- 胆管がんは上皮細胞から発生する腫瘍の一種で.診断が遅れ.予後が悪い。部位（肝内胆管.肝門部胆管.肝外胆管）ごとに特有の診断・治療法があります。混合型肝細胞胆管がんは原発性肝細胞がんの特異なサブタイプであり.臨床では肝硬変による肝内胆管がんに注意が必要である。蛍光in situハイブリダイゼーションなどの高度な細胞診検査が胆管癌の診断に役立ちます。肝門部胆管がんに対する治療法として肝移植がありますが.肝内胆管がん.肝外胆管がんのいずれに対しても適切ではありません。世界中の臨床医と科学者が胆管癌の原因遺伝子の探索に取り組んでおり.胆管癌の早期診断と個別化治療のための新しいアイデアにつながると思われます。
背景
胆管がんは.上皮細胞から発生する悪性腫瘍で.その解剖学的部位により.肝内胆管がん.肝門部胆管がん.肝外胆管がんに分類される。
肝内胆管がん（ICC）は.左右の肝管の合流部より上の胆管に発生する上皮細胞由来の悪性腫瘍である。悪性度が高く.症状が緩慢で予後が悪い。ICCは肝臓に存在するため.臨床的には肝細胞癌（HCC）と似ている部分があります。
胆管癌の多くは高分化.中分化.低分化の腺癌で.他の組織型はほとんどない。すべてのタイプの胆管がんに対して手術が望ましいが.腫瘍が血管やリンパ節に浸潤しているかどうかを考慮することが重要である。胆管癌の高度な結節性組織増殖能.豊富な腫瘍微小環境.不均質性が治療に対する抵抗性を決定している。
手術や肝移植によって一部の肝門部胆管がん患者を治療することができますが.5年生存率はまだ非常に低いのが現状です。ゲムシタビン＋シスプラチン併用化学療法レジメンは.通常.手術不能の患者さんに使用されます。肝内胆管がんには局所療法が用いられることがあるが.有効性に関する決定的なエビデンスは十分でない。
胆管癌の生物学的メカニズム.原因遺伝子.その腫瘍微小環境との複雑な相互作用をよく理解することで.患者にとって最適な治療法を選択することができ.生存率を向上させることができるかもしれない。胆管癌の研究と治療に対する最近の関心から.胆管癌のシステマティックレビューが正当化される。
このレビューでは.肝内胆管癌と肝門部胆管癌に焦点を当て.この2つのタイプでは最近多くの研究の進展があったため.研究者はこの2つのタイプに焦点を当てる。
疫学と危険因子
胆管がんのうち.肝門部胆管がんは50％.肝外胆管がんは40％.肝内胆管がんは10％未満である。WHOの分類では.混合型肝細胞胆管がん（肝細胞がんと組み合わせた胆管がんとも呼ばれる）は.肝外胆管がんの亜型として最近認知され.全肝がんの1％未満を占めています。
肝内胆管がんはまれな疾患ですが.その発生率は欧米諸国では増加傾向にあるようです。年齢補正した胆管癌の発生率は.ヒスパニック系およびアジア系住民で最も高く.非ヒスパニック系の白人および黒人で最も低い。
ヒスパニック系女性集団で肝内胆管癌の発生率が男性よりも高いことを除けば.女性よりも男性で発生率が高い。胆管癌は小児ではまれである。胆管癌の累積死亡率は.発生率の増加により39％増加し.女性や女性よりも男性や男子の方が死亡率が高くなっています。
肝内胆管がんによる死亡率は.インディアン・アメリカン部族.アラスカ先住民.アジア系住民で最も高く.白人および黒人で最も低い。罹患率の上昇と治療へのアクセス改善により.胆管がんの発生率は増加している。
ほとんどの胆管がんは原発性であり.他に危険因子はない。最近.肝硬変.B型肝炎.C型肝炎を胆管がん（特に肝内胆管がん）の危険因子とする研究者がいる。C型肝炎は欧米諸国で多く.B型肝炎はアジアで多い。
米国と欧州の研究では.C型肝炎が胆管癌（特に肝内胆管癌）の最も重要な危険因子であることが判明しましたが.韓国と中国の研究では.B型肝炎が肝内胆管癌の危険因子であることが判明しました。日本からの研究では.欧米の知見を確認し.C型肝炎が肝内胆管癌のより重要な危険因子であると結論付けています。以上の研究により.肝硬変が胆管癌の危険因子であることが確認された。
