現在までに抗パーキンソン病薬として.抗コリン剤.L-DOPA剤.アマンタジン.ドパミンアゴニスト.DOPSなどがあり.開発研究中の新薬も数種類存在します。 しかし.L-DOPAに優る薬剤は今のところありません。 現在では.L-DOPAと言えます。
は.現在でもパーキンソン病の治療に最も有効な薬剤であり.このことは世界的に認められています。
パーキンソン病は.患者さんの特徴的な表情や姿勢.声などから.ほぼ初診で診断でき.その後すぐに治療が開始されます。 L-DOPAは通常2週間から1ヶ月間投与するだけで効果が得られ.表情や歩き方がリラックスした状態になります。 しかし.このような良好な効果は4～5年しか持続せず.それを超えるとウェアリングオフ現象やオンオフ現象が起こり.治療効果が低下し.不安定感.ジスキネジア.幻覚などの症状が出る場合があります。 以下では.これらの現象に対する対策について説明します。
I. ウェアリングオフ現象
ウェアリングオフ現象（w0）とは.L-DOPAを服用するたびに治療効果の持続時間が短くなり.血中のL-DOPA濃度が変化して症状が変動することで.この症状の変化の程度が予測できることを指します。 発生率は変動します。 発生率については.さまざまな報告がなされています。
L-DOPAが最も使用されていた1980年代には欧米で5年間で50-70の発症率.最近では5年間で20 9/6-25.10年間で40-50と報告されています。
L-DOPAの半減期は1時間と非常に短いのですが.初期にはまだドーパミンの神経末端がかなり残っているので.1日2回投与することで1日中安定して良い効果を維持することができます。 しかし.病気が進行すると.神経末端に残存するドーパミンは徐々に減少し.ドーパミンの再取り込み.貯蔵.保持が難しくなっていきます。 さらに.L-DOPAを大量に長期投与することにより.L-DOPAの血中ピーク濃度が急激に変化し.L-DOPAの半減期が短くなるため.w-O現象が起こりやすくなるのです。 この血中ピーク濃度の変化は正常なラットでも見られるので.パーキンソン病そのものとは関係なく.L-DOPAの大量長期投与による吸収の変化によるものであることがわかります。 w-Oを考える理由は.ドパミン神経末端の減少が進行していること.L-DOPAを長いI期間に大量に投与したこと.ドパミン受容体の変化と複合的に関係しています。 ドーパミン受容体（DR）の変化は.ドーパミン様薬剤で長時間刺激した結果.受容体の感度閾値が上昇したためと推測される。 ドーパミンの神経末端は加齢とともに徐々に減少するが.実際にはw-O現象は若年層で起こりやすく.高齢者では起こりにくいことが確認されている。 このことから.w-Oはドーパミンの神経末端の減少だけでなく.ドーパミンの取り込みや受容体の感受性と密接な関係があることが示唆されます。 ウェアリングオフ現象への対応としては.通常.以下のような方法でL-DOPAの有効期間を延長することが考えられます。 (1) L-DOPA配合剤は通常1錠100mgで少量多剤投与されますが.日本人にはこのような投与量は多すぎ.長期投与により血中ピーク濃度が上昇し.後述のジスキネジアの原因となる可能性があります。 そのため.1回あたり1/2～3/4錠ずつ増量していく方法がとられます。 1日の投与量を増やすと.短期間は症状が改善されるが.1～2年後には血中濃度プロファイルに急激な変化が起こり.重度のw-O現象が発生することになる。 ドパミンアゴニストの追加・増量 ドパミンアゴニストはL-DOPAに比べて効果がかなり低いと認識されているが.半減期が長く効果が安定しているという利点があり.OFF期間にトラフ越え・昇圧効果を発揮することを目的に使用されている。 c0MT-1は.神経終末でL-DOPAから3-O-メチルドパ（3OMD）への代謝を阻害する薬剤で.日本ではまだ発売されていませんが.近いうちに臨床使用が可能になると考えられています。 )を神経の末端に導入することで.L-DOPAの半減期を延長させることができます。 また.3OMDはCOMI Iの作用により著しく減少すると考えられるようになった。しかし.L-DOPA投与により一定量の3OMDが生成されることがあるが.その存在はw-O
