感音性難聴の研究は.耳鼻咽喉科の分野では最重要課題である。感音性難聴は.厳密に言えば.病変部位の違いから感音性難聴と神経性難聴に分けられる。感音性難聴は.発生時期から先天性と後天性に分類される。先天性感音難聴は遺伝性難聴と環境性難聴（妊娠中のウイルス感染など）に分けられ.後天性感音難聴には突発性難聴.騒音性難聴.老人性難聴.薬物性難聴などがあります。聴覚神経障害は神経性難聴の範疇に属します。現在.重症および超重症の感音性難聴の臨床治療は人工内耳に大きく依存していますが.人工内耳は高価で.ほとんどの聴覚障害者とその家族には手が出せないものです。したがって.感音性難聴の効果的な予防と低コストでの治療は.長年にわたり耳鼻咽喉科の未解決の臨床課題であり.感音性難聴の予防と治療に関する研究の強化は.この問題の解決に有効な手段であると考えられます。 ここ10年ほどの間に.感音性難聴の基礎研究および介入治療は.遺伝.革新.発展をテーマに大きく進展しており.早期診断.治療.予防において新たなブレークスルーが期待されています。診断の面では.聴覚障害の遺伝子診断により.中国の聴覚障害者の30％以上の原因が明らかになった。予防と介入の面では.婚前カウンセリングと出生前診断の活用により.聴覚障害発生率の全体的な低減という目標を徐々に達成し.新生児聴覚スクリーニングと同時遺伝子スクリーニングを組み合わせることにより早期発見という目標を達成することができる。治療面では.新しい生物学的技術における有毛細胞再生薬の研究により.感音性難聴の薬物治療の難しさを克服することが期待されている。治療面では.新しい生物学的技術における有毛細胞再生薬の研究により.感音性難聴の薬物治療の難しさを克服することが期待されている。すべての人に健聴という目標に向けて局所人工内耳と基地建設の研究・開発を加速させることである。 しかし.上記のブレークスルーを達成するためには.中国における難聴の有病率が高い理由は何か.中国人の遺伝的要因の負荷は何か.難聴のメカニズムは何か.老人性難聴の遺伝的感受性は何か.騒音性難聴からどう守るかなど.解決すべき問題がまだ多く残っている。突発性難聴や聴覚神経障害における難聴の分子メカニズムは何か.安価で効率的な検出機器や方法をいかに開発するか.農村部における聴覚スクリーニング率をいかに改善するか.早期介入をいかに実行するか.新しい治療手段や実用的なリハビリ機器をいかに開発するか.聴覚障害全体の発症率をいかに下げるかといった防御的早期警告システムをいかに構築するかなどである。このような一連の問題を解決するためには.耳鼻咽喉科.神経生物学.聴覚・言語リハビリテーション.遺伝学.生体医工学などの多方面からの支援と協力が必要です。 感音性難聴の分子疫学的研究 第2回中国障害者サンプル調査（2006年）によると.中国の障害者総数は8,296万人で.そのうち聴覚・言語障害者は2,780万人と障害者総数の27%を占め.7歳未満の聴覚障害児は80万人に上り.毎年3万人のペースで増加し続けている[1]。2003年以降.中国では感音性難聴の遺伝資源収集ネットワークが確立され.聴覚障害者の分子疫学調査が実施された。この調査により.中国人の聴覚障害者の病因が明らかになりました。遺伝的要因が約55％.病因不明（環境またはその他の原因）が45％を占めています[2]。中国では.GJB2変異が最も一般的な難聴の原因であり.変異検出率は21％.この遺伝子の変異による難聴の確定率は15％です。SLC26A4変異も一般的な難聴の原因で.変異検出率は少なくとも15％.この遺伝子の変異による難聴は確定率が12％です[3]。ミトコンドリア12S rRNA遺伝子のA1555G変異とC1494T変異は.中国の聴覚障害者集団によく見られる母系遺伝の薬剤性難聴原因変異であり.この2つの変異の検出率は4. この二つの変異の検出率は4.4%である[4]。つまり.中国では平均して40％の難聴発症がこれら3つの変異に関連しており.