付けられる。Schiff (PAS) 反応を示し.様々な臨床症状や疾患の進行を伴います。 新生児から高齢者まで発症し.世界中に分布しており.90%以上が特発性である。 近年.GM-CSFの詳細な研究により.PAPに対する理解が進んでいる。 本稿では.特発性PAPの病態.診断.治療について概説する。 PAPは.表面活性物質タンパク質BまたはGM-CSF受容体β鎖をコードする遺伝子の変異によって引き起こされる常染色体劣性遺伝性の疾患です。 二次性PAPは.他の全身疾患に続発するもの.あるいは特定の物質の吸入に伴うもので.主に肺胞マクロファージの数の減少および／または機能の低下に関連し.多くは免疫不全や特定の悪性腫瘍（特に血液系）に関連し.一部の患者はアルミニウム粉.チタン.薬剤.シリカ粉吸入などの化学物質や粉塵への暴露歴を持っている。 PAPの90％以上は特発性である。 現在の研究では.特発性PAPはGM-CSFに対する自己中和抗体が存在し.それがGM-CSFに特異的に結合してその機能を阻害することにより.肺胞マクロファージの機能が変化し.肺胞表面活性物質のクリアランスが減少することによって起こる自己免疫疾患であるとされています。 2.病態 1.GM-CSFは.肺表面活性物質の重要な制御因子である。 現在の研究では.肺胞マクロファージの機能低下や肺胞表面活性物質のクリアランス低下による肺胞表面活性物質の代謝異常がPAPの原因であると考えられています。 1.1 正常な肺胞表面活性物質の組成と代謝：表面活性物質は脂質とタンパク質の複合体で.哺乳類では定常状態で発現している。 このうち.リン脂質が約80％.その他の脂質（コレステロール.トリグリセリド.遊離脂肪酸）が8％.タンパク質が12％を占めています。 定常代謝では.表面活性型タンパク質（SP）の半減期は約4〜10時間であり.そのうち約50％は肺胞II型上皮細胞でリサイクルされ.肺胞マクロファージによる代謝と肺胞II型上皮細胞による再吸収が主なクリアランス経路である。 従来.この代謝は主にII型肺胞上皮細胞内で行われると考えられていた。 X線追跡法を用いたラットの最近の研究では.表面のリン脂質とSP-Aの約50％が肺胞マクロファージ内で代謝されることが示されている。 1.2 GM-CSFと肺表面活性物質の恒常性：GM-CSFは肺表面活性物質の重要な調節因子であり.その存在は肺表面活性物質の恒常性の維持に不可欠である。 肺表面活性物質の恒常性維持におけるGM-CSFの重要な役割が.標的遺伝子ノックアウト技術を応用して実験用マウスで初めて認識された。1994年には.二つの独立した研究室で.血液系への影響を観察するために標的遺伝子ノックアウトによるGM-/-マウスが作成された。 血液学者の意見では.GM-/-ラットは造血系に障害を示さず.唯一の臓器変化は肺に表面活性物質のリン脂質と蛋白質が蓄積し.肺切片に包接性に富む泡状の肥大した肺マクロファージが大量に認められたことである。 GM-CSFの役割をさらに理解するために.RobbらはマウスGM-CSF受容体Rβcをコードする遺伝子を除去してGM-CSF Rβc -/- の動物モデルを得たが.これはGM -/- マウスと同一の肺病理変化をもたらすものだった。 さらに.GM-CSFが機能しなくなると.PAP様の肺の病態が発生することが示された。 肺の表面活性物質のホメオスタシスにおけるGM-CSFの重要な役割を示すために.HuffmanらはヒトSP-Cプロモーターを応用してGM-/-マウス肺上皮細胞に選択的にGM-CSFを発現させ.GM-CSF発現による内在性GM-CSFの標的遺伝子ノックダウンによるPAPを完全に是正させた。 また.GM-CSFの吸入やアデノウイルス遺伝子ベクターの適用により.GM-/-ラット肺のPAPの病的変化が修正された[7,8]。したがって.肺表面活性物質の恒常性維持に不可欠な存在とその作用におけるGM-CSFの別の重要な役割が示されたのである。 さらにGM-/-ラットを用いて調べたところ.SP-A.SP-B.SP-CのmRNA濃度は対照群から大きな変化はなく.表面活性物質の分泌も増加しなかったことから.GM-/-ラットの肺における表面活性物質の蓄積は.合成分泌の増加ではなく.肺胞マクロファージによる表面活性物質の代謝的クリアランスが損なわれたことによるものであることがわかった。 