病態としては.炎症因子の放出と細胞死が細胞に付加価値を与えながら肝線維化を促進しますが.ウイルス性肝炎による胆管癌の患者さんがすべて肝硬変を併発しているわけではありません。肝内胆管がんの危険因子のメタアナリシスでは.肝硬変で22.92.C型肝炎で4.84.B型肝炎で5.10というリスク比が確認されています。
原発性硬化性胆管炎は.肝損傷を伴う慢性炎症と前駆細胞の増殖の可能性を特徴とする胆管癌（特に肝門部胆管癌）に進行することがあり.これらの患者では生涯胆管癌の発生率は5～10％とされています。原発性硬化性胆管炎患者の約50％は.診断から24ヶ月以内に胆管癌と診断されます。原発性硬化性胆管炎の患者さんにおける胆管がんの診断年齢の平均は約40歳であるのに対し.一般集団では約70歳です。原発性硬化性胆管炎から胆管癌への進展を促進する危険因子は数多く存在するが.リスク層別化において疾患サーベイランスの指針となるには十分ではない。
早期診断では.カロリ病などの嚢胞性胆管疾患の存在も考慮する必要があり.これらの患者の年齢中央値は32歳で.生涯胆管癌の発生率は6％〜30％である。また.東南アジアでは.胆管がんの危険因子である肝スキストソーマ症.Opisthorchis viverrini（タイの肝フルーク）.Toxoplasma gondiiなどが多いため.胆管がんの発生率が高くなっている。
肝内胆管がんは.肝内胆管結石患者の7％に発生する可能性がある。胆管ドレナージは腸内細菌の胆管コロニー形成と感染を誘発し.これも胆管癌の危険因子となる。いくつかの遺伝子の多型が胆管癌のリスクを高めることが確認されており.これらの遺伝子は以下のように分類されます。
細胞のDNA修復に関与するタンパク質をコードするタンパク質（MTHFR.TYMS.GSTO1.XRCC1）。
毒素耐性因子に対する細胞の保護（ABCC2.CYP1A2.およびNAT2）。
免疫監視遺伝子（KLRK1.MICA.PTGS2）。
アルコール摂取や喫煙と胆管癌の関係については.一貫した報告がなされていない。SSER（Surveillance, Epidemiologyand End Results）データベース解析によると.メタボリックシンドロームは肝内胆管癌のリスクを高めるとされている。一方.米国とデンマークのメタアナリシスでは.糖尿病と肥満が肝内胆管がんのリスクを高めることが示唆されている。研究者は.肥満が胆管がんの危険因子であると推測しているが.その根拠は今のところ不十分である。
分子メカニズム
個別化医療.標的治療の時代を迎え.腫瘍の生物学的.分子生物学的メカニズムの解明が求められている。発がんは.特定の細胞ゲノムの破壊を伴う。遺伝的経路は.選択的な腫瘍の成長.腫瘍の分化と鑑賞.および細胞の生存を決定し.ゲノムの完全性を維持することができます。現代の研究技術では.胆管癌におけるこれらの遺伝子変化を同定することができる。しかし.分子発現プロファイリング技術のレトロスペクティブな分析では.以前の研究では肝門部胆管癌を肝内胆管癌と誤って分類していたことを考慮する必要がある。
より詳細な研究により.胆管癌の変異遺伝子を特定し.この遺伝子に対する標的治療により患者の生存率を向上させることができる。しかし.固形がんは患者間の不均一性が大きく.腫瘍遺伝子の進化による薬剤耐性があるため.治療法を見つけることは困難である。これまで.研究者たちは.腫瘍形成に関与する多くのシグナル伝達経路を同定し.これらの経路を標的とした薬剤を開発してきました。
胆管癌の遺伝子変化に関する研究も報告されているが.そのほとんどは単一研究のデータに過ぎず.さらなる検証が必要である。近い将来.胆管がんに対して個別化医療や標的治療が可能になることを期待しています。
