肺動脈性肺高血圧症（PAH）は.人間の生命と健康を著しく脅かす一群の悪性疾患である。過去.中国では病気に対する理解が不十分で.有効な血管拡張薬がないため.放置されてきた。海外ではボセンタン.皮下および経口プロスタサイクリンアナログの出現により.PAHの予後は改善され.生活の質も著しく向上しました。PAHの薬物療法には次のようなものがあります。
基礎疾患の治療
PAHの原因となる他の基礎疾患.例えば血栓塞栓症.心内シャント.免疫異常などは積極的に治療する必要があります。PAHを合併するSLEでは短期間の免疫抑制療法.ゴーシェ症候群ではグルココルチコイド酵素補充療法.住血吸虫症では抗寄生虫薬のプラジカンテル.慢性閉塞性肺疾患によるPAHでは閉塞性肺疾患の治療により予後を改善することが可能である。
一般的な治療法
1. 生活習慣の改善 PAHは生活能力を完全に失うわけではありませんが.過度の身体活動は避ける必要があります。呼吸困難や胸痛などの症状を避けるため.一般に日常生活を適切に調整することが適切である。
2 .呼吸器感染症の予防と治療。インフルエンザや肺炎球菌による肺炎は.患者にとって破滅的な結果をもたらす可能性があるため.日常的に予防する必要がある。呼吸器感染症が発生したら.積極的に治療する。
3 .心理的な治療。身体活動の制限.ライフスタイルの変化.経済的要因.家族および社会的圧力など.さまざまな理由により.心理的治療に注意が必要である。医師の配慮.家族の愛情.患者の信頼が治療の成功の鍵である。
4. 食事と薬物療法 すべてのPAH患者は.体液貯留を減らし.高血圧を予防し.骨粗鬆症や腎臓結石のリスクを減らすために.塩分摂取量を制限する必要があります。食事は慎重に変更する。例えば.ダイエット中の患者の減量はINRに影響する。相互作用に注意して薬を服用し.β遮断薬などの肺動脈圧を上昇させる薬や消化管出血のリスクを高める薬を避ける。非ステロイド性抗炎症薬などワルファリン代謝に影響を与える薬剤は慎重に使用する。
従来の薬物療法
1 .強心剤。
PAHに対するジギタリスの研究は少なく.PAHに対するジゴキシンの長期使用で患者の寿命が延びることを裏付ける信頼できる研究はない。いくつかの研究によると.ジゴキシンはPAH患者の右心不全を改善し.安静時の右心拍出量を約10％増加させ.左心外転の状態を改善し.右心不全や心房不整脈を伴う特発性肺動脈性肺高血圧（IPAH）によく使用されることが示されています。適用中は血中濃度を注意深くモニターする必要がある。
ジゴキシンと制酸剤.下剤.一部の抗生物質.抗胃潰瘍薬.抗不安薬との併用は.薬物相互作用に注意が必要です。ニフェジピン.ジルチアゼム.カリウム除去利尿剤など.PAHの治療に使用される一部の薬剤は.ジゴキシンの毒性を高める可能性があります。末期PAH患者へのドーパミンの使用は.臨床症状を改善し.患者のバイタルサインを一定期間維持することができます。
2. 利尿剤
利尿剤は症状を著しく軽減しますが.なぜ利尿剤で呼吸が楽になるのか.そのメカニズムは不明で.右心不全や体循環の静脈うっ血を抑えるためと思われます。利尿剤はあくまで維持療法として使用するもので.PAHの進行を遅らせるものではありません。利尿剤を使用して血液量を正常に近いレベルに維持し.水分とナトリウムの摂取を慎重に制限することが.一般的に重要と考えられています。
強力な利尿剤の使用と同様に長期の使用を避け.電解質バランスと腎機能を注意深くモニターすることが必要です。アイゼンメンゲル症候群の患者では.利尿剤は慎重に使用する必要があります。
防腐剤などの薬剤は肺血管の線維化を部分的に回復させることができるので.適宜使用することができる。
3 .酸素療法。