中国の聴覚障害者の31％が一般的な難聴遺伝子のスクリーニングによって確定診断が可能であることがわかります。中国の聴覚障害者では.GJB2.SLC26A4.ミトコンドリア遺伝子の変異による難聴の割合が高いことから.聴覚障害予防のための新しいアイデアや方法が生まれ.標準的な聴覚障害遺伝子診断ネットワークの構築が急務となっています。 感音性難聴の分子遺伝学的メカニズムの研究 1998年.夏嘉慧学者が中国で初めて難聴関連遺伝子をクローニングし.難聴遺伝子の局所クローニングにおけるゼロブレークスルーを達成し.中国における難聴遺伝子クローニング研究の先駆者となった[5]。2004年.中国の学者は.ミトコンドリア12SrRNA C1494Tのホモ接合性突然変異がアミノグリコシドにさらされた家族の聴覚障害の原因であることを国際的に初めて発見した。重度の聴覚障害の原因が発生し.聴覚障害を引き起こすミトコンドリアの母系遺伝性12SrRNA C1494T突然変異の新しい分子メカニズムが発見.明らかにされた [6,7]．遺伝子位置連鎖解析と候補遺伝子変異スクリーニング技術を用いて.深在性難聴のX連鎖性2家系がX染色体上に局在し.原因遺伝子POU3F4 [8] とPRPS1遺伝子の原因変異を新たに特定した[9]。聴覚神経障害の中国人家族がX染色体Xq23C27.3領域内に局在しAUNX1 locusと名付けられた [10]- （C）2010. . 収集した遺伝資源から中国の珍しい難聴家系を同定し.Y連鎖遺伝の概念を提唱し.この家系はY染色体上に局在し.DFNY1遺伝子座と命名された[11]。常染色体優性遺伝の遅発性難聴の6つの家系が連鎖解析法により異なる染色体上に局在し.そのうちの2つでは中国人のCOCHとDFNA5遺伝子に新規の難聴原因変異が同定された[12,13]。 遺伝性感音性難聴のゲノム研究は.多くの機会があるにもかかわらず.深刻な課題にも直面している。難聴の表現型の多様性と異質性.そして現在の限られた科学的発展では.聴覚遺伝子の変異によって引き起こされる難聴の真の分子病理をまだ説明できないのである。重度難聴を引き起こす同じGJB2変異が.ヘテロ接合性の単一変異を持つ患者でも.父親や母親もこの変異を持つ場合は全く正常な聴力を持つ。同じ前庭水管拡大が.100以上の変異型を持つ中国人集団で見られることがあり.周期的臨床表現型はその違いを特定し難いようである。晩発性優性遺伝性難聴では.患者は出生時に病気の原因となる変異を持っているが.早期には聴力障害を起こさず.1.2.3年目に徐々に聴力が低下することに気付く。聴覚遺伝子ネットワークが.環境の影響.DNAメチル化.修飾遺伝子の役割などにより.どのように相互作用しているかは.依然として謎である。 現在.聴覚関連遺伝子は約250-300あると推定されているが.クローンは約70しかなく（症候性難聴を含む）.聴覚障害表現型の原因遺伝子は多くが不明である。例えば.騒音や加齢性難聴に対する遺伝的感受性.原因不明の遅発性難聴.中枢性難聴の聴覚経路に関連する遺伝子などである。完成したヒトゲノムのハプロタイプマップは.これらの研究の強力なツールとなると思われるが.聴覚系の分子病態の解読にはまだ長い時間が必要である。マウスモデルを用いた機能的な遺伝子研究に一層の期待が寄せられているが.マウス遺伝子の発現や機能状態は.決してヒトの聴覚系の生体内機構に置き換えることはできず.多くの課題が残されている。 聴覚神経生物学的研究 新しい生物学的技術の応用により.感音性難聴の基礎的・臨床的研究が進められている。また.有毛細胞再生研究にも新たな進展がありました。過度の音響刺激.加齢.耳毒性薬剤.感染症.自己免疫疾患などの様々な要因が.蝸牛有毛細胞や聴覚神経細胞に不可逆的な損傷を引き起こし.永久感音難聴に至ることが分かっています。感音性難聴の究極の治療法として最も重要な技術は有毛細胞の再生であり.臨床応用を実現するために最も重要なことは.臨床応用が期待できる製品.