高プロラクチン血症

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高プロラクチン血症の概要

高プロラクチン血症とは、末梢血中プロラクチン濃度がさまざまな原因で持続的に上昇する病態である。 女性では主に月経異常、授乳異常などが、男性では主に勃起不全などがみられ、生理的要因、薬理的要因、疾患などが原因となる。 治療は薬物療法が中心で、必要に応じて外科的治療も行われるが、生理的要因によるものは治療の必要はない。

定義

  • 高プロラクチン血症は、末梢血プロラクチン（PRL）濃度がさまざまな原因で持続的に上昇する病態生理的状態である。
  • 正常人の血清PRLの基礎値は通常20ng/ml未満である。

    • 罹患率

  • 高プロラクチン血症の年間罹患率は、25～34歳の女性で23.9/100,000と報告されており、男性よりも高い。
  • 高プロラクチン血症の有病率は一般集団では0.4％であるが、生殖機能障害のある患者では9～17％と高くなる。

    • 原因

    原因

    高プロラクチン血症の主な原因は、生理的要因、薬理学的要因および疾患である。

    生理的要因

    プロラクチン（PRL）の生理的上昇は主にエストロゲンの増加と関連しており、生理的要因によるPRLの上昇は通常50ng/ml以下である。

  • 生理的高プロラクチン血症は、妊娠中および産後の授乳期に最もよく起こります。
  • PRLは月経周期のエストロゲンによっても変動し、黄体期には高値を維持する。
  • PRLの分泌には概日リズムがあり、PRLは夜間、睡眠後約1時間で上昇を始め、午前0時3～6分にピークに達し、その後ゆっくりと低下し、朝の覚醒前後にはPRLは基礎値を上回り、午前9～11時頃にはその日の最低値まで低下する。
  • PRLは食後30分以内に上昇します（特に高タンパク、高脂肪食）。
  • 血中PRL濃度は、感情的ストレス、寒さ、麻酔、手術、低血糖、性行為、運動、胸部外傷などのストレス状況下で一過性に上昇することがあります。
  • 乳房や胸壁への刺激（きつい下着など）は血中PRL値を上昇させる可能性があります。

    • 薬理学的要因

    さまざまな薬剤が高プロラクチン血症を引き起こす可能性があるが、主な薬剤の種類は以下の通りである。

  • ドパミン受容体拮抗薬：フェノチアジン、ブチロフェナジン（ハロペリドール）、メトクロプラミド、ドンペリドン、スルピリドなど。
  • ドパミン減少薬：メチルドパ、リファンピシンなど。
  • 麻酔薬：モルヒネ、コカインなど。
  • ジベンズアジド誘導体：ジアゼパムなど。
  • ヒスタミンおよびヒスタミンH2受容体拮抗薬：シメチジンなど。
  • モノアミン酸化酵素阻害薬：フェネルジンなど。
  • ホルモン：エストロゲン、経口避妊薬など。

    • 疾患要因

    視床下部または隣接部位の疾患

    例えば、頭蓋咽頭腫、神経膠腫、下垂体茎切断を引き起こす頭部外傷など。

    下垂体の疾患
  • 下垂体腺腫および空胞性翼状片症など。
  • 高プロラクチン血症の20％～30％は下垂体腫瘍であり、最も多いのはプロラクチノーマである。
    • その他

    原発性甲状腺機能低下症、慢性腎不全、肝硬変、肝性脳症、異所性プロラクチン分泌（気管支がん、腎がんなどでよくみられる）、帯状疱疹、多嚢胞性卵巣症候群など。

    原因不明

    血中PRL値が異常に上昇するが、その原因が特定できない患者がおり、このような病態は特発性高プロラクチン血症と呼ばれる。

    症状

    主な症状

    女性

  • 月経障害：主に無月経、月経過多、月経乏しい。
  • 不妊・流産：月経異常や月経周期中に排卵がないため、ほとんどの患者に不妊がみられ、妊娠に成功しても流産しやすい患者もいる。
  • 授乳異常：母乳は6ヵ月間の非妊娠または産後の授乳中止後も分泌され、通常、両乳房から流出または滲出する非出血性の乳白色または透明な液体である。 プロラクチン（PRL）が過剰で授乳が起こらない患者もいれば、病気が長引くと無月経で授乳が自然におさまることもある。
  • 性欲減退：これは膣分泌液の減少、疼痛、性交困難によって現れ、間接的に女性の性欲減退を引き起こす。

