I. 高血圧の治療が必要な理由
心血管疾患は.現代社会において最も一般的な死亡および身体障害の原因であり.高血圧は心血管疾患（CVD）の最も重要な危険因子である。 高血圧の世界的な有病率は現在31.3％に達し.この病気は毎年世界の死因の6％を占めています。
高血圧の予防と治療に関するガイドラインでは.「血圧と心血管イベントのリスクとの関係は.連続的で一貫性があり.他の危険因子とは無関係である」とされています。 血圧が高いほど.心筋梗塞.心不全.脳卒中.腎臓病などのリスクが高くなります。
降圧治療により.脳卒中イベントは35～45％.心筋梗塞は20～25％.心不全は50％以上減少する。”とあります。 血圧を140/90mmHg以下に下げるとCVDの合併症が減ることから.JNC7ガイドラインでは.本態性高血圧の患者さんでは一般的に140/90mmHg以下.糖尿病や腎臓病を合併している患者さんでは130/80mmHg以下を血圧管理目標としました。
世界中の医療機関は.厳格な血圧コントロールが心血管疾患の予後を改善するための強力な手段であることを認識しており.高血圧治療戦略は確かに過去30年間に劇的な改善を遂げましたが.有病率の継続的な上昇に対して血圧コントロールの改善率はそれほど高くありません。
先進国に比べて医療資源が限られ.健康教育が普及していないわが国では.高血圧の認知率は30.2%.治療率は24.7%.コントロール率は6.1%に過ぎず.1991年の26.6%.12.2%.2.9%と比べると増加したものの.まだまだ貧しい水準にあることがわかります。
II.高血圧症に薬物併用療法が必要な理由
高血圧のコントロールが困難な最大の理由は.病態の多様性にある。 その病態には.レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系.交感神経系.体液量系など.さまざまな側面が関与しています。 また.血圧が下がると.必然的に体のフィードバック機構が働き.再び血圧が上昇し.用量反応プラトーまで薬の量を増やしても効果が上がらないばかりか.副作用が大幅に増加することになる。 その結果.高血圧患者の50％以上が1剤で目標血圧を達成できず.単剤治療の奏効率は40％～60％にとどまっています。
1.併用療法-標準達成への近道
(i) 併用療法の利点 併用療法には.(1)複数の薬剤を併用することで.異なるメカニズムで血圧を下げ.互いに補完し合える.(2)異なるクラスの薬剤の補完効果により.単剤添加後の相殺メカニズムを防止できる.(3)ピーク効果時間の異なる薬剤の併用により降圧作用時間を延長する可能性がある.(4)一般に少量の薬剤で済み.副作用の発現も少なくなる.(5)という利点があります。 標的臓器の保護効果を高め.薬剤の併用により奏効率を75-90%に高めることができます。
(ii) 併用療法を支持するエビデンスに基づく医学的根拠 ALLHAT.HOT.VALUE.LIFE.ASCOT などの多くの大規模臨床試験により.中等度から重度の高血圧患者に併用療法を用いる必要性が十分に証明されていること。
ALLHAT試験において.アムロジピン2.5mg/日.レノプリル10mg/日.クロロチアジド12.5mg/日の開始用量で.5年間のフォローアップ時に.単剤降圧薬の目標値の40％以下.2剤併用降圧薬の目標値の60％以上となるように設定されました。
HOT試験の目的は.フェロジピン5mg/日投与による最も適切な血圧低下レベルを見つけることであり.アンジオテンシン変換酵素阻害薬やβ遮断薬などの他の薬剤は必要に応じて追加された。 試験開始時の平均血圧は161/98mmHgで.併用療法を行っている患者は約40％に過ぎなかったが.試験終了時の平均血圧は142/83mmHgで.併用療法を行っている患者は68％であった。 さらに.700人の患者を90mmHg.85mmHg.80mmHgの3つの目標DBP群に無作為に割り付けたところ.目標血圧が下がるにつれて併用療法の使用率が上昇しました。単独療法の割合は90mmHg群で37%.85mmHg群で32%.80mmHg群で25%.すなわち目標血圧が5mmHg下がるごとに.併用療法が必要となる患者の割合が増加したのです。 つまり.目標血圧が5mmHg下がるごとに.併用療法を必要とする患者数が5％増加することになります。
VALUE試験に登録された患者さんは.「治療または未治療の高血圧症患者.ただし未治療の高血圧症はSBP160-210mmHg.DBP95-105mmHgを含み.50歳以上で心血管イベントの高リスク者」で.それぞれARBベースのバルサルタンまたはアムロジピンで治療されました。 また.これらの高リスク高血圧患者のうち.単剤療法が有効であったのは3人に1人であったという結果も出ています。
LIFE試験は.左室肥大を合併した55～80歳の高血圧患者9193例を対象に.ARBバルサルタンとアテノロール（必要に応じてHCTZなどを追加）の降圧効果および予後を比較した試験で.追跡終了時点で両群の68％および63％が併用投与されていました。
ASCOT試験は.高血圧患者を対象に.一般的に使用されている2種類の降圧剤の併用療法（ACE阻害剤＋CCB vs. β遮断剤＋利尿剤）の効果を比較したもので.5.5年間の追跡調査の結果.両群の平均使用降圧剤は2.2剤と2.3剤となり.アムロジピン群およびアテノール群の85％.91％の患者さんが最終的に併用投与を必要としたとされています。以上の研究により.高血圧患者の多くは.目標血圧を達成するために複数の薬剤を併用する必要があることが明らかになりました（図1）。