GM-CSFと肺マクロファージ機能の関係 GM-CSFは.肺マクロファージ機能と密接に関係していた。 病理所見では.GM-/-およびGM Rβc-/-ラットの肺胞マクロファージは肥大化し.泡沫状でリン脂質とタンパク質からなる封入体を多数含んでいた。 機能面では.in vitroの試験で.GM -/-マウスから新たに分離した肺マクロファージは.SP-Aとホスファチジルコリンの分解が著しく欠損しており.GM -/-マウスから得た初代肺マクロファージと継代培養マクロファージは.化学走性.細胞接着.抗原認識受容体の発現.食作用.微生物を殺す能力などの免疫機能に著しい障害があることが明らかになった。 GM-CSFの受容体はII型肺胞上皮細胞.肺胞マクロファージの表面に存在し.GM Rβc-/-ラットではどちらの細胞型もGM-CSFに反応しなかったので.GM-CSFの標的細胞は肺マクロファージであることがわかった。 正常ラットの骨髄を移植すると.GM Rβc-/-の肺表面活性物質への代謝を修正できたが.骨髄移植はレシピエントラットの肺マクロファージの機能のみを回復させ.肺タイプII上皮細胞は回復しなかったことから.肺マクロファージがGM-CSF作用の主要標的細胞であることがわかった。 結論として.GM-CSFは肺表面活性物質のホメオスタシスに重要な役割を果たしており.GM-/-マウス肺表面活性物質の蓄積は.肺マクロファージによる分泌増加よりもむしろ代謝障害の結果であることが.動物実験から明らかになった。 3.特発性PAP患者におけるGM-CSFの役割 動物実験により.GM-CSFが肺表面活性物質の恒常性維持に重要な役割を果たすこと.GM-CSFの欠損や機能異常がPAPの肺病理学的特徴と関連することが示されている。 しかし.現在までのところ.特発性PAP患者においてGM-CSFやその受容体の変異は確認されておらず.その代わりに特発性PAP患者の肺洗浄液や血漿中にGM-CSF中和抗体の高濃度が確認されています。 という因子が肺マクロファージの活性を抑制していることを発見し.さらにこの因子が内因性の抗GM-CSF自己中和抗体であり.IgG（IgG1およびIgG2）に対するポリクローナルであることを明らかにした。 一方.Bonfieldらは.特発性PAP.先天性PAP.二次性PAP.その他の肺疾患および健常対照者の肺洗浄液および血漿中のGM-CSF中和抗体を調べ.特発性PAP患者の肺洗浄液および血漿でGM-CSF中和抗体が有意に上昇し.他の群では検出されないことを示しました。 さらに.このような抗体の存在は.GM-CSFの生物学的活性の抑制と有意な相関があった。 このように.GM-CSF中和抗体は肺胞マクロファージの機能に影響を与えるほどGM-CSFの作用を阻害し.肺表面活性物質の恒常性の不均衡をもたらし.PAPの典型的な病理学的特徴をもたらすのである。 したがって.特発性PAPの病態におけるGM-CSF中和抗体の役割を考えると.特発性PAPは自己免疫疾患であることが示唆されます。 先天性PAPは.関連遺伝子の変異に関連した常染色体劣性障害であると考えられています。 現在の研究では.先天性PAPはSP-B遺伝子（第2染色体上）.GM-CSF遺伝子（第5染色体）.GM-CSF受容体遺伝子（第22染色体）をコードする遺伝子の変異によるものと考えられている。SP-B遺伝子には.コドン121の3塩基（GAA）を塩基Cに置換したフレームシフト変異と（GM-CSFの）コドンのフレームシフト変異が存在する。 122delT）の1塩基対の欠失により.ストップコドンの早期出現が生じ.その結果.表面活性物質中のSP-Bが欠失した。 GM-CSF/IL-3/IL-5の共通受容体ユニットであるβc遺伝子のDNA解析の結果.コドン603に点変異が生じ.プロリンからスレオニンに変化し.GM-CSF欠損またはGM-CSF受容体の機能低下により.肺マクロファージの機能不全と肺表面活性物質の恒常性維持の障害が引き起こされることが判明しました。 その結果.肺マクロファージの機能不全と肺表面活性物質の恒常性の崩壊が引き起こされる。 しかし.これらの変異は先天性PAPの病因のごく一部を占めるに過ぎず.そのメカニズムについてはさらなる研究が必要である。 二次性PAPは.シリカやチタンなどの鉱物への暴露.血液学的悪性腫瘍.免疫抑制性疾患などに起因するまれな肺合併症です。 正確な病態は不明であり.