すなわち効率的で安全な遺伝子ベクターを開発することであった。2003年.中国の李華偉さんなどは.幹細胞研究において.有毛細胞や前駆細胞に分化できる多能性幹細胞が難聴の治療に使えるという新発見を報告しました。2003年.李華為などの中国の学者は.幹細胞研究における新しい発見を報告しました。多能性幹細胞は.前駆細胞に分化することができ [16].この発見は.有毛細胞の再生による感音性難聴の治療に光を与えるものでした。これらのエキサイティングな結果は.感音性難聴の遺伝子治療に明るい未来をもたらし.感音性難聴の治療に対する自信を与えてくれます。 感音性難聴遺伝子の機能研究は.今後の感音性難聴への介入において重要な開発方向であり.遺伝子ノックアウトは近年開発・成熟してきた新しい生物学的手法であり.感音性難聴の治療法として期待されています。遺伝子欠損による感音性難聴の確立された動物モデルを用いて.遺伝子不活性化が臓器・組織・細胞の発生.成長.老化.構造機能に及ぼす影響を理解し.smad5ノックアウトマウスの聴覚機能および内耳形態学的研究を広範囲にわたって実施した。遺伝子欠損がマウスの重篤な聴覚障害を引き起こすこと.有毛細胞.支持細胞.らせん神経節を含む内耳聴覚器官に様々な程度の損傷を与えることを明らかにしました[17]。この研究は.聴覚遺伝子機能や感音性難聴の分子機構の研究にとって重要な意味を持ち.感音性難聴遺伝子研究の新たな戦略として活用することができる。 感音性難聴の遺伝子治療 内耳は.遺伝子治療のより理想的なモデルとして.いくつかのユニークな利点を持っています。
第一に.内耳の比較的ユニークな解剖学的構造により.他の組織への遺伝子感染による副作用を大幅に軽減でき.治療用遺伝子の濃度や投与量も把握しやすく.in vivo研究に理想的である。第二に.内耳遺伝子治療の有効性と安全性をリアルタイムで評価するために.内耳の様々な細胞の機能を検出する技術的手段が数多くある。例えば.外毛細胞の損傷の程度を評価する蝸牛微小音波電位や音響放射.内毛細胞の機能を評価する複合活動電位.脊髄神経節細胞の機能を評価する単一細胞記録.蝸牛のリンパイオン恒常性状態を監視する蝸牛内電位など . また.内耳遺伝子治療には多くの遺伝子オプションがあります。90以上の遺伝子が内耳の機能と発達に関与していることが知られており.神経栄養因子は内耳遺伝子治療にとって非常に良い選択であると言えます。内耳遺伝子治療の研究は1996年に始まり.過去10年間の内耳遺伝子治療の探求は.有毛細胞死の防止.治療用遺伝子発現の導入と制御.負の制御因子の影響の抑制.幹細胞遺伝子治療などの分野に集中している[18]。 内耳の遺伝子治療研究はこの5年間で大きく進展し.導入方法の改善により内耳の機能をそのまま保護できるようになり.遺伝子治療により内耳細胞の微小環境や細胞の表現型が変化するようになった。実験的研究で観察されたこれらの現象は.新しい内耳治療薬の基礎を築き.最終的に遺伝子治療技術を難聴治療に用いるための重要なステップが今成功している。ウイルスおよび非ウイルスベクターは.外因性遺伝子を末梢聴覚系に導入し.発現できることが示されている。今後は.ウイルスベクターの高い感染性と安定性とリポソームの安全性を統合した新しいキメラベクターの開発.マイクロインジェクションやベクターの円窓膜導入など蝸牛組織や聴覚へのダメージを最小限に抑える方法での遺伝子導入.治療薬の局所および長距離拡散のモニタリングと最小化などがより洗練された研究課題となるであろう。 難聴の遺伝子治療を探る現段階の研究では.内耳の重要な欠損部分を埋めるための遺伝子的アプローチが主であり.この分野での成果は我々の期待を大きく裏切り.多くの努力がなされてきた。比較的.アンチセンスRNAやRNA干渉技術は.難聴の遺伝子治療においてより良い可能性を示しているが.RNA干渉技術の臨床応用には.適切で効果的な導入方法.病原遺伝子の発現を一貫して安定して抑制すること.インターフェロンに対する反応を打ち消すことなど.