多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）は.女性の高アンドロゲン性疾患の最も重要なタイプであり.婦人科内分泌クリニックでよく見られ.生殖年齢の女性の4〜12％の有病率と推定されています[1,2]。2006年中国健康統計要旨によると.PCOSを持つ女性の数は.25歳から34歳の間だけで.全国で433万から1300万人に上る可能性があると予測されています。PCOSには.4つの主な特徴があります。1）高アンドロゲン血症.2）排卵障害および月経障害.3）高アンドロゲン血症の臨床的特徴.4）多嚢胞性卵巣変化（PCO）[3]です。PCOSは臨床的に不均一であり.PCOSと診断された患者の約75％は著しい月経障害を有するが.約20％は正常月経である。約60％から80％は循環アンドロゲン値が上昇し.約60％は多毛症.15-25％はニキビを有する。経膣超音波検査では.患者の約75％で多嚢胞性卵巣を認めるが.患者の10％から30％は.卵巣に多嚢胞性の変化を認めない。PCOSは子宮から始まり.出産後も長期にわたって女性に影響を与えるため[4].長期にわたる.あるいは生涯にわたる治療とケアが必要です。数十年にわたり.PCOSの進化に対する注目が高まるにつれ.この疾患を管理するための戦略は.特定の段階の治療に焦点を当てたものから.生殖・健康問題および予防の全領域に対応するものへと発展してきました。しかし.PCOSの進化に関する研究はそれほど多くなく.深く広く探求される必要が残されている。本論文では.限られた文献を要約し.我々の長期にわたる臨床実践と合わせて.本症の進化を理解することにとどめる。 I. PCOSの病因.病態生理.臨床進化 本症の臨床進化を理解するための第一歩は.病因からである。現在までのところ.PCOSの正確な病因は明らかではないが.明らかな家族集積現象があり.遺伝子研究からは.本症は多因子疾患であり.候補遺伝子には高アンドロゲン関連遺伝子.インスリン作用関連遺伝子.慢性炎症因子が関与していると推定される。PCOSの発症には.子宮内アンドロゲン過剰症.抗てんかん薬.地理的条件.栄養.生活習慣などの環境因子が関連している可能性があります。胎児期のアンドロゲンの影響により.PCOSの臨床症状を起こしやすい個体があり.それは特定の遺伝的要因と環境要因の組み合わせまたは相互作用により生じる可能性があります。 PCOSの病態生理について統一された説明はないが.高アンドロゲン活性が重要な要素であることは.誰もが認めるところである。総アンドロゲン値の上昇.テストステロンなどの高活性アンドロゲン値の上昇.遊離テストステロンなどの生物学的活性アンドロゲン値の上昇.アンドロゲンに対する標的組織および細胞の感度上昇.すなわちアンドロゲン受容体への結合前.中間および後リンクにおける異常は.すべてアンドロゲン活性の上昇につながります（本号の関連トピックを参照）。一連の関連リンクを通じて.増強されたアンドロゲン活性は.卵巣の卵胞発育障害をもたらし.卵巣の皮質下は.グレード5から7の中洞卵胞（直径2-10mm）で埋め尽くされます。卵胞膜細胞や間質成分は相対的に過剰であり.卵巣は過剰なアンドロゲンを産生し続け.卵巣内部は持続的にアンドロゲン過剰の環境下にあります。過剰なアンドロゲンはまた.末梢組織でエストロゲンに変換され.比較的恒常的で.周期的に変化しない.適度なレベルのエストロゲンを作り出します。これらのリンクは.兆候を永続させ.