思春期早発症は，小児内分泌系の一般的な発達異常であるが，中枢性（真の）思春期早発症の診断と治療を標準化するために，中医協小児分科内分泌遺伝代謝グループが話題となり，以下の臨床参照ガイドラインを作成した。
[定義】をご覧ください。］
思春期早発症とは.女子は8歳.男子は9歳までに第二次性徴を示す発達障害のことです。 中枢性思春期早発症（CPP）は.視床下部からのゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH）の分泌・放出が早期に増加することにより.性腺軸機能が早期に活性化され.性腺の発達と性ホルモンの分泌.内・外性器の発達.第二次性徴の発現が起こります。
[病因】。］
1.中枢神経系の器質的病変。
2.末梢性思春期早発症が変形する。
3.器質的病変を伴わない特発性CPP（ICPP）。 女性の子どもの約80％から90％がICPPを発症しており.逆に男性の子どもは80％以上が器質的である。
[診断】について］
GnRH依存性思春期早発症の診断をまず決定し.その後.原因の鑑別診断を行う必要があります。
I. 診断根拠
1.第二次性徴の早期出現：女子は8歳まで.男子は9歳まで。
2.血清ゴナドトロピン値が思春期レベルまで上昇する。
(1) 基礎血清ゴナドトロピン値：第二次性徴が思春期中期に達している場合.基礎血清黄体形成ホルモン（LH）値を一次スクリーニングとして用いることができ.例えば5,0 IU/L以上であれば性腺軸が活性化していると判断でき.ゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH）刺激試験を行う必要はない。
(2) GnRH刺激試験：性腺軸は活性化しているが.基礎ゴナドトロピン値が上昇していない場合の診断法として重要な試験である。
–GnRH興奮試験：GnRHを2.5μg/kgまたは100μg/m2静脈内投与し.0分.30分.60分.90分に採血して血清LHおよび卵胞刺激ホルモン（FSH）濃度を測定する（従来のGnRHa試験では120分は省略可能である）。 GnRHa）は.60-120分にピークが発生し.自然のものよりも強い刺激作用があるが.ルーチン診断での使用は推奨されていない。
–CPPの診断におけるLH excitation peakのカットポイント：使用するゴナドトロピン測定法による。 ラジオイムノアッセイで測定する場合.LH peakは女子で>12,0 IU/L.男子で>25,0 IU/L.LH peak/FSH peakは>0,6-1,0であればCPPと診断する（注：LH peakはLH/FSH peakを意味する）。 (注：LH peakは励磁試験の各時点でのLHの最高値.FSH peakは励磁試験の各時点でのFSHの最高値）；免疫化学発光測定法（ICMA）で測定した場合.LH peak＞5,0IU/L, LH peak/FSH peak＞0,6 （男女とも）はCPPと診断できる；LH peak/FSH peak＞0,3, ＜0,6 なら臨床経過観察と合わせて.必要に応じて検査を繰り返し.診断もれのないよう注意しなければなりません。
3.生殖腺の肥大：女子では.超音波検査で卵巣容積が1m1以上.卵胞の直径が4mm以上のものが複数認められる。男子では.精巣容積が4ml以上.経過が長くなると肥大が進行する。
4.線形の加速度的な成長。
5.骨年齢が年齢を1歳以上上回っている。
6.血清性ホルモン値は思春期レベルまで上昇する。
上記のうち.1.2.3は最も重要かつ不可欠な診断基準である。 しかし.発症時の経過が非常に短い場合.GnRH興奮値が思春期前の値と重なり.上記の診断カットオフ値に達しないことがあり.卵巣サイズについても同様である。 このような小児は.副乳の進行や線状成長の加速を観察し.必要に応じて上記の検査を繰り返す必要があります。 女性の場合.思春期の線状成長促進は.通常.乳房の発達が始まって半年から1年後に起こり（B2期からB3期）.1年から2年続きますが.遅い場合には.約5％の子供でも初潮の1年前から現れ始めることがあります。 男子の場合.精巣の容積が8〜10ml程度.あるいは声変わりの1年前に成長促進が起こり.女子よりも長く持続する。 骨年齢早発症は.一定期間の性ホルモン値の上昇を示すだけで.CPPの診断のための特別な指標ではありません。病気の経過が短く.発達の遅い子供では.骨年齢早発症が顕著でない場合もありますが.末梢性思春期早発症でも骨年齢早発症は見られます。性ホルモン値の上昇では.中枢性と末梢性の思春期早発症を識別することはできません。
