発疹の形態.分布.発育状況.疫学的状況などから.典型例の診断は難しくないが.難治例の診断はウイルス検査と血清免疫学的検査に依存する。 1.血液像 前駆期には総白血球数がやや減少し.相対的にリンパ球が増加し.膿疱期には総白血球と好中球が増加します。 2.病原体検査 （1）天然痘ウイルス封入体の直接塗抹：ヘルペス液.またはヘルペス潰瘍の底部から綿棒を採取し.スライドに塗布して乾燥後ヘマトキシリン・エオジン（H-E）で染色.上皮細胞の細胞質を光学顕微鏡で観察.天然痘患者であればそこに天然痘ウイルス好酸球性封入体が見られるが.塗抹陰性でも天然痘を除外することはできない。 (2) 電子顕微鏡検査：レンガ状の病変部から電子顕微鏡で天然痘ウイルスを観察し.数時間で診断を確定することができる。 (3) 鶏胚接種または細胞培養：ヘルペス液.かさぶた懸濁液.血液または鼻咽頭分泌物をとり.鶏胚絨毛膜小胞にウイルスを接種するか.サル腎細胞または羊膜細胞に接種して培養すると.12時間後には小さな封入体がほとんど見え.48時間後には封入体が著しく大きくなり.時には核封入体が見えることもあります。 血清学的検査では.補体結合試験.赤血球凝集抑制試験.中和試験により.患者さんの血清中の特異的な抗体の存在を検出し.診断に役立てることができます。 7日目には補体結合試験が陽性となり.10〜11日目には力価が1：640となるのが大半であるが.水疱瘡の既往のある非水疱瘡患者では.力価が1：40を超えることは少ない。しかし.水疱瘡の既往のある疑い患者で.経過中に血清抗体力価が初期に比べ4倍以上に増加した場合は.診断的価値があるといえるだろう。 グアミエリ小胞は.初期の罹患細胞の細胞質に見られ.円形または卵形で.好酸性でフォイルゲン陽性であり.しばしば色の付いていないヒアルロン酸領域に取り囲まれている。 軽度の炎症反応に加え.真皮に出血が見られることもあります。