中国における再生不良性貧血（AA）の診断と治療をさらに向上させるため.中国医師会血液分会の赤血球疾患（貧血）グループは.中国国内の関連専門家との幅広い協議に基づき.英国血液学標準委員会（BCSH）のAAの診断と治療に関するガイドラインを参考にして.中国におけるAAの診断と治療に関する以下の専門家コンセンサスに到達しています。
I. AAの定義と病態
AAとは.様々な病因や病態によって引き起こされる骨髄造血障害であり.主に骨髄における有核細胞の低増殖.全血球の減少.それに伴う貧血.出血.感染症などが現れる。 後天性原発性AAの発症には.Tリンパ球の異常な活性化と機能亢進による骨髄障害.アポトーシス.造血不全が大きく関与していると考えられています。 先天性AAは稀で.主にファンコニ貧血（常染色体劣性遺伝）.先天性角化不全症（DKC）.ダイヤモンド-ブラックファン貧血（DBA）.シュワックマン-ダイヤモンド症候群（SDS）などがあります。 本ガイドラインは.後天性一次性貧血に焦点をあてたものである。
II.AAの診断に関する推奨事項
1.骨髄不全疾患の分類：AAは骨髄不全（BMF）疾患のカテゴリーに属します。bMFは先天性と後天性に分けられ.後天性のBMFは一次性と二次性に分類されます。
(1) 一次性BMF：一次性BMFには.主に.(i)発作性睡眠時血色素尿症（PNH）や骨髄異形成症候群（MDS）などの造血幹細胞量異常に起因するBMF.(ii) 自己免疫性BMF（細胞性免疫性BMF（AAなど）と自己抗体性BMF）.(iii) 重要性未確定の血球減少（一部の英国人は.(i) の血球減少のことをいう。 の研究者は.この状態は.MDS.他の血液疾患.または新しい疾患に進行する可能性のある特定の疾患の過渡期であると示唆している。
(2) 二次性BMF：二次性BMFの要因は多数あり.(i)ヘアリーセル白血病（HCL）.大顆粒リンパ球性白血病（LGLL）.多発性骨髄腫（MM）などの骨髄低増殖造血系腫瘍や放射線または化学療法による二次性BMF. (ii) 非造血系腫瘍の侵入. (III) 骨髄線維症. (iv) 高度の栄養性貧血. (v) 物理.化学.生物的要因で起こる急性造血器病. (vi) 急性の血液凝固性疾患.がある。 化学的または生物学的要因による急性の造血機能停止。
2.AAの診断のための臨床検査
(1) 必要な検査 ①定期血液検査：白血球数（WBC）と分類.赤血球数（RBC）と形態.ヘモグロビン（Hb）値.網赤血球率と絶対値.血小板数（BPC）と形態。 (ii) 多部位骨髄吸引：少なくとも腸骨と胸骨を含む。 骨髄塗抹標本分析：造血細胞増殖の程度.顆粒球系.赤血球系.リンパ系細胞の形態とステージ割合.巨核球数と形態.小顆粒球造血細胞領域.異常細胞の存在など。 (iii) 骨髄生検：骨髄組織（腸骨）を2cm以上採取し.骨髄過形成の程度.各系統の細胞の割合.造血組織の分布（CD34+細胞の局所的分布の有無など）.骨髄浸潤や骨髄線維化の有無を評価します。 フローサイトメトリーで骨髄CD34+細胞数を測定。 肝機能.腎機能.甲状腺機能.血液生化学.ウイルス学（肝炎ウイルス.EBV.CMV等を含む）。 (vi) 血清フェリチン.葉酸.ビタミン B12 の値。 (vii) PNHクローンに対するフローサイトメトリー。 (八 自己抗体及びリウマチ性抗体。 細胞遺伝学：定期的な核型分析.蛍光in situハイブリダイゼーション（FISH）.遺伝性疾患のスクリーニング（小児や家族歴のある人には染色体切断テストを推奨）。 画像診断（胸部など
胸部X線・CT.腹部超音波検査等）.心電図。
(2) オプション検査：①骨髄造血細胞膜自己抗体検査.②T細胞亜集団.CD4+細胞亜集団等のリンパ球亜集団検査.③IFN-ǐ.TNF-.IL-2等の造血調節因子検査は.条件付きで病院にて実施することができます。