低酸素は強い肺血管収縮因子であり.PAHの発症や進行の原因となる。時にはPAH自体も血中酸素濃度の低下を招き.PAHをさらに悪化させますが.ほとんどのPAH患者は血中酸素濃度が低いわけではありません。治療過程のある段階でのみ酸素を必要とする患者もいれば.継続的に酸素を必要とする患者もおり.ごく一部の患者は歩行時.睡眠時.高所.飛行機での移動時にのみ酸素を必要とします。
酸素飽和度は.静止状態では92％以上.活動状態では88％～90％であることが一般に認められている。継続的な低流量酸素供給は.低酸素を改善し.肺動脈圧を下げることができる。90％以上の酸素飽和度を維持することは.重症右心不全や安静時低酸素症の患者では重要であるが.肺の基礎疾患やEisenmenger症候群のある患者では困難である。Eisenmenger症候群の患者には.長期の酸素療法は有効ではない。
注意すべきは.血液がすでに酸素で飽和している場合.過剰な酸素は患者にとって有益ではないことである。血液中の酸素濃度が高すぎると.血液中や体内に危険な二酸化炭素の過剰蓄積を招き.酸素の過剰供給は患者の粘膜組織を乾燥させることが多いからだ。
4 .抗凝固剤。
血管内in situ血栓症は.IPAHの一部の患者の肺動脈で顕微鏡的に見られます。PAH患者の多くは.小さな肺動脈に血栓性損傷があることが分かっています。PAH患者の損傷した肺血管は.凝固プロセスに対する抵抗力が非常に弱くなっています。抗凝固剤は.直接症状を改善するわけではありませんが.血液を固まりにくくし.患者さんの命を延ばすことが研究で確認されています。
INRを1.5～2.5にコントロールするために.経口抗凝固薬ワルファリンが一般的に好まれています。PAHの専門家は.PAH患者における抗凝固療法の目標INR値について一様ではなく.1.5から2.0が適切であるという意見がほとんどであり.それ以上を求める人もいます。ワルファリンの服用量が多いからといって.病気が重くなったり.必要なINRが高くなるわけではありません。肝臓での代謝が速くなったり.食生活が異なったり.他の薬剤の影響かもしれません。多くの臨床的要因によって.投与量の多寡が決定される。現在.低分子量ヘパリンを1日1回.投与量の調整とINRのモニタリングを行わずに使用することは.海外では推奨されていません。
二次性PAHに対する抗凝固療法は.リスクとベネフィットの比率を考慮する必要があります。強皮症PAHでは.抗凝固療法は消化管出血のリスクを高め.先天性心疾患PAHでは.抗凝固療法は喀血のリスクを高め.門脈圧亢進症PAH患者では.抗凝固療法は消化管出血のリスクを高める。軽度のPAH（診断時の肺動脈収縮期血圧が40mmHg前後でほぼ無症状と定義）.転倒傾向.激しい運動.大出血（胃潰瘍.脳出血を含む）の既往がある場合.抗凝固療法は推奨されない。
血管拡張薬による治療
理想的な血管拡張薬は.肺動脈圧および肺血管抵抗を効果的に低下させ.心拍出量を増加させ.体循環への影響が少なく.安価で使いやすく.薬剤耐性や重大な副作用がなく長期に使用できることが条件となる。現在の血管拡張剤は.基本的に上記の条件を満たしていない。
1.カルシウムイオン拮抗薬（CCB）。
急性血管拡張試験に感受性のあるPAH患者（約10％）のみがCCBを服用できる。これらの患者はCCB服用後に血行動態を改善し.病気の進行を遅らせ.延命することができる。急性血管拡張テストに感受性のないPAH患者（80％以上）は.CCBで悪化する可能性がある。
急性血管拡張試験は.PAHのすべての患者の評価において重要な要素である。IPAH急性血管拡張試験陽性の基準。IPAH急性血管拡張テスト陽性の基準：血管拡張薬投与後.心拍出量が変化しないか増加した状態で肺動脈圧が10～40mmHg低下すること（欧州心臓病学会の基準）。