    • 男性

    最も一般的な症状は性機能障害で、主に性欲減退と勃起不全が現れます。

    その他の症状

  • 神経圧迫症状：下垂体腺腫の場合、下垂体腺腫の増大によって脳脊髄液の還流が阻害され、末梢脳組織および視神経が圧迫されることがある。 主な症状は、頭痛、眼球麻痺、視野欠損、嘔吐、眠気などである。
  • 男性では、乳房の発育、授乳、毛髪の減少、筋肉の萎縮、睾丸の弛緩などがみられる。
  • 女性患者の中には、体毛の増加を呈する者もいる。

    • 合併症

    骨粗鬆症

  • エストロゲンの減少により骨量の減少が加速し、骨粗鬆症が引き起こされることがある。
  • 主な症状は、末梢の骨および関節の疼痛、低身長、猫背および骨折しやすさである。

    • 急性下垂体卒中

  • 下垂体腺腫に自然出血が生じた場合、少数の患者で急性下垂体卒中が起こることがある。
  • 主な症状は、突然の激しい頭痛、嘔吐、および視力低下である。

    • コンサルテーション

    推奨事項

  • 高プロラクチン血症は主に内分泌内科で診断、治療される。
  • 月経障害、授乳異常、不妊症、性欲減退などの女性、勃起不全、乳房発育などの男性は、速やかに医師に相談することを勧める。
  • 経過観察の場合は、医師の指示に従ってください。

    • 準備

    登録

    外来診察の前に、病院サイトまたは公式ルート（病院の公式ウェブサイト、公式アプリ、114プラットフォームなど）で登録する必要があります。

    情報の準備

  • 診察券、社会保険証（医療保険証）等の医療書類を準備する。
  • 過去に受診した際のカルテ、検査結果（ホルモン測定など）、MRI、CTなどの情報を持参する。
  • 薬を服用している場合は、薬のリストを用意する。

    • 医師から質問されること

  • 不妊症の既往歴はあるか？ 現在、不妊に必要なものはあるか？
  • 月経周期は規則的か？ 月経の量と期間は？
  • 授乳に異常はあるか？ 分泌物の色や性状はどうですか？
  • 性生活は正常ですか？ 性欲減退、性交困難、勃起不全（男性）などはありますか？
  • 視力の低下はありますか？
  • 他に病気はありますか？
  • 最近飲んだ薬は？
  • どのような検査を受けましたか？ 検査結果に異常はありましたか？
  • 何か治療を受けましたか？ その効果は？

    • 医師に尋ねることができる質問

  • どのような検査が必要ですか？
  • 治療方法は？
  • 治療後に再発することはありますか？
  • 将来妊娠できますか？
  • 日常生活で気をつけることはありますか？

    • 診断について

    診断名

    既往歴

  • ドンペリドン、シメチジン、エストロゲン系避妊薬など、血中プロラクチン（PRL）濃度の上昇を引き起こす可能性のある薬剤の服用歴。
  • 頭蓋咽頭腫、神経膠腫、下垂体腺腫、空胞性翼状片などの既往歴。
  • 甲状腺機能低下症、多嚢胞性卵巣症候群、慢性腎不全、肝硬変などの既往歴。
  • 胸部外傷、手術などの既往歴。

    • 臨床症状

  • 主な症状は、女性では月経障害、無月経、授乳異常、不妊、性欲減退、男性では勃起障害である。
  • 頭痛および視野障害を伴うこともある。

    • 臨床検査

    ホルモン測定
  • 血清プロラクチン、黄体形成ホルモン、卵胞刺激ホルモン、エストラジオール、テストステロン、プロゲステロンを測定し、原因を特定する。
  • 血中PRLが100ng/ml未満（すなわち4.55nmol/L）であれば、多くの生理学的または薬理学的要因、甲状腺、肝、腎の病気が原因の高プロラクチン血症を除外するのに役立ちます。
  • 血中PRL値が100ng/mlより高い状態が持続し、臨床症状がある場合は、画像検査を実施して診断を確定する。
  • 注意事項
  • 血中PRL値を測定する際は、生理的高プロラクチン血症の影響を避けるため、検査当日の朝は空腹時か純炭水化物の朝食をとり、血液検査は午前9～11時に終了させる。
  • 採血前には、感情的緊張、寒さ、低血糖などのストレス要因を最小限にするため、患者は目を覚まし、30分間じっとしているべきである。
    • その他の臨床検査