3.AAの診断基準
(1) 定期血液検査：全血球数減少.補正網赤血球率＜l％.リンパ球率増加。 Hb<100g/L.BPC<50X109/L.絶対好中球数（ANC）<1. 5×109/Lの3つのうち少なくとも2つを満たしている。
(2) 骨髄吸引：多部位（異なる面）で低増殖性または高度に低形成の骨髄.非造血細胞（リンパ球.網状赤血球.形質細胞.マスト細胞など）の割合が増加した小顆粒空洞.巨核球の著しい減少または欠如.赤系統および顆粒球の著しい減少が認められる。
(3) 骨髄生検（腸骨）：全切片の低形成.造血組織の減少.脂肪組織および／または非造血細胞の増加.網状赤血球の硬化の増加なし.異常細胞なし。
(4) 除外試験：先天性及びその他の後天性の二次的なBMF障害を除外する必要がある。
4.AA（タイピング）度の判定。
(1) 診断基準（Camitta基準）から重い：①骨髄細胞の過形成が正常の25％未満.25％以上50％未満の場合.残存造血細胞は30％未満でなければならない。 (2) 血算：ANC＜0.5X109/L.補正網赤血球＜1％または絶対値＜20X109/L.BPC＜20X109/Lのうち2つが必要。 (3) ANC＜0.2 X 109/Lなら非常に重いAAとする。
(2)非重症型AAの診断基準：重症基準を満たさないAA。
III. AAに対する治療法の推奨
1.支持療法。
(1) 成分輸血：輸血の適応は一般にHb<60g/Lであるが.高齢（≧60歳）.代償反応能力低下（心疾患.肺疾患など）.酸素需要増大（感染.発熱.疼痛など）.酸素供給不足悪化（出血.肺炎など）では輸血基準（Hb≦80g/L）を緩和し.できる限り赤血球懸濁液を輸血できるものとする。 同種造血幹細胞移植では.照射または濾過した赤血球および血小板懸濁液を輸血する必要があります。 血小板減少の危険因子［感染症.出血.抗生物質または抗胸腺細胞グロブリン/抗リンパ球グロブリン（ATG/ALG）など］を有する者.または重症の者は.予防的血小板輸血基準値を<20X109/Lおよび<10X109/Lとしてください。重度の出血を有する者はこの基準の対象ではなく.積極的に濃厚血小板浮遊液を1回輸血して達成します。 血小板数は比較的高い数値まで上げる必要があります。 抗血小板抗体により無効となった方には.HLA適合血小板を輸血する必要があります。 顆粒球輸血は.抗生物質とG-CSFの併用が有効でない.生命を脅かす重度の感染症の場合に考慮される。
(2) その他の保護措置：重症のAA患者は.保護隔離するか.可能なら層流病棟に入れる。出血を避け.外傷や激しい活動を防ぐ。骨髄を損傷し血小板機能を抑制する薬剤などの危険因子にさらされないようにし.必要な精神的ケアを行う。 食事衛生を守る必要があり.予防的に抗真菌薬を使用することもあります。 移植やATG/ALG治療の際には.アシクロビルなどの予防的な抗ウイルス療法が推奨されます。 ニューモシスチス・カリニーの感染は.骨髄移植後にコトリモキサゾール（SMZco）などで予防すべきですが.ATG/ALG治療ではルーチンに行われません。
(3)感染症の治療：AA患者の発熱は.「発熱を伴う好中球減少症」の原則に従って治療する必要があります。 初期の抗生物質は “ヘビーハンド “の原則に従って投与し.細菌学的根拠が得られた後に.薬剤感受性に応じて標的抗生物質を選択する（”ステップダウン “の選択）。 抗菌薬治療が無効な場合や.当初は効果があっても発熱が再発する場合は.抗真菌薬治療を行う。 患者さんからの感染を減らすためには.早急な免疫抑制療法（IST）が有効です。 有効な抗生物質にG-CSFや顆粒球の輸液を補充することで.抗感染症効果を高めることができます。
(4) 除鉄療法：長期輸血により血清フェリチン値が1000ug/Lを超えた患者には.除鉄療法を行う。