右心不全を合併せず.急性血管拡張テストに感受性のあるIPAH患者において.CCBによる好ましい治療は.症状を改善し.平均肺動脈圧を低下させ.心拍出量は変わらないか.または改善させるものである。CCBの長期投与は生存率を向上させる。CCBで短期間良好な反応を示した後.患者が感受性を失うことはほとんどなく.多くは10年後も感受性を維持し.中には一生続くものもあるが.治療効果の年単位の改善は報告されていない。減量剤によるものも.反応が良ければ使用可能である。
CCBはニフェジピン.ハーシノールがよく使われる。心拍数の速い患者には原則として60mg/tidの少量から開始し.数週間以内に耐容量を上限として増量し.有効量は240～720mg/日程度とする。心拍数の遅い患者にはニフェジピンを選択し.30mg1日1回から開始し.数週間以内に最大耐容量まで増量し.有効量は約120～240mg/日とする。投与量は.個別化の原則に従うこと。有効判定：知覚症状の改善.息切れの改善。副作用：足.顆.下肢の腫脹.頭痛.歯肉過形成.胸やけ感。
門脈圧亢進型PAHでは.CCBは下肢浮腫を悪化させるため.使用しない方がよい。Michael McGoonは.平均右房圧が15mmHg以上.または心拍出量が2L/min未満のPAH患者には.右心不全を引き起こす可能性があるため.CCBを試したり使用しないよう勧告している。重症のPH患者（LVまたは心室の壁低下が低下している.または二室性の心室がある）および重症低血圧の患者には禁忌とすべきです。
プロスタサイクリンとその類縁体。
プロスタサイクリンは.主に血管内皮によって産生されるアラキドン酸代謝物である。プロスタサイクリンは.強力な肺血管拡張作用と体循環における血管作用を有するだけでなく.抗血小板凝集作用も有しています。IPAHの患者さんでは.プロスタサイクリンが欠乏し.トロンボキサンが過剰であることが研究で明らかにされています。プロスタサイクリンの欠乏はPAHにつながる可能性があり.IPAHの病理検査で微小なin situ血栓症が見つかることもあります。
エポプロステノール（フローラン）
エポプロステノールの持続静脈内投与は.重症IPAH患者の生存率を従来の治療法と比較して改善するだけでなく.臨床症状や血行動態を改善し.最も有効なプロスタサイクリン製剤であることに変わりはありません。エポプロステノールの長期静脈内投与は.強皮症に伴うPAHの運動耐容能と血行動態を改善する。
エポプロステノールは室温では不安定で.点滴前に凍結保存が必要です；血中半減期が非常に短く（6< span="">分）；酸性条件下では不安定なので.経口投与はできず.連続した静脈内注入が必要です。エポプロステノールの投与は.一般に少量（1～2ng/kg/min）から開始し.その後.薬剤の副作用や患者の忍容性に応じて.1～2ng/kg/minの割合で徐々に薬剤量を上方調節していくことになります。個人差が大きいため.定常投与量の幅も大きい。ほとんどの患者の定常量は20～40ng/kg/minであり.定常量に達すればそれ以上の上方調節は必要ない。
エポプロステノールの一般的な副作用には.頭痛.顔面紅潮.咀嚼時の顎の痛み.下痢.吐き気.出血性皮膚ヘルペス.筋骨格系の痛み（主に下肢と両足を含む）などがあります。副作用は用量依存的であり.慎重に減量すると減少または消失します。過量投与は重篤な副作用を引き起こす可能性があります。その他の合併症として.カニュレーションに関連した感染症（穿刺部位限局感染.血管炎.蜂巣炎.敗血症の可能性）.カニュレーションに伴う静脈血栓症.血小板減少症.腹水がある。時折.中心静脈カニュレーションが気胸または血胸につながることがある。
エポプロステノールの突然の中止は.肺動脈圧のリバウンドを引き起こし.患者の症状を悪化させ.死に至ることもあるため.避ける必要があります。長期使用中の患者は.臨床経験の豊富な看護師や内科医の指導を受ける必要があります。イロプロストールに強く依存している重症のPAH患者では.短時間（20-30分）の中止でも症状の悪化につながることがあります。