以上.CPPの診断は包括的であり.GnRH依存性であることが核心的課題であり.性徴の臨床的フォローアップの進行性は非常に重要であるといえる。
病因診断
CPPの診断は.感染症.中枢神経系病変.その他の関連症状などの病歴に基づいて行わなければならない。CPPと診断されたすべての子どもは.腫瘍を除外する必要があり.頭蓋骨の鞍部のMRIまたはCTが必要である。MRIは視床下部と下垂体の器質的病変を解決するのにCTより優れている。
鑑別診断
GnRH刺激試験は中枢性思春期早発症と末梢性思春期早発症を大まかに区別することができますが.以下のような病態は区別する必要があります。
1. 単純性乳房早期発育：すなわち部分中枢性思春期早発症（PICPP）で.GnRH興奮後にFSHが著明に上昇するが（通常の思春期前の少女でも興奮後に上昇する）.LHは有意に上昇せず（多くは＜5 IU/L）.FSH/LH＞1。 ただし.PICPPが臨床的前兆がない状態でCPPに転換することは注目に値する。したがって診断としては.次のようになる。 PICPPは.特に乳房肥大が再発または持続する場合には.必要に応じて誘発試験を繰り返し.定期的にフォローアップする必要があります。
先天性副腎皮質過形成.McCune-Albright症候群など.非中心性思春期早発症から移行するもの。
これは.病気の初期には基礎血中LHが上昇するが.GnRH刺激後には上昇せず.病気の経過が長くなってから真のCPPに変化する特殊な思春期早発症である。
[薬理学的治療］。
CPPの治療は成人身長の改善が中心で.早熟や初潮の早さに伴う心理的問題の予防にも注意を払う必要があります。 GnRHアナログ（gonadotropingreleasinghormoneanalogue.GnRHa）は.一般的にCPPの治療に使用され.現在中国で小児用に販売されている徐放性GnRHa製剤はTriptorelinとLeuprorelin acetateで.前者は.例えば.Triptorelin, Leuprorelin acetateのようなものです。 DecapeptyIDepとDiphereline.後者はEnantoneです。
GnRHaはLHの分泌を効果的に抑制し.生殖腺の発育を停止させ.性ホルモンの分泌を思春期前の状態に戻すことができるので.骨端の成長・融合を遅らせ.成長年を延長して成人期の最終身長をできるだけ向上させるという目的を達成することができます。
I. GnRHaの使用適応について
1.成人期における生涯身長向上のために
GnRHaの適応は.成長力が著しく低下している小児と.成長力が残存している小児.すなわち骨年齢が著しく進んでいるが骨端がまだ癒合していない小児で.以下のように推奨されています。
(1)骨年齢：骨年齢≧2歳.女子≦11,5歳.男子≦12,5歳。
(2) 予測成人身長：女子は≦150cm.男子は≦160em.または遺伝的目標身長から2SDを引いた値以下。
(3)骨年齢/年齢＞1.骨年齢/身長年齢＞1.または骨年齢で判断した身長SDS＜-2SDS。
(4) 骨年齢増加/年齢増加＞1を伴う急速な性発達の進行。
2.注意喚起の表示
成人の身長を伸ばす効果は低く.以下のような場合には.適宜.慎重に使用する必要があります。
(1)治療開始時の骨年齢が女子で11,5歳以上.男子で12,5歳以上。
(2）遺伝的な目標身長が正常基準値より2標準偏差（-2SDS）低いもの。 低身長の他の原因も考慮する必要があります。
3.不適切な使用に関する適応症
GnRHa治療単独では.以下の条件では成人後の身長の改善には効果がありません。
(1)骨年齢が女子で12,0歳以上.男子で13,5歳以上であること。
(2) 女子の場合は初潮から1年後.男子の場合は射精後。
4.塗布を要しない適応症
(1)性成熟が遅い（骨年齢が進行年齢以上に進行しない）成人身長にほとんど影響を与えない場合は治療の必要はない。