(5）ワクチン接種：ワクチン接種によりBMFやAAが再発する可能性を示唆する報告もあるため.どうしても必要な場合を除き.ワクチン接種は推奨されない。
2.病気としてのAAの扱い
AAと診断されたら.重症度を判断し.できるだけ早く治療する必要があります。 重症AAの標準治療は.40歳以上またはHLA適合同胞ドナーのいない40歳未満の患者には.ATG/ALGとシクロスポリン（CsA）によるISTと造血療法です。HLA適合同胞ドナーのいる40歳未満の重症AA患者には.活動性感染と出血がなければHLA適合同胞ドナー骨髄移植を優先することができます。 ドナー骨髄移植は.ATG/ALGおよびCsA療法に失敗した重度のAA患者である若年者にのみ使用されるべきです。 骨髄移植の前に.出血と感染症がコントロールされている必要があります。 G-CSFの動員を伴う末梢血幹細胞移植は推奨されない。 輸血依存性の非重症AAは.CsA＋造血剤（アンドロゲン.造血成長因子）で治療し.6ヶ月間治療が有効でない場合は重症AAとして治療することができます。 非輸血依存性の非重症AAは.CsAおよび/または造血剤による治療が可能である。
(1) IST＋造血治療：①ATG/ALGとCsAの併用 IST：ヘビーAA.輸血依存性非ヘビーAA.CsAと造血治療の併用が6ヶ月間有効でなかった場合。 ATG/ALG：ウサギ由来ATG/ALG（仏.独）3～5mg?kg-1?d-1.ブタ由来ALG（中）20～30mg? kg-1?d-1を投与し.5日間静置して毎日12～18時間点滴静注すること。 重篤な全身反応やアレルギー反応が発現した場合には.ATG/ALGの点滴を中止し.速やかに抗アレルギー剤の投与を行うとともに.ATG/ALGの点滴検査で陽性と判定しATG/ALGを中止してください。 定期的にATG/ALG治療を行う必要があります。 アレルギー反応を防ぐために.副腎皮質ステロイドをATG/ALGと同時に毎日投与する。 1日の総グルココルチコイドは.メチルプレドニゾロンまたはデキサメタゾンまたはヒドロコルチゾンをプレドニゾン1mg?kg-1?d-1に換算し.ATG/ALGと合わせて別途静脈内ルートで点滴を行う。 急性期の有害反応としては.過敏反応.発熱.硬直.発疹.高血圧または低血圧.体液貯留などがあります。 気管切開キットとエピネフリンを患者のベッドサイドに用意すること。 投与中はBPCを10×109/L以上に維持する。 ATG/ALGは抗血小板活性を有するため.血小板懸濁液をATG/ALGと同時に輸注しないこと。 血清病反応（関節痛.筋肉痛.発疹.軽度の蛋白尿.血小板減少）は通常ATG/ALG投与後1週間程度で発現するので.グルココルチコイドは15dまで全量使用し.その後通常2週間後（全コース4週間）には減量します。 血清病では.副腎皮質ステロイドショック療法として.プレドニゾン1mg kg-1 d-1をヒドロコルチゾン又はメチルプレドニゾロンに換算した1日総量を投与し.患者の状態に応じて投与量及び投与期間を調節する。 最初のATG/ALG治療が無効または再発した患者さんには.2回目のATG/ALG治療が推奨されます。 治療間隔は6ヶ月で.6ヶ月頃まで効果が現れない患者さんが多いためです。 ATG/ALGの2回目のコースでは.アレルギー反応や重症セロパシーのリスクを減らすために.別の動物種由来のATG/ALGが選択されます。 (iii) CsA：CsAには注射剤.内用液.カプセルがあり.治療以降は後者2つが主流で.いずれも初期臨床投与量は同じで.カプセルの方が利便性が高い。 また.CsAは.非重症AAの治療のために.単独またはアンドロゲンと組み合わせて使用することができます。 CsAの主な副作用は.消化器症状.歯肉過形成.色素沈着.筋振戦.肝・腎障害.まれに頭痛.血圧変化などで.