吸入イロプロスト
吸入イロプロストは.化学的に安定した内因性プロスタサイクリンアナログで.主に異常な血管収縮.血管壁のリモデリングおよびin situ血栓症に拮抗することにより.運動耐容能を改善し.症状を緩和して血行動態を改善させる。その吸入製剤であるvantaveは.2006年4月に中等度の原発性肺高血圧症を適応症として初めて中国での国内販売が承認されました。
イロプロストは静脈内またはネブライザーを用いて吸入投与され.半減期は約20-25分と短いですが.効果発現までの時間が自身の血清中半減期を上回るため.吸入療法に普及しています。肺に選択的に作用し.体内循環への影響はほとんどない。1日のネブライザー吸入回数の中央値は6〜9回で.1回の吸入時間は5〜10分程度です。患者は日中にバンテイヴを吸入し.通常は夜間に再度吸入する必要がないため.十分な休息をとることができる。吸入量が多い患者さんには.就寝前.朝の起床前.起床時の吸入をお勧めします。NYHA III-IV度PAH（IPAHおよび結合組織病.手術に耐えられない血栓塞栓性肺高血圧症を含む）において.イロプロスト2.5μg～5μg/日を6～9回/日（最大用量45μg/日.平均用量30μg/日）吸入すると.患者の症状.血行動態パラメータおよび6分間歩行距離において著しい改善が認められた研究報告がなされています。
禁忌：イロプロストに対する過敏症.出血のリスクを高める可能性のある状態の存在（例, 重篤な冠動脈疾患.不安定狭心症.過去6ヶ月以内の心筋梗塞.重篤な不整脈.コントロールされていない未治療または注意深くモニターされている心不全.過去3ヶ月以内の脳血管イベント（例：一過性脳虚血発作.心筋梗塞.心筋梗塞.脳出血）.イロプロストに対する過敏症.出血の危険性がある状態。 肺静脈閉塞によるPAH.PAHに起因しない臨床的に適切な心筋異常を伴う先天性または後天性の心臓弁膜症.妊娠または授乳中。
副反応は.咳.頭痛.顎の痛みなどです。吸入を中止した患者は.例えばNO吸入の中止やイロプロストの静脈内投与の突然の中止による血行動態のリバウンドをきっかけとする急激な心不全を経験しなかったが.それでも技術的側面から除外することはできない。
イロプロスト（イロメジン）の静脈内投与の有効性はエポプロステノールと同等であり.室温で安定であるため.一時的な準備や凍結が不要であるという利点があります。
トレプロスチニル
トレプロスタサイクリンは.プロスタサイクリンのトリプルフェニレン環アナログで.動物実験ではエポプロステノールと同様の血行動態を示します。室温で安定であり.半減期は最大3時間で.皮下投与が可能です。継続的な皮下投与により.臨床イベントが減少し.患者における運動耐容能と血行動態パラメータが改善される。開始用量は1.25ng/kg/minで.最大用量22.5ng/kg/minまで漸増する。最大運動耐容能の改善は.13.8ng/kg/minの用量に耐えられる患者さんでより多く認められます。
一般的な副作用は.頭痛.下痢.潮紅.顎の痛み.足の痛み.および皮下投与部位の痛みで.時には紅斑や結節を伴う激しい痛みもありました。皮下投与ではほぼすべての患者さんが注射部位の痛みを経験しますが.これは局所の温湿布や冷湿布.外用鎮痛剤.抗炎症剤で対処できます。皮下脂肪の多い腹部が最もよく選ばれますが.臀部や大腿外側.上腕内側など.3日ごとに注射部位を変えてもうまくいく患者さんもいます。トラボプロストは半減期が長いため.カテーテルの変位や輸液ポンプの機能不全により投与が中断されても重大な影響を及ぼすことはない。
ベプロスタサイクリン