今後の研究によって解明される必要があります。 臨床的特徴 1.疫学的特徴：PAPはあらゆる年齢層に見られるまれな疾患である。 現在のデータでは.発生率は1/2百万人.有病率は3.7/百万人となっています。 患者さんの多くは男性で.男女比は約2〜4：1です。72％の患者さんに喫煙歴があり.平均発症年齢は39歳.明らかな臨床症状が現れるまでの期間は平均7カ月で.2年以上の症例も25％あります。 臨床症状：PAPの臨床症状は多様であり.非特異的である。 この非特異的な臨床的特徴は.数ヶ月.時には数年にわたる誤診を招き.30％の患者さんでさえ臨床症状を伴わないことがあります。 臨床症状では.呼吸困難と咳が最も一般的な症状です。 呼吸困難は.軽い労作後や.少数のケースではあるが安静時にもしばしば生じる。 その他.発熱.体重減少.胸痛.喀血などの症状が見られることもあります。 身体検査は通常正常で.吸気端破裂音が最も一般的な異常徴候であり.孤立例として杵臼指とチアノーゼが報告されています。 3.肺機能；PAP患者は肺機能が正常である可能性がある。 代表的な肺機能異常は.拘束性換気機能障害と拡散障害である。 PAP患者410人を対象とした研究では.D2COが予測値から47％減少し.FEV1.VC.TLCに軽度から中程度の拘束性異常がみられた。 これらの異常は.全肺洗浄などの効果的な治療を受けたPAP患者や自然寛解の患者において部分的に可逆的である。 4.画像上の変化：PAPの胸部X線写真には特異な画像上の特徴はない。 ほとんどが非特異的な固形肺胞影で.通常は両側性でパッチ状に分布し.時に結節.斑点.大きな陰影を呈することがあります。 病変は下肺の両側性に多く.肺門を中心に肺野に向かって対称または非対称に分布し.時に肺水腫に似た “蝶の羽 “徴候を形成します。 三角形や多角形を形成する角のあるエッジもある。 高解像度CTでは.一般的に.広範な肺胞内固化と肺胞隔壁の肥厚による「砂利道」パターンを示し.いわゆるクレイジーパービングサインを示す。 その他.リポイド肺炎や気管支肺胞癌などでは.胸部CTでも同じ徴候が見られることがあります。 5.臨床検査：低酸素血症は.症候性PAPの患者によく見られる現象である。 PAP患者では.一般的なルーチン検査や生化学的パラメータに異常はないが.いくつかの特異的な生化学的パラメータに著しい異常が見られる。 LDHはPAP患者でも上昇し.非特異的な血清学的指標と考えられています。 血中酸素濃度と相関があり.洗浄による治療後に減少する。 また.悪性腫瘍の血清学的指標であるCEAがPAP患者の血清中で上昇し.LDHおよびP（A-a）O2と相関があることがわかった。 Xuらは.PAP患者17名の血清CEAを調べた。PAP患者の52.9％で血清CEA濃度が上昇し.重症度と相関していた。 さらに.肺胞洗浄液中のサイトケラチン19フラグメント.糖タンパク質KL-6.表面活性物質A.B.D.単球接着タンパク質1など.PAP患者における他のいくつかの指標の臨床的意義については.さらに検討する必要がある。 診断は.患者さんの病歴.年齢.臨床症状.肺機能などに基づいて行われ.特に胸部X線写真やCTは診断を示唆するものとなっています。 二次性PAPはどの年齢層にも見られるが.主に成人において.血液学的悪性腫瘍.免疫抑制性疾患.シリコンやベリリウムへの暴露による二次的なものである。 かつては.70％が開胸肺生検で診断されていました。 近年.画像診断技術の発達やフィブリノスコピーの使用により.75％以上の症例で肺胞洗浄による診断が可能になっています。 典型的な肺胞洗浄液は.乳白色または濃厚で.淡黄色で.配置が層状になっています。 光学顕微鏡で見ると.形や大きさが不規則な好酸性顆粒状リポ蛋白様物質が多量に存在し.PAS陽性に染色される。 電子顕微鏡で見ると.これらは大小さまざまな多数の細胞片.表面活性物質粒子.その他いくつかのタンパク質様物質からなり.同心円状に配列していた。 最近の研究では.ほとんどのPAP患者の血清および肺胞洗浄液において.表面活性物質SP-AおよびSP-Dが異常に高いことが判明しており.血清および肺胞洗浄液のSP-AおよびSP-Dの臨床測定がPAPの診断に有用であると考えられる。 最近の研究では.GM-CSFに対する血清自己抗体が特発性PAPの患者で上昇し.GM-CSFに対する血清自己抗体の検出は.