MAOB I1は.脳内のドーパミンの代謝を阻害し.シナプス間隙ドーパミンの効果を持続させることができます。 これらの薬剤は.現在.総括的な観察段階にあり.w-Oを抑制する効果が実際にあると考えられており.上市が期待されています。 しかし.ここでは
ただし.この2剤はL-DOPAの投与量を増やすのと同じようにドーパミン受容体に作用すること.すなわちL-DOPAの投与量を調整せずにC0MT-1とMA0B-1を気軽に追加すると.1〜2年後に著しいW-0を起こす危険性があるので.慎重に使用する必要があります。 この薬剤は慎重に使用する必要があります。
このL-DOPAの持続投与法は.日本ではあまり使われていない。 W I 0 の発症原因は.L-D0PA の変化によるものですが
L-DOPAの血中濃度の変化による症状の変動を考えると.ある意味.優れた方法であると言えるでしょう。 しかし.臨床の現場では.24時間投与のL-DOPAを7日間投与された患者さんが.1週間後に同量のL-DOPAを投与されると.有意に反応が低下することが分かっています。 これらの結果から.ドーパ受容体の24時間間欠刺激に伴う問題は.抗パーキンソン病薬が単に長時間作用するわけではないことを示唆している。
II.オンオフ現象（on-off phenomenon）.効き目の低下.不安定性
L-D0PAの投与が長く続くと.予測できない症状の変動（unpredictabl off）が起こる可能性があります。 また.L-DOPAの血中濃度が高いはずなのに.電源スイッチのようにオンとオフを繰り返し.それに応じて症状が変動するケースもあります。 従来は.投与後30分もすれば確実に効果が現れるものでしたが.現在はそうではなく.効果が現れる時間が予測できず.全く効果が現れないこともあり.薬効が低下したり不安定になったりしています。
オンオフの原因はよくわかっていませんが.レセプターと関係があるのかもしれません。 有効性の低下と不安定性は.ドパミン受容体の変化とL-DOPAの取り込みの変化によるものと考えられています。 L-DOPAの吸収は.チロシンやフェニルアラニンと同じ大型中性アミノ酸輸送システムにより.腸管から血液脳関門を通過するため.食事はその吸収と効果に大きな影響を及ぼします。 一般に.食後よりも食前に摂取した方が血中濃度の上昇が早く.効果は明らかだが長続きはしないと言われている。 食後は血中濃度が十分に上昇しないため.オン現象が起こりにくく.食前の服用に変更することで効果が上がる場合がほとんどです。 日中の症状を改善するためには.朝食と昼食のタンパク質摂取を制限し.夕食で十分なタンパク質を摂取する食事を取り入れる必要があります。 しかし.日本人の多くはすでに朝食と昼食に低タンパク食をとっているので.低タンパク化を防ぐためにこの点を強調する必要はない。 また.L-D0PAの吸収には胃酸が関係しているので.レモン汁との併用がおすすめです。 しかし.実験的な比較では.L-DOPA製剤の溶解度はpH1.6で高いものの.pH1.6から7.6の液体に入れた場合の溶解度が観察された。 しかし，pH3.6から7.6では溶解度の差は大きくなかった。 L-DOPAは水に溶けにくく.懸濁液を形成しやすいため.水に軽く割り入れることで素早く吸収させることができます。 また.ビタミンCと組み合わせて酸性塩を形成し.溶解性を高めることができる。 レモン汁が胃潰瘍を合併しないように.水の代わりにレモン汁を使用して懸濁液に溶解させると.良好な結果を得ることができる。
不随意運動