(欧米の高血圧ガイドラインで併用療法が推奨されていること。併用療法には単剤療法と比較しにくい利点があり.血圧コントロール率を大幅に向上させることができるためである。
米国JNC7の降圧治療プロトコールでは.「血圧の目標値を達成するためには.ほとんどの高血圧患者は2種類以上の降圧薬の併用を必要とする」と記載されています。 血圧が目標血圧を20/10mmHg以上上回る場合は.2種類以上の降圧剤を別々に処方するか.併用することを検討する必要があります。”
2003年に発表された欧州の高血圧治療ガイドラインでも.「血圧を下げるための第一選択として単剤を重視することは時代遅れであり.ほとんどの患者は目標血圧値を達成するために2剤以上の薬剤を必要とする」と述べられています。
国内外の最新の研究成果やガイドラインの勧告に基づく中国の最新の高血圧治療ガイドラインでも.併用療法について詳しく説明されています。 ガイドラインでは.「高血圧治療の効果を最大限に発揮するためには.より大きな血圧の低下が必要であり.単剤療法では手の届かないことが多く.単剤の投与量を増やすと副作用が出やすい。 無作為化臨床試験により.ほとんどの高血圧患者が血圧コントロールのために2種類以上の降圧剤を必要とし.薬剤の組み合わせの必要性と価値があることが証明されています。 併用する場合.それぞれの薬剤の投与量は少なく.薬剤の治療効果は相乗的.あるいは少なくとも相加的であり.副作用は互いに打ち消し合うか.少なくとも重なり合わない.あるいは足し算にならないようにする必要があります。 複雑な薬物相互作用を避けるため.併用する薬剤の数は過剰にならないようにする必要があります。 合理的な処方は.薬剤の作用時間の一致や製剤成分の用量比の最適化も考慮する必要があります。 したがって.医薬品の処方は.その合理的な薬理学的根拠を有するものでなければならない」。
脳卒中予防にはARBがβ遮断薬より.カルシウム拮抗薬が利尿薬より優れている.心不全予防には利尿薬が他のクラスより優れている.糖尿病および非糖尿病性腎症の腎不全の遅延にはACE阻害薬またはARBが他のクラスより優れている.左心室肥大改善には」と.中国の高血圧に関するガイドライン更新版に初めて各種高血圧薬の利点が明示されたのである。 β遮断薬よりARB.頸動脈動脈硬化の遅延：利尿薬またはβ遮断薬よりカルシウム拮抗薬」。
併用療法の原則のもと.ACE阻害剤またはARB＋CCBまたは利尿剤の組み合わせは.全身の臓器に対する保護効果を考慮することができます。
RAS全身性遮断薬の降圧効果以外のユニークな標的臓器保護作用や糖代謝改善作用に関するエビデンスが蓄積されている。 RAS系遮断薬の良好な降圧作用と標的臓器保護作用を考慮し.現在の高血圧治療の流れに沿って.米国JNC7ガイドライン.欧州高血圧ガイドライン.中国高血圧予防・治療ガイドライン（2005年改訂版）では.多くのエビデンスに基づき.高血圧治療におけるRAS系遮断薬-ACEI.ARB-を使用することが確認されています。 ACEIおよびARBは.特に心不全.心筋梗塞.冠動脈疾患.糖尿病.慢性腎臓病などの合併症を持つ患者や高血圧のハイリスク因子を持つ患者の高血圧治療において不可欠な薬剤です。
臨床では.RAS遮断薬とCCBや利尿剤などの薬剤を併用することで.血圧上昇量とRASの病態を同時に効果的に抑制することが一般的である。RAS系遮断薬とCCBを併用する利点としては.CCBのナトリウム利尿作用がACE阻害薬のそれを補完すること.CCBとRAS系遮断薬は異なるメカニズムで血管を拡張すること.ACE阻害薬は主に小さな腎流出動脈を拡張するのに対し.CCBは主に小さな入口動脈を拡張すること.ACE阻害薬はジヒドロピリジン系CCBによる末梢浮腫を軽減すること.などがあげられます。
RAS遮断薬とチアジド系利尿薬を併用するメリットは.高血圧のRAS機構と容積機構の両方を遮断でき.両者の相乗効果で血圧が下がることです。利尿薬は血漿量を減らし.体内.特に血管平滑筋細胞に負のナトリウムバランスをもたらし.末梢抵抗を減少させて血圧を下げますが.血漿量の減少が RAS系遮断薬はRAS系を阻害することができるため.利尿剤との相乗効果で血圧を下げることができます。 併用することで降圧効果が高まり.副作用も軽減されます。
ARB＋利尿剤の組み合わせは.標的臓器を包括的に保護し.糖代謝を改善し.副作用が少ないという独自の利点があるため.古典的な組み合わせの薬剤になっています。
血圧値は.多くの複雑な生化学的.生理学的.解剖学的相互作用によって自己バランスを保っており.単一の要因で血圧が上昇することはほとんどありません。 高血圧の多くは.遺伝的要因や環境要因の役割を含む多因子性であり.血圧値は多くの中間システムを通じて調節されている。 降圧剤は.これらの中間系を介して.特定のターゲットに作用し.血圧の低下を実現します。
3. 高血圧治療における3つの基本原則。
1.標的臓器障害を効果的に予防するためには.できれば24時間外来血圧測定下で.血圧変動のタイプを基本的に分類し.それぞれのタイプに応じた最も予備的な選択をすることが必要である。
2.スプーン型高血圧の患者には.1日24時間目標範囲内の安定した血圧を必要とし.高血圧のピーク前に作用時間の短い適切な薬剤を投与することが望ましく.非スプーン型高血圧の患者には.1日1回24時間の放出制御薬または徐放薬を使用することが望ましいとされています。
3.最小限の副作用で最小限の効果を得るため.少ない有効量を使用し.効果が不十分な場合は.徐々に増量し.最良の効果を得ることができる。 2種類以上の降圧剤を併用することで.副作用を増加させることなく降圧効果を高めることができます。