(2) 骨年齢は進んでいるが.身長の伸び率が速いため.身長年齢が骨年齢より大きくなり.成人後の身長が損なわれないことが予測される。 しかし.思春期の成熟過程はダイナミックであるため.各個人の判断もダイナミックであるべきです。 CPPの診断がついたら.最初は当分治療の必要がないと評価された人も.身長や骨年齢が変化していないか定期的に見直し.治療の必要性を再確認し.必要に応じて治療計画を立てる必要があります。
GnRHaの適用方法
1.投与量：初回投与時80～100μg/kg.2週間後にブースター投与.その後は60～80μg/kgの用量で4週間に1回（5週間を超えない）。 性腺軸機能の抑制（性徴.性ホルモン値.骨年齢進行など）に応じて個別に対応し.抑制効果が不十分な場合は初回投与時に参照し.最大量は3，75mg/回とすることが望ましい。 骨年齢がどのように進行していくかを正確に知るためには.臨床医が自ら評価し.治療前後の骨年齢を比較する必要があり.放射線検査報告だけで判断するのは得策ではない。
2.治療中のモニタリング：治療中は2～3カ月ごとに第二次性徴の確認と身長の測定を行い.初回投与後3カ月経過時にGnRH興奮試験の見直しを行い.LH興奮値が思春期前の範囲にあれば投与は適切であり.その後は女子では基礎血清エストラジオール（E2）濃度または膣スミア（成熟指数）.男子では性腺軸の機能判定として基礎血清テストステロン値のみを定期的に見直すこと。 男児では.基礎血清中のテストステロン値を繰り返し測定し.性腺軸機能の抑制を判断する。 骨年齢は6-12ヶ月ごとに見直し.女児では子宮と卵巣の超音波検査を繰り返し行う必要があります。
3.治療経過：成人後の身長を改善するために.GnRHaの治療経過は一般的に2年以上かかり.女子は12,0-12,5歳で治療を中止しますが.この時点で治療経過を延長すると成人後の身長改善の継続が困難な場合が多いようです。 若年で治療を開始した方の場合.年齢が骨年齢に追いつき.骨年齢が正常な思春期開始年齢（≧8歳）に達していれば.予測身長は薬剤を中止することで性腺軸機能を再開できる遺伝的目標身長に到達しますので.定期的にフォローアップを行う必要があります。
中止後のモニタリング
身長.体重.性的倒錯の回復.性腺軸機能の回復については.治療終了後6ヶ月ごとに確認する。 女子は通常.治療中止後2年以内に初潮を迎えます。
IV. GnRHa治療における成長遅延の管理
GnRHa治療開始後6ヶ月間の成長速度は治療前と比較して大きな変化はなく.6ヶ月を過ぎると一般的に思春期前の成長速度（約5cm/年）に戻り.1〜2年の治療で4cm/年以下の成長速度になるお子様もいらっしゃいます。 GnRHa治療の投与量を減らしても成長が改善されることはなく.むしろ骨年齢の伸びを加速させる危険性があります。 近年.成長遅延の克服のためにGnRHaや遺伝子組み換えヒト成長ホルモン（rhGH）が国際的に使用されていますが.骨年齢が13,5歳（女性）以上.15歳（男性）の小児では.骨成長板の成長力が枯渇しており.rhGHを加えても成長の改善が見られない場合が多いことに注意する必要があります。
rhGHの使用は厳密に指示されるべきであり.小児の成人予測身長が目標身長に達しない場合にのみ使用すべきである；GHは薬学的治療量［0.15-0.20U/（kg-d）］で投与されるべきで.治療期間中の副作用は厳密にモニターすべきである（rhGH使用の禁忌と治療中の副作用のモニタリングは他の成長遅延障害と同じである）。
[病因論的治療】。］
非特異的なCPPに対しては.病因となる治療を併用することを重視すべきである（鞍部腫瘍の外科的治療.CPPを合併した先天性副腎皮質過形成に対するコルチゾールの併用投与など）。 しかし.視床下部奇形やくも膜嚢胞のある子どもでは.頭蓋内圧上昇の兆候がなければ手術は延期され.ICPPのみとして扱われます。
以上のように.思春期早発症は複数の原因による性発達の異常であり.その原因を特定することが重要である。 GnRH依存性思春期早発症の同定は.特に男児および6歳未満（男女とも）の場合.中枢性の器質的病理を除外する必要があります。 GnRHa治療は特発性CPPの第一選択として考えられるが.その適応を合理化する必要があり.成人身長の改善を達成するためには.治療中の成長・成熟バランスをモニターし.判断・管理することが必要である。