    疾患の原因を明らかにし、治療計画を立てるのに役立てるため、必要に応じて血中ヒト絨毛性ゴナドトロピン（hCG）、甲状腺機能、その他の下垂体ホルモン、肝機能、腎機能を実施することがある。

    画像検査

    MRI検査
  • MRIは、下垂体茎の圧迫、下垂体のプロラクチン微小腺腫、空胞性翼状片などの鞍部病変の除外または質的診断および局所診断の決定に役立ち、鞍部病変に対する画像検査の第一選択となる。
  • プロラクチン微小腺腫は、T1強調像で下垂体に丸みを帯びた低信号を示すことが多い。 微小腺腫の存在はまた、変位した下垂体茎または腺の非対称性の存在によっても示唆される。
  • 巨大腺腫は一般に、T1強調像では不明瞭、T2強調像では不明瞭または高強度であり、しばしば骨破壊および/または海綿静脈洞浸潤と関連する。
  • 注：検査前に指輪、イヤリング、鍵、時計などの金属類をすべて外す。
    • CT

    CTによる強調は、下垂体微小腺腫の確認または周辺構造との関係の同定に有用であり、MRIが利用できない場合に使用できる。

    鑑別診断

    子宮内膜症

  • 類似点：月経障害、不妊症。
  • 相違点：子宮内膜症は月経困難症、慢性骨盤痛、性交時痛などを伴うことがある。超音波検査、ホルモン測定、腹腔鏡検査などが鑑別に役立つ。

    • 治療

  • 治療の目的は、血中プロラクチン（PRL）濃度を正常範囲まで低下させ、臨床症状、特に性機能障害を緩和し、再発や長期合併症を予防することである。
  • PRL腫瘍、特に巨大腺腫の患者さんに対しては、腫瘍を縮小または摘出し、局所の圧迫症状、頭痛、視野欠損、かすみ目、眼球運動障害などを緩和し、下垂体機能を最大限に温存し、治療過程で下垂体機能にこれ以上の障害が生じることをできるだけ避けることが重要です。

    • 一般的な治療

  • 薬剤の変更：医師の指導のもと、PRL値を上昇させない同様の薬剤に変更することができる。
  • 疾患による高プロラクチン血症は、原因が特定された後に適切な治療を行います。

    • 薬物療法

    ブロモクリプチン

  • ブロモクリプチンはドパミンアゴニストで、長年安全に使用されており、この疾患の治療に最もよく使用される薬物です。
  • ブロモクリプチンは下垂体PRL分泌およびPRL腫瘍細胞増殖を阻害し、腫瘍を縮小させることができる。
  • 一般的な副作用には、吐き気、嘔吐、めまい、姿勢低血圧などがあるが、そのほとんどは短期間で消失する。
  • 血中PRL値は、1ヵ月間連続投与した後に再チェックし、状態に応じて投与量を調節する必要がある。

    • α-ジヒドロエルゴクリプチン

  • 高選択的ドパミンD2受容体作動薬およびα受容体拮抗薬である。
  • 有効性はブロモクリプチンと同様であるが、ブロモクリプチンよりも心血管系の副作用が少なく、姿勢低血圧も起こらず、長期忍容性も高い。

    • カルメグルミン

  • 高選択的ドパミンD2アゴニストであり、ブロモクリプチンの代替薬として使用できる。
  • ブロモクリプチン抵抗性の患者、またはブロモクリプチン療法に耐えられない一部の患者に適応となる。
  • 副作用はまれで、吐き気や嘔吐が起こることはまれである。

    • 手術

    外科的アプローチ

  • 多くは経蝶形骨洞アプローチ手術を行う。
  • 手術前にブロモクリプチンを短期投与することで、下垂体腫瘍の大きさを縮小し、術中の出血を抑制することができる。
  • 手術後に下垂体、下垂体茎、視交叉の損傷などの合併症が生じ、尿路結石症、脳脊髄液漏出症、頭蓋内感染症などを発症する可能性があるため、二次治療として用いられることが多い。