パーキンソン病における不随意運動は.コリン作動性神経系への過剰な刺激によって引き起こされ.若いパーキンソン病患者さんによく見られる症状のひとつがジストニアです。 薬物による不随意運動は.四肢の末端や.体幹や口の周りの緩慢な動きが増加する形で多く見られます。 このような不随意運動は.ゆっくりとした遅発性運動.ジストニアからコレア.そして激しい振戦のような運動として現れる。 これらの異常な運動は.L-D0PAの投与期間（または血中濃度）に関連しており.ピーク用量ジスキネジア.投与開始時と終了時（二相性）のジスキネジア.早朝ジストニア（以下.「早発性ジストニア」という。 morn-ing dystonia）などがあります。 ピークドーズ・ジスキネジアに関しては.L-DOPA投与期間だけでなく.投与量が多すぎる場合にも発生します。 早朝ジストニアとは.早朝や日中服用前のオフタイムに起こる下肢のつま先立ちや屈曲のことで.しばしば痛みを伴います。 これらの不随意運動は.視床・淡蒼球破壊後に体幹四肢のジストニアの消失とともに消失することがあるので.ジストニアと同じ全身病変によるものと考えられる。 ジスキネジアを見る場合.まず患者さんの訴えから.それが振戦なのかジスキネジアなのかを明確に把握することが重要です。 また.このジスキネジアがいつ起こるか.日常生活動作（ADL）能力の障害の程度を知ることも重要です。 ピーク用量ジスキネジアは.基本的にはL-DOPAあるいはドーパ（DA）路の過剰刺激により.効果発現の閾値が長期投与によるジスキネジアと逆転するものです。 その代わり.ジスキネジアが起きても異常を感じない.あるいは緊張していた体が動きやすくなるため.リラックスした気分になる傾向があります。 また.パーキンソン症候群の若年層は.歩行障害の原因となるジスキネジアが強く出やすいと言われています。 この場合.L-DOPAの投与量は.少量ずつ繰り返し投与するか.ドパミンアゴニストを追加するなどして最小限にとどめ.ドパミン刺激に急激なピークを生じないように注意することが重要である。 状況に応じて.ドパミン受容体拮抗薬（テビプラミン.チアプリド）を追加することがあります。 また.オフやオン発症直後の二相性ジスキネジアや早朝ジストニアでは.L-DOPAを少量増量したり.ドパミン受容体作動薬を追加して.症状が改善することもあります。 早朝症状に対しては.就寝時に長時間作用型ドパミンアゴニストを追加して使用することもあります。
幻覚・譫妄（せんもう
幻覚やせん妄の症状は.特に高齢のパーキンソン病患者さんに多く見られ.病気そのものや認知症との合併.薬物治療が原因であることがあります。 抗パーキンソン病薬で働くD3.D4ドーパミン受容体は.大脳辺縁系という感情に関連する部分にあるため.この部分が薬で刺激されると.幻覚やせん妄などの精神症状が現れるほか.小動物や人物の幻覚に特徴があると多くの著者は考えているようです。
ジスキネジアと同様.有効量に対して投与量が逆転した場合に発生します。 幻覚が消失した後に減量すると.再び不活性状態に戻るため.不安を感じることがある。 そのため.これらの症状を改善するためには.患者さんやご家族が納得できる範囲で.抗パーキンソン薬の量をできるだけ減らすことが重要です。 必要に応じてテブレトールなどのドーパミン受容体拮抗薬を追加することもありますが.もちろんこれ以上毒性の強い薬物を服用することはありません。 食事がとれず.幻覚・妄想がある患者さんでは.既存の症状を多少悪化させても.できるだけ早く幻覚・妄想を改善することが重要です。
3.3.1 症状の変動
いわゆる「投与終了現象」は.レボドパの効果持続時間が短くなり.約4時間ごとに効果が低下することを特徴とする。 病気が進行すると.「オン」の期間が短くなり.「オフ」の期間が長くなります。 “朝のこわばり “とは.早朝に起こる服用終了時の現象のことです。 脳内のドーパミン作動性神経細胞が徐々に減少し.レボドパを変換する能力や.ドーパミンを貯蔵・放出する能力が低下することが原因と考えられています。
処理します。
(1) レボドパの調整：例えば.レボドパの投与回数の増加.レボドパ徐放製剤の切り替え.代替など。
(2) レボドパの効果を高める薬：セチニン5mgを毎日午前と午後に1回ずつ使用するか.エンタカポン（中国で試みられているが入手できない）を使用して血中レボドパ濃度や脳内ドーパミン濃度を安定させる。
(3)ドパミン受容体作動薬の追加又は増量。
(4) レボドパの吸収改善：タンパク質摂取量の低減.消化管運動促進剤の適用.消化管運動促進剤の適用