細胞内シグナル伝達経路
Ras-MAPKシグナル伝達経路は.胆管癌の生物学において最も顕著な伝達経路の一つであり.いくつかの研究において報告されている。例えば.Siaたちは.119人の胆管がん患者の遺伝子発現プロファイルを解析し.増殖性クラスと炎症性クラスという2つの異なる遺伝子タグのグループをスクリーニングした。
増殖性クラスは.KRASやBRAFシグナル伝達経路だけでなく.RAS.MAPK.METなどのシグナル伝達経路を含む多くのがん遺伝子のコピー数の違いに関連している。これらの遺伝子によってコードされるタンパク質は.RAS-RAF-MEK-ERKシグナル伝達経路の一部を形成し.細胞増殖を促進したり.PI3K-ACT-mTORシグナル伝達経路を活性化して細胞の生存を促進したりする。
炎症様シグナル伝達経路は.サイトカインとSTAT3の過剰発現をもたらす炎症性経路を活性化する。転写因子STAT3は.細胞の増殖と生存を制御し.細胞の発がんに関与している。別の研究では.切除後の胆管がん患者においてハイスループット発現プロファイリングを行った研究者が.KRAS変異がEGFRおよびERBB2（HER2としても知られている）シグナル伝達経路の異常と関連していることを発見した。プロテアソーム活性の制御に関わる遺伝子の異常は.予後不良と関連していた。
胆管がん細胞株におけるチロシンキナーゼ阻害剤の阻害は.EGFRとHER2の両方のシグナル伝達経路を活性化する。EFGRは.RAS-MAPK.JAK-STATおよびPI3K-mTOR経路を活性化するシグナル伝達因子として働くかもしれないが.様々なチロシンキナーゼ受容体の間で相互作用がある可能性がより高い。
肝外胆管がん患者221人のマイクロアレイ解析を行った研究者らは.腫瘍抑制遺伝子PTENの遺伝子変化とAKTまたはmTORの活性化が予後不良と関連していることを発見した。しかし.肝内胆管癌患者101人を対象とした別の研究では.これらの遺伝子の遺伝子変化を有する患者は予後良好であることが明らかにされた。
細胞の増殖と分化
細胞の成長と発達に重要な役割を果たし.胆管形成を制御するNotchシグナル伝達経路の活性化は.胆管癌の生物学においても重要な役割を果たし.成熟肝細胞を肝内胆管癌の前駆細胞へと変化させることが可能であるという。これらの研究は.胆管がん細胞が胆管上皮細胞.胆嚢の腺周囲細胞.あるいは肝前駆細胞に由来するという説を覆すものである。
肝内胆管がんの異なる起源の細胞
研究者たちは.異なる分化状態における肝細胞の可塑性にも注目し.肝細胞がんと胆管がんの重複刷り込みに関するトランスクリプトーム研究にも注目した。動物モデルでは.Notch2シグナル経路の持続的な活性化が低分化肝細胞癌を誘導し.diethylnitrosamineによる肝細胞癌の際に胆管上皮細胞の増殖を促進することが明らかにされた。上記の研究は.分化した肝細胞でさえ可塑的であり.異なる発癌経路が異なる腫瘍（例えば.肝細胞癌.胆管癌）の細胞組織学的特性を決定することを示唆している。
いくつかの実験的研究により.Hhシグナル伝達経路も胆管癌において重要な役割を果たしており.この経路を阻害することにより腫瘍の成長が抑制されることが示されている。そのメカニズムには.転写活性化の抑制だけでなく.遊走やmiRNAの発現の抑制も含まれる。Hhシグナル伝達経路と線維芽細胞が集積する胆管がんの微小環境との相互作用も確認されている。Hh 依存性の in vitro 環境や動物モデルでは.血小板由来増殖因子 BB が腫瘍の増殖を促進します。
イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（IDH）変異とエピジェネティック変化