    • 適応症

  • 薬物療法が無効または成績不良の患者、薬物療法に不耐容の患者、長期間薬物療法を拒否している患者。
  • 視神経十字圧迫を伴う巨大下垂体腺腫で緊急に減圧が必要な患者。
  • 2～3ヵ月の薬物治療後に血中PRL値が正常であるが腫瘍に変化がなく、非機能性腫瘍が疑われる患者。
  • 脳脊髄液漏出を伴う浸潤性下垂体腺腫。
  • 再発下垂体腺腫。

    • 相対的禁忌

    手術に耐えられない全身臓器機能不良。

    放射線療法

  • 放射線療法は主に、侵攻性の巨大腺腫、手術後の腫瘍の残存または再発、薬物療法の無効または不耐容、手術の禁忌または拒否、および長期服薬の不本意な患者に対して適応となる。
  • 放射線療法は、下垂体機能低下症、視神経障害、誘発腫瘍などの合併症を引き起こす可能性があり、治療効果も緩徐であるため、単純放射線療法は一般に推奨されない。

    • 予後

    治癒

  • 迅速かつ積極的な治療により、ほとんどの患者の予後は良好である。
  • 特発性高プロラクチン血症患者の20％が6年間の経過観察後に自然回復し、10％～15％が微小腺腫を発症し、巨大腺腫の発症はまれであると報告されている。
  • 薬理学的治療（ブロモクリプチン）は下垂体腫瘍細胞の増殖を抑制することしかできず、短期間の使用および中止後に腺腫が再増殖し、再発につながることがある。
  • 外科的治療の予後は主に腫瘍の大きさに左右され、再発率は約20％である。 最終的な治癒率は、下垂体性微小腺腫で58％、巨大腺腫で26％である。

    • 危険

  • 月経障害、授乳異常、女性化乳房などの症状が現れ、通常の生活や仕事に影響を及ぼすことがある。
  • 不妊症、性欲減退、勃起不全、性交困難などの原因となり、患者の精神的負担となることがある。
  • 治療が遅れると、骨粗鬆症や急性下垂体卒中などの合併症を引き起こし、生命にかかわることもあります。

    • 日常

    日常管理

    食事管理

  • 新鮮な野菜や果物を多く摂り、バランスのとれた食事をする。
  • 魚、エビ、卵、フライドチキン、焼肉、ケーキなどの高タンパク、高脂肪食品の過剰摂取を避ける。
  • 辛いものや刺激の強いものは避け、調味料は控えめにする。
  • ローヤルゼリーやホルモンを含む化粧水など、エストロゲンを多く含む食品は避ける。

    • 生活管理

  • 規則正しい生活と休養を心がけ、夜更かしは避ける。
  • 早歩き、ヨガ、太極拳など適度な運動をする。
  • 禁煙し、受動喫煙を避ける。
  • 寒い日の外出は暖かくする。
  • 長時間乳房を刺激しないよう、綿の肌触りのよい下着を選ぶ。

    • 心理的サポート

  • 精神的なプレッシャーを和らげ、精神状態を良好に保ち、感情的な緊張を避ける。
  • 病気に関する知識を医療者に相談し、認知バイアスを修正し、治療への自信を高める。

    • 疾患のモニタリング

  • 月経、授乳異常、毛づやなどを観察し、記録をつける。
  • 治療後も症状が軽快しない場合は、早めに医師に相談し、医師の指示に従って治療計画を調整することが必要である。

    • 経過観察

  • 高プロラクチン血症の患者は、長期的な経過観察と血中プロラクチン濃度の定期的なモニタリングについて医師の指示に従うべきである。
  • 術後の患者は、腫瘍の切除範囲を把握するため、術後3ヵ月後に画像検査を受けるべきである。 医師の指示に従い、6ヵ月または1年ごとに再検査を行う。

    • 予防

  • 頭蓋咽頭腫、神経膠腫、下垂体腺腫などの原疾患を積極的に治療する。
  • 血中プロラクチン濃度を上昇させる薬（ドンペリドン、リスデキサムフェタミン、ノメフェンシン、ジアゼパム、シメチジン、経口避妊薬など）を服用している人は、医師の指導のもと、薬の変更や減量を行い、医師の指示に従い、定期的にプロラクチン濃度を測定する。
  • 保温に注意し、綿の肌触りのよい下着を選ぶ。
  • 気分を明るく保ち、過度の精神的ストレスを避ける。