まだ多くの障害が存在する。結論として.導入方法の改善による負の制御遺伝子や細胞周期遺伝子の改変は.新しい有毛細胞の成長を促進するのに役立つと思われます。細胞死.細胞周期.増殖・分化の分子機構がより深く理解され.遺伝子導入技術が継続的に改善され.聴覚伝導経路の制御ネットワークがますます明らかになるにつれ.難聴の遺伝子治療はもはや単一のアプローチの探求にとどまらず.幹細胞治療.遺伝子制御.薬剤導入が統合された包括的な治療プログラムになると思われる。 感音性難聴の予防 新生児聴覚スクリーニングは.難聴の早期発見と介入を実現するための重要な手段である。しかし.多くの難聴は発症が遅く.出生時には難聴を示さないことが分かっている（大前庭水管症候群を含む）。そのため.新生児聴覚スクリーニングだけでは限界がある。新生児聴覚スクリーニングにおいて.聴覚学的スクリーニングと遺伝子スクリーニングを組み合わせた分子スクリーニングは.発症率を下げるために有効な方法であり[19].2009年に中国耳鼻咽喉科-頭頸部外科分院の聴覚グループと中国耳鼻咽喉科-頭頸部外科雑誌編集委員会は.《新生児と乳児の早期聴覚検出と介入のためのガイドライン（ドラフト）》を発表し.中国の新生児の聴覚障害の診断と介入が徐々に標準化されてきていることを示しています[20]。 聴覚障害の遺伝子診断と出生前診断は.聴覚障害者の家族の再出生を保証するための重要な技術である。聴覚障害に共通する遺伝子変異のスクリーニングと日常的な臨床遺伝子診断により.遺伝性聴覚障害の家族を多数特定することができ.これらの家族がGJB2とSLC26A4の変異のダブルアレルを持つ聴覚障害の子供を特定すると.その両親は次の子供を持つリスクを25％持つことになります。と.再び妊娠したときに妊娠10週目という早さで羊水穿刺による胎児の出生前診断を行うことができる。胎児が1つだけ.あるいは全く変異のない対立遺伝子を持っている可能性は75％であり.出生前の保因者の聴覚構造を重複させることはないと考えられる。 中国では.感音性難聴のかなりの割合が.ストレプトマイシン.ゲンタマイシン.カナマイシン.ネオマイシンなどのアミノグリコシド系抗生物質の不適切な使用によって引き起こされている。このような患者さんは.ミトコンドリア遺伝子の変異により.これらの薬剤に高い感受性を示すため.一部の患者さんで「一発性難聴」を引き起こすことが分かっています。しかし.アミノグリコシドは安価で.抗菌スペクトルが広く.特に結核の治療に有効であることから.薬剤市場から完全に撤退することはないままである。このような薬剤を使用する前にミトコンドリア遺伝子検査を行うことで.潜在的なリスクを早期に発見し.聴覚障害の発生を予防することができる。難聴の一発逆転」予防.難聴遺伝子診断.出生前診断の実施は.トランスレーショナル・メディスンの成功例といえる。実験室での「実験」結果が臨床の「試験」で検証され.遺伝性難聴の診断と予防の臨床に応用され.ミトコンドリア薬物難聴感受性変異を持っていない人の難聴再発を回避している。これはトランスレーショナルメディシンの優れたモデルである。 展望 ある種の感音性難聴の分子診断が可能になり.予防の基礎とすることができるようになったが.診断後の治療の問題はまだ未解決である。今後の開発の方向性としては.やはり感音性難聴の発症における遺伝要因と環境要因の相互作用メカニズム.新規遺伝子の同定と機能解明.生物学的治療.有毛細胞再生.個別化治療薬・標的治療薬の開発などである。 衛生部の「門前払い.予防第一」の政策の実施.中国における聴覚障害予防システムの確立.中国における聴覚障害予防と遺伝子診断技術の結合は.中国における先天性異常の予防と早期発見に焦点を当てた人口質プロジェクトの発展にとって歴史的意義があるものである。感音性難聴の効果的な予防と低コストの治療は.患者の生活の質を向上させる究極の目標であり.感音性難聴の予防と治療に関する研究は大きな意義を持っています。