細胞増殖を促進する遺伝子の変化は.DNAコードのエピジェネティックな変化をもたらすこともある。最近.いくつかの研究グループにより.IDH1およびIDH2タンパク質をコードする遺伝子のホットスポット変異が.肝内胆管癌や他のいくつかの消化器系腫瘍（10-23％）につながる可能性があることが見出された。これらの変異は.通常.DNAのメチル化と関連しており.エピジェネティックな変化をもたらす可能性がある。
IDH1およびIDH2プロテアーゼ活性の産物が2-ヒドロキシグルタル酸であり.血清中に検出可能でバイオマーカーとして使用できるため.これらの変異遺伝子の発見は大きな関心を集めている。最も重要なことは.IDHタンパク質の機能獲得を阻害することで.エピジェネティックなメチル化が逆転し.腫瘍細胞の分化が促進されることである。胆管がんは.これらの阻害剤で治療できる可能性がある。
細胞毒性および標的治療
胆嚢癌に対する経験的治療レジメンがABC-2試験で発表された。この試験には胆道癌患者410人が参加し.ゲムシタビン＋シスプラチン併用化学療法またはゲムシタビン単独化学療法のいずれかに無作為に割り付けられた。全生存期間の中央値は.ゲムシタビン＋シスプラチン併用化学療法を受けた患者で11.7カ月.ゲムシタビン単独化学療法を受けた患者で8.1カ月であった。このレジメンは胆嚢癌と肝内胆管癌に有効であった。しかし.併用化学療法レジメンの効果は限定的であった。
標的療法は治療の効率と安全性を向上させる可能性があり.胆嚢癌に関連するいくつかのシグナル伝達経路は潜在的な標的となる可能性がある。現在.標的療法または標的療法と従来の化学療法レジメンの併用に関する多くの臨床試験が進行中である。胆嚢癌において.エルロチニブとゲムシタビン＋オキサリプラチンの併用療法とゲムシタビン＋オキサリプラチン単独療法を比較した無作為.オープン.単一施設の第3相試験で.標的薬エルロチニブの併用治療を受けた患者は無増悪生存期間中央値が長いことが判明した。
肝内胆管がん
1.臨床的分類と診断
肝内胆管がんは.形態学的な現れ方によって.腫瘤型.管周囲浸潤型.管内進展型.表在浸潤型.未定義のサブタイプに大別される。表層浸潤型管内進展型が最も予後が良く.腫瘤型と管内浸潤型は最も予後が悪い。
肝内胆管がんは.通常.肝内悪性病変として発症する。肝硬変の画像診断で肝内病変を呈した場合.次にそれが胆管がんなのか肝細胞がんなのかを特定する必要があります。画像診断は肝内胆管癌の診断に重要な手段である。その特徴的な症状としては.病変の境界が不明瞭.胆管の拡張.少数の胆管結石の合併.病変外周の後退などが挙げられる。
肝内胆管癌の画像的特徴は以下の通りである。
超音波検査では，肝内胆管癌はほとんどが低エコーで，門脈に浸潤している場合は，局所の管壁や血流はほとんど表示されず，この特徴は肝細胞癌とは明らかに異なり，区別できる。超音波検査では，ICC はほとんどが “fast in and fast out” である．
強調CTでは.動脈相のICCは病変縁の不規則な円形増強がほとんどで.門脈相.遅発相では徐々に遠心性に充満し.低密度増強が多く.中心の低密度部位は常に非強調の場合がある。
肝細胞癌は同一結節に胆管癌と肝細胞癌を呈することがあり.これを肝細胞-胆管癌混合型という。混合型肝細胞・胆管がんは.画像診断上.独自の提示をする。ガドクセチック酸（Gadoxetic acid）強調MRIで縁の増強と不整形があれば混合型肝細胞-胆管がん.葉状で縁が弱ければ腫瘤型肝内胆管がんが示唆されます。また.特異的な外観は.血液供給の少ない非定型肝細胞癌と混合型肝細胞-胆管癌の鑑別に役立つ。
PET-CTは転移性疾患の診断に有用であるが.多くの胆管癌はPET-CTで描出されない。MRIやCTに比べ.超音波検査は誤診率が高い。また.肝細胞癌と肝内胆管癌の鑑別には.特に肝細胞癌の画像診断が非典型的である場合.病理生検が必要である。