ベプロスタサイクリンナトリウムは.野ユリ根誘導PAHモデルにおいて肺血管障害の予防効果を示し.高用量のベプロスタサイクリンは.モルモットの単離心筋に対して正の強心作用と負の周波数作用を有すると考えられる。ベプロスタサイクリンは.化学的に安定で経口投与可能な最初の活性型プロスタサイクリンアナログである。空腹時に速やかに吸収され.経口投与30分後に血中濃度がピークに達し.血漿中半減期は35-40分である。NYHA II-III度PAH（特発性および二次性）を対象にベラプロスト（80μg/回.1日4回）を12週間経口投与した結果.主な副作用は初期投与時の全身性血管拡張でありました。また.ベラプロストは.末梢血管疾患（間欠性跛行.全身性硬化症によるレイノー現象.手指・足指末端の壊疽など）の治療にも使用されているが.その結果はまちまちである。
エンドセリン受容体拮抗薬
エンドセリン-1（ET-1）は主に血管内皮細胞から産生され.直接的な血管収縮に加え.血管平滑筋細胞の増殖や線維化を刺激し.PAH血管緊張や肺血管過形成を高める接着分子の発現を促進する炎症性メディエーターとして働いています。ETB受容体は内皮細胞と平滑筋細胞に存在し.その活性化により肺血管のエンドセリンのクリアランスを調節し.内皮細胞によるNOとプロスタサイクリン産生を誘導します。
ボセンタン
ボセンタンは.非選択的な二重（ETAおよびETB）活性エンドセリン受容体拮抗薬で.PAHモデルの研究において.PAH.肺血管リモデリングおよび右室肥大の発生を予防.さらには逆転させることが示されており.固有のトリガー機構は有していない。ボセンタンは経口投与が便利で.現在.海外では心機能分類IIIまでのPAHの第一選択薬として含まれています。
ボセンタン経口剤（62.5 mg Bid.4週間後に125 mg Bidに変更し.少なくとも12週間投与）を投与したPAH患者では.プラセボ群と比較して6分間歩行距離および心指数が増加し.心拍出量および肺血管抵抗が有意に減少し.平均右房圧.平均肺動脈圧.肺毛細管楔入圧が減少することが確認されました。ボセンタン250mg×2回/日.125mg×2回/日のいずれも有意な治療効果を示し.前者は後者よりも有意に運動耐容能を向上させるという研究報告もある。ボセンタンの有効性が用量依存的であるかどうかは定かではない。
ボセンタンは肝臓で代謝され.肝トランスアミナーゼの増加を引き起こす可能性があり.肝機能異常の発現率は低用量群（125mg×2回/日）に対して高用量群（250mg×2回/日）では14％.5％と用量依存的な発現率であった。一般に.ボセンタンの妥当な用量は125mg Bidとされているが.妊娠中の服用は胎児奇形を引き起こす可能性があり.グリベンクラミド（オイゲノール）.シクロスポリンと併用しないことが望ましいとされている。経口ボセンタン125mgBidは.PAHの治療薬として2001年に北米で.2002年に欧州で承認されましたが.肝機能は毎月モニターする必要があります。
シタックスセンタンとアンブリセンタン
シタクセンタンとアンブリセンタンは.いずれも経口投与可能な長時間作用型の強力なエンドセリン受容体拮抗薬で.高いバイオアベイラビリティ.ETB受容体の拮抗作用の約6000倍ものETA受容体の選択的拮抗作用.体循環圧や心拍数に対する副作用がほとんどないことが特徴である。
シタックスセンタンの試験では.NYHAクラスII.III.IVのIPAHおよび結合組織病や先天性体肺シャントに伴うPAH患者178名を登録し.プラセボ対照群.シタックスセンタン100 mg qd治療群.300 mg qd治療群に無作為に割り付けました。12週間投与後の6分間歩行距離，心機能分類，血行動態パラメータの改善は，両投与群でほぼ同等であり，sitaxsentan 100 mgは肝機能異常の発生率が低く，ETA受容体に本質的に完全に拮抗するのに対し，300 mgは用量効果曲線の頂点またはそれに近い効果が得られることが示唆された．