ほとんどの患者さんは症状が軽いか対症療法で緩和しています。 CsA服用中は.血圧.肝機能.腎機能を定期的にチェックする必要があります。 ATG/ALGによる治療を受けた高齢のAA患者では.出血.感染症.心血管イベントのリスクが若年患者よりも高くなります。 したがって.高齢者では.心機能.肝機能.脂質.耐糖能に注意を払う必要があります。 5 造血促進剤：アンドロゲンは.骨髄赤線造血を刺激し.女性患者の過度の月経出血を抑えることができ.AA治療の基本的な造血促進剤となります。 CsAとの併用により.非重症AAに有効である。 通常.スタノゾロール（2mg.1日3回）またはウンデカン酸テストステロン（40mg.1日3回）が適用され.肝機能は定期的に見直す必要があります。 GM-CSFおよびG-CSFは.免疫抑制剤との併用により造血促進作用を発揮することが報告されています。 造血因子の経過は.患者さんの血球数と骨髄の反応に依存すべきです。 あまり短い期間ではいけませんが.週3回で1ヶ月.週2回で1ヶ月.週1回で1ヶ月とすることができ.通常はトータルで3ヶ月以上の治療が必要です。 (vi) フォローアップ：ATG/ALCおよびCsAによる治療を受けた患者は.有効性および副作用（PNH.IVIDSおよびAMLなどのクローン病への進行を含む）を適時に評価できるように.定期的な検診により綿密にフォローアップされるべきである。 ATG/ALG投与後.3ヶ月.6ヶ月.9ヶ月.1年.1.5年.2年.2.5年.3年.3.5年.4年.5年.lO年の経過観察を推奨しています。
(2) HLA適合同胞骨髄移植：①適用条件：HLA適合同胞ドナーを用いた40歳未満のヘビーaa又は非常にヘビーなaa患者。 atg/algとcsaの併用に失敗した40歳以上の重いaa患者は.hla対応同胞ドナー骨髄移植による治療も可能である。 幹細胞数：単核細胞で 3×108/kg 以上.CD34+ 細胞で 3×106/kg 以上の輸血が望ましい ③移植前処置と移植後 IST：30 歳未満の患者には.標準的前処置としてシクロホスファミド 50mg?kg-1?d-1X4d （-5～-2d）とウサギ由来 ATG 3.75mg?kg-1?d-1×3d（-2d） を使用。 5～3d）.メチルプレドニゾロン 2mg?kg-1?d-1 x 3d（-5～-3d）を投与しました。 メチルプレドニゾロンは.通常.小児の骨髄移植患者には使用されません。 移植後の1STとして.CsA5mg?kg-1?d-1を1dから2回に分けて経口投与し.9ヶ月目から減量して12ヶ月間.後期移植片不全を予防する；②メトトレキサートの短期適用 15Mg/m2,+ld, 10mg/m2+3,+6,+lld. 30歳以上の患者に対する最適前処理レジメンは存在しない。
(3) HLA一致非血縁ドナーからの骨髄移植：①適用条件：HLA完全一致（DNAレベルでクラスI抗原とクラスII抗原）ドナー.年齢50歳未満（50～60歳.全身状態が良好なこと）.AA重症または非常に重い患者.HLA一致同胞ドナーなし.ATG/ALGおよびCsA治療を少なくとも1回失敗.骨髄移植時に感染症や出血が活発に行われていないこと。 移植時の出血 前治療：シクロホスファミド 300mg?m-2?d-1X4d; フルダラビン 30mg?m-2?d-1X4d; ウサギ由来ATG 3.75mg?m-2?d-1X4d （またはアレムツズマブ 0.2mg?kg-1?d-1 から最大量 10mg/d x 5d）若い患者は推奨；CsA 1mg?kg-1?d-1,-6 ~-アレムツズマブからATGに変更する場合，メトトレキサート10mg/m2，+1d，8mg/m2+3d，+6d。高齢者ではATGの投与量を減らし，全身照射200cyを追加する。 現在の重症AAに対する骨髄移植では.小児や若年者では低用量であっても放射線を含む前処置レジメンを避け.フルダラビンに置き換えることが推奨されています。 高齢の患者に行う低線量放射線照射は拒絶反応の抑制に有効である可能性がある。