CA19-9は.胆管癌の診断によく使われる血清マーカーである。原発性硬化性胆管炎患者は.CA19-9が129 U/ml以上であれば.肝内胆管がんが強く疑われる。このサーベイランス法の感度.特異度.修正陽性適中率はそれぞれ79％.98％.57％である。しかし.CA19-9 >129 U/mLの原発性硬化性胆管炎患者の30％以上は.長期追跡中に肝内胆管癌を発症しなかった。中でも.細菌性胆管炎はCA19-9値の上昇をもたらすこともある。
CA19-9 >1000 U/mLは.腹膜に浸潤した進行性疾患を強く疑う。CA19-9値の測定は.一部の患者（約7％）がLewis抗原陰性であることも考慮する必要がある。以上の検討から.肝内胆管癌の診断にはより優れた血清マーカーが必要であることが示唆される。
2. 外科的切除と肝移植の比較
肝内胆管がん患者に対して手術を推奨するかどうかは.腫瘍の生化学的特徴.病変の大きさ.転移の有無.血管やリンパ節への浸潤を考慮する必要がある。
患者の腫瘍負荷の把握には.胸部と腹部の画像診断と.リンパ節が2cmを超える場合はリンパ節生検も必要である。肝内胆管癌の切除断端がない腫瘤が30％以下の患者さんは.手術による根治的切除が可能です。意図的な管理分析により.平均生存期間36ヶ月の患者さんは外科的切除を受けるべきであるとされています。手術は.腫瘍縁への浸潤.リンパ節転移.肝硬変（特にChild-Pughスコア＜5の進行肝硬変）.門脈圧亢進症などがあると有効ではない。
肝門部胆管癌の一部の患者さんには肝移植が推奨されますが.今回の研究では肝内胆管癌の患者さんには肝移植を推奨していません。実際.肝細胞・胆管混合癌の患者さんの肝移植後1年と5年の病変再発率は.それぞれ42％と65％です。
3.緩和ケア：局所療法
肝細胞がんと同様.肝内胆管がんの転移部位は肝臓が一般的であるため.局所療法は有効な治療法のひとつと考えられるが.現在までのところ.この療法を支持する質の高いランダム化試験はない。ラジオ波焼灼療法にも限界があり.5cmを超える病変や大血管や肝嚢部位に近い腫瘍には効果が限られる；ラジオ波焼灼療法を行っても.再発の可能性は高いままである。
経肝動脈化学塞栓療法（TACE）に関する研究のほとんどはレトロスペクティブで.標準化された化学療法剤やレジメンを使用していない。しかし.研究データはTACEによる治療が忍容性に優れ.患者の生存率を向上させる可能性があることを示唆している。薬剤溶出性マイクロスフェアTACE（DEB-TACE）は.全身化学療法と同等の効果を持ち.従来のTACEよりも良好な結果をもたらす可能性がある。
に関して.? Yの選択的動脈内放射線治療への使用に関しては.最近.全生存期間中央値が22ヶ月であり.主要な毒性関連事象がないことが報告されている。別の研究では.? Y治療により.1年生存率は56％であった。胆管癌に対する最新の定位放射線治療は.急性放射線治療による肝機能異常.胆管狭窄.消化管粘膜傷害などの合併症を引き起こす可能性がある。
肝門部胆管がん
1.臨床的分類と診断
肝門部胆管がんは.総肝管.左・右肝管およびその合流部に発生した胆管粘膜上皮がんを指す。管内型は.管周囲浸潤型（肝門部胆管癌で最も多い型）.腫瘤型.結節型に細分化されます。管内乳頭状胆管がんは.しばしば高分化型で予後も良好ですが.転移しやすいという特徴があります。最近同定された管状乳頭状胆管がんのタイプは.肺門状胆管がんの外植型よりも予後が良好である。
胆管がん患者の90％における最初の症状は.痛みのない黄疸の急性発症である。画像診断および超音波内視鏡検査は.部位.大きさ.形態.肝動脈および門脈の浸潤.将来の残肝量.リンパ節転移の有無.および遠隔転移の有無を区別するのに役立つ。肝門部胆管がんにおいて.画像診断の役割は限られている。