シタクセンタンの高用量投与は.致命的な肝炎を引き起こす可能性がある。主な副作用は.頭痛.末梢性浮腫.吐き気.鼻づまり.めまいなどです。臨床検査における最も一般的な異常はINRの上昇とPTの延長で.これはワルファリン代謝に最も重要な肝酵素であるCYP2C9 P450酵素のシタクセンタン阻害に関連している。
PAH治療において.ETAとETB両方の受容体を遮断するか.ETA受容体のみを遮断するかは.議論のあるところです。専門家の中には.ETB受容体の血管拡張作用とETスカベンジング作用が維持される可能性があるため.選択的ETA受容体拮抗薬がPAHの治療においてより有益であると考える者もいる。
ホスホジエステラーゼ（PDE）阻害剤
阻害剤（PDE5阻害剤）は.PAHモデルにおいて肺血管の内因性または吸入NOに対する感受性を増加させることができます。PDE5は主に肺と陰茎に発現しており.慢性PAH患者ではPDE5遺伝子の発現と活性が上昇しています。
シルデナフィルは.高選択的なPDE5阻害剤です。研究によると.シルデナフィルは健康な成人ボランティアにおいて急性の低酸素性肺血管収縮反応をブロックし.PAH患者において平均肺動脈圧（PAPm）を有意に低下させることが示されています。シルデナフィルは吸入NOと併用することで.NOの効果を増強・延長し.肺毛細血管圧を下げ.心拍数を改善し.肺血管抵抗を単独投与時よりも強力に低下させる。
シルデナフィルは作用が弱く.選択性が悪いため.ほとんど使用されていない。経口投与が容易なため.他の第一選択薬と併用することで慢性肺高血圧症の治療に有効である。単独での有効性についてはエビデンスが必要である。25mg tidから75mg tidは心肺血行動態と運動耐容能を改善するようである。20mg/日.40mg/日.80mg/日がPAHの治療に使用され.大きな治療効果が得られています。シルデナフィル治療は.他の利用可能な治療が不適当または効果がない場合にPAHに対して検討されるかもしれません。
副作用（例：頭痛.鼻づまり.視覚障害）は軽度であり.発生率は低い。シルデナフィル20mg1日2錠は.PAHの治療薬として2005年に米国FDAにより承認された。
とアルギニン
NO 合成の低下は PAH の重要な病態であり.NO 産生の低下は新生児の遷延性肺高血圧症の重要な因子です。また.NO は成人の肺血管の緊張と構造を調節する役割を持ち.さらに NO には抗血小板活性.抗炎症作用.抗酸化作用があると言われています。PAHの治療において.吸入NOの有効性が実証されています。L-アルギニンはNO合成酵素によるNO合成の基質となるため.L-アルギニンの補給はNO合成を増加させ.肺動脈圧を低下させます。短期間の使用で優れた効果を発揮するため.特に急性期の薬剤試験の実施や.新生児の遷延性肺高血圧症の治療に適しています。
併用療法
薬効分類ごとに作用機序が異なるため.併用することで効果を高めることができ.また.単剤の投与量を減らし.副作用を軽減することができます。中国でもPAHの治療薬が増えるにつれて.いかに効果的で副作用の少ない安価な薬剤を選択するかが.気になる目標のひとつになりそうです。
今後の治療の展望
IPAHの重要な原因としてBMPR2遺伝子変異が発見されたため.近年.遺伝子治療が注目され.IPAHの最も有望な治療法のひとつとなっています。また.transforming growth factor-β superfamilyの一部もIPAHと何らかの関連があることが示されており.不明な点が多く残されています。PAHの病態に関する研究が進むにつれ.次のステップでは.PDE5やアンジオテンシン活性.血管作動性腸ペプチドの異常合成や活性.5-ヒドロキシトリプタミン受容体の変化など.新たに確認されたエンドセリンや平滑筋細胞の機能変化がターゲットとなるはずです。これらの過程を確認することで.有力な薬理学的標的を同定することができる。