(4) その他の免疫抑制剤：①高用量シクロホスファミド：高用量シクロホスファミド（45mg?kg-1?d-1X4d）は致死率と重篤な副作用が高いため.骨髄移植のない原発性患者やATGとCsA療法が無効のAA患者には推奨されません。 (ミコフェノール酸モフェチル（MMF）：この薬の研究は難治性AAの治療に重点を置いていますが.複数の施設での研究により.MMFは難治性AAに効果がないことが示されています。 (iii) パルコフローラ（FK506）：T細胞の活性化を抑制するシグナル伝達経路はCsAと同じだが.より強力で腎毒性が低く.歯肉過形成を起こさないため.AA治療においてCsAの代わりに用いられている。 初期結果は有望で.臨床的探求の価値がある。 4 ラパマイシン：CsAとの相乗効果によりT細胞免疫を抑制するが.最近の知見では.ATG+CsAにラパマイシンを追加しても治療に対する奏効率は改善されないとされている。 難治性.再発性のAAに対するラパマイシン＋CsAの臨床試験が進行中です。 抗CD52モノクローナル抗体：臨床試験実施中。
3.異常クローンを持つAA患者の管理：AA患者のごく一部は.診断時に細胞遺伝学的に異常クローンを持ち.一般に+8.+6.5q-.7番と13番の染色体が異常であることが多い。 通常.異常なクローンは分割画像全体のごく一部に過ぎず.一過性で.自然に消滅することもあります。 一部の研究では.上記の遺伝子異常のあるAA患者とないAA患者がISTに同様の反応を示すことが示されています。 核型異常のある患者は.異常な分裂像の増加が病変を示唆するため.3-6ヶ月ごとに骨髄細胞遺伝学的分析を受ける必要があります。
4.有意なPNH低下を伴うAA患者の管理：AA患者では.骨髄細胞が減少しているが溶血を示さない少数のPNHクローンが検出されることがある。 通常.単球と好中球のみが単独で関与し.その割合はごくわずかです。 これらの患者さんに推奨される管理は.PNHクローンを持たないAA患者さんと同じです。 有意なPNHクローン（50％以上）を有するAA患者は.ATG/ALGによる治療を慎重に行い.一時的にPNHとして扱うべきである。
妊娠中のAA患者の治療：妊娠中にAAが発症することがあり.支持療法を必要とする患者もいる。AA患者では妊娠後に病気が進行することがある。 妊娠中のAA患者に対する主な治療は.患者の血小板数を20X109/L以上に維持するために血小板輸血を行う支持療法である。 妊娠中はATG/ALGは推奨されず.CsA治療が行われる場合があります。 妊娠中は.患者の妊娠状態.血球数.重要な臓器機能を注意深く観察する必要があります。
IV.AAの有効性の判断基準
1.基礎治癒：貧血・出血症状が消失し.Hbが男性120g/L.女性110g/Lに達し.WBCが4×109/L.BPCが100×109/Lに達し.1年以上の経過観察で再発がないこと。
2.寛解期：貧血.出血症状が消失し.Hbが男性120g/L.女性100g/Lに達し.WBCも3.5X109/L程度になり.BPCもある程度増え.3ヶ月後のフォローアップでは病状は安定または進行が続いている状態です。
3.著しい経過：貧血及び出血症状が著明に改善し.輸血を行わず.治療前1ヶ月以内にHbが一般的な値に比べて30g/L以上増加し.3ヶ月間維持できるもの。
上記3つの効能を判断した人は.全員3ヶ月間輸血をしないこと。
4.効果がない：十分な治療を行っても.症状や血球数の著しい改善が見られない場合。
上記の「AAの診断と治療に関する専門家によるコンセンサス」は.赤血球疾患グループの専門家が共同で議論し.一括して改訂したものである。