特発性PAPの診断に対して感度100％.特異度98％であることが示されています。 したがって.特発性PAPの診断のための血清学的指標として使用することができる。 結論として.PAPの診断はやはり病理診断が基本である。 経繊維肺生検や胸腔鏡下肺生検でもPAPの診断は可能ですが.開腹肺生検が依然としてPAPの診断のゴールドスタンダードとなっています。 V. 治療 PAPの治療は.その病因に基づいて行われます。 先天性PAPの患者さんに対する治療は.現在.支持療法のみですが.肺移植による治療の成功が報告されています。 二次性PAPの治療には.原疾患の効果的なコントロールと治療が含まれます。例えば.二次性血液悪性腫瘍患者に対する効果的な化学療法や骨髄移植は患者の肺状態を改善しますが.特発性PAPに対する最も有効な治療は肺胞リポ蛋白様物質を除去する全肺洗浄法です。 この方法は根治的な治療法ではなく.PAPの患者さんの中には.それでも病気が進行し.最終的には呼吸不全で亡くなる方が少なからずいらっしゃいます。 PAPの病態に関する研究の進展に伴い.PAPの治療に対する新しいアプローチも登場しています。 1.GM-CSF療法：GM-CSFは肺表面活性物質の重要な調節因子であり.GM-CSF欠損モデルマウスはGM-CSFがPAPの病態に深く関わっていることを示唆しています。 PAPの治療におけるGM-CSFの有効性は.海外における2段階の前向き研究で示された。 第1期では.1995年から1998年にかけて.14名のPAP患者にGM-CSF（5µg/kg/dayの用量）を6〜12週間皮下投与し.肺胞動脈酸素濃度（[A-a]D O2）の平均改善度は5人で23.2mmHg.非反応例4人には20µg/kg/dayを継続投与しています。 1998年に実施した第2期試験では.4例にGM-CSFを毎日皮下投与し.12週まで徐々に増量し.そのうち3例に有意な効果が認められ.投与16週後に行った効果判定では.臨床症状.生理.画像が著しく改善し. [A-a]D O2 が初期から増加した。 日本の学者も.特発性PAPの57歳女性患者にGM-CSF吸入治療を行い.拡散能が上昇することで有意な効果を得ており.GM-CSFは適用経路の違いはあっても.PAPに対して本当に有効な治療法であることが示唆されました。 2.血漿交換：免疫疾患の治療には.血漿交換がよく行われます。 現在.特発性PAPの患者は.血漿中にGM-CSFを中和する自己抗体が比較的高値で存在し.GM-CSFの機能に影響を与えることが認識されています。 Bonfield らは.全肺洗浄と GM-CSF 療法が無効であった PAP 患者に血漿交換を行いました。 この患者さんの血漿中のGM-CSF抗体価は1:6400で.2ヶ月間10回の血漿交換治療を行った結果.GM-CSF抗体価は1:400まで低下し.臨床症状.胸部画像.酸素化も著しく改善されました。 3.遺伝子治療：遺伝子治療は.主に特定の遺伝子の欠損を持つ患者さんに用いられます。 表面活性型タンパク質Bが欠損している先天性PAPの患者さんや.GM-CSF/IL-3/IL-5の共通受容単位であるβ鎖遺伝子に変異がある患者さんは.今後.遺伝子治療が有効な治療選択肢になる可能性があります。 GM-CSF遺伝子欠損マウスにアデノウイルスベクターを適用し.GM-CSFを選択的に発現させたところ.肺胞タンパク様物質濃度が改善し.症状が緩和されました。 ヒトのin vitro上皮細胞やマウスのin vivoでは.SP-BやSP-AのDNAを導入すると.対応する表面活性タンパク質が発現することから.遺伝子治療がPAPの有効な治療手段となる可能性が示唆された。 4.その他：βc遺伝子変異マウスへの骨髄移植により肺の病変が回復することが示された研究.一部の二次性PAPの治療において同種造血幹細胞移植の成功例も報告されているが.上記の方法の有効性はさらに評価と探求が必要である。 PAPはまれな病気です。 最近の研究により.特発性PAP患者におけるGM-CSF中和自己抗体の存在は.特発性PAPを自己免疫疾患として認識することが可能となり.GM-CSF中和自己抗体のGM-CSFのシグナル伝達経路への影響.シグナル伝達分子機能不全がPAPの病態に与える影響は.今後の研究の方向性となりPAPの治療戦略の根本的な変更となるものと思われます。 これは.PAP治療戦略の根本的な変更につながるものです。