CT検査では.腹膜に浸潤しているかどうかを検出できないことが多い。MRI検査は.近位および狭義の胆管の拡張と門脈周囲の腫瘤の検出においてCTと同様であるが.磁気共鳴胆管造影（MRC）は検査に別の側面を加え.胆道病変の範囲をよりよく決定する。MRC強調MRIの感度と正確さはそれぞれ89％と76％である。
肝門部胆管がん患者において肝移植が可能な場合.腫瘍サンプリングは針径移植に伴うリスクが大きいため.移植前の患者の状態を超音波内視鏡で評価しながら同時に行うことはできず.この処置はある程度制限される。一方.進行した肝門部胆管癌の診断には.リンパ節の細針吸引が大きな価値を持つ。
CA19-9値は肝門部胆管癌の診断において.肝内病変と同様の役割を果たす。これに加えて.IgG4関連の胆道病変を除外するためにIgG4血清濃度を確認する必要があるが.血清IgG4濃度は胆管癌でも上昇することがある。内視鏡的逆行性胆道造影（ERCP）は胆道系の初期評価において非常に重要であり.最初の治療となる。
胆道造影は.MRI/MRCまたはCT（あるいは両者の組み合わせ）による局在診断の前に.内視鏡によるガイドを行う必要がある。狭窄がある場合は.上流側の胆管の拡張の有無にかかわらず.細胞診を行う必要がある。細胞診には従来の方法と.可能であれば蛍光in situハイブリダイゼーション（FISH）がある。FISHは染色体に直接ハイブリダイゼーションすることにより.染色体上の特定の遺伝子を局在化することができ.この検査法により従来の細胞診の感度を15％から38～58％に高めることができる。
2. 外科的治療と肝移植
新たに提案された手術病期分類は.手術計画の指針となり.手術に適した患者を選別することができます。手術は非常に複雑で.肺葉切除と胆管切除.局所リンパ節郭清.Roux-Y手術が必要です。手術手技はますます高度化し.コンピューター支援による肺葉切除.血行再建.術前門脈塞栓術が可能になっています。
この手術は損傷のない小葉の増殖を促進し.残存肝の容積を増加させる。この手術の成功は.血管の解剖学的構造に大きく依存する。門脈結紮術とin situ肝切除術は肝細胞の急速な増殖を促進する。しかし.この手技は罹患率と死亡率が高く.さらなる評価が必要である。手術前にステントを留置すべきかどうかは.まだ議論されていない。手術ができない患者では.肝実質の50％以上を切除することにより.患者の生存率を改善することができる。
肝門脈胆管がんに対する治療法の選択肢が決定される前に.プラスチック製胆管または積層型自己拡張型金属製ステントを留置すべきである。ステントを留置すると.腫瘍の成長を止めることができるが.腫瘍の転移を引き起こし.急性胆嚢炎および膵炎の発生率を高める可能性がある。進行がんに対しては放射線治療を併用した肝移植が最適であるが.手術の候補となる患者はごく一部である。手術の基準としては.肝内・肝外転移のない直径3cm以上の切除不能な肝門部胆管がん.手術後の5年無再発生存率が68％であること.などが挙げられる。肝門部胆管がんに原発性硬化性胆管炎を合併した患者は.積極的に肝移植を行うべきである。
進行した胆管癌の治療
手術や肝移植に適さない患者さんには.ゲムシタビン＋シスプラチン化学療法を検討する必要があります。しかし.ABC-02試験では.ゲムシタビン＋シスプラチンの併用は.肝門部胆管癌患者の生存率を有意に改善しなかった。
化学療法に先立ち.胆道ステント留置を含む適切な準備を行う必要がある。メタルステントはプラスチックステントと比較して耐久性が高く.患者への侵襲が少なく.費用対効果が高いため.緩和療法を行い.患者の生存期間を4～6ヵ月以内とする場合には.メタルステントを使用する必要がある。また.金属製ステントはプラスチック製ステントと比較して.患者の生存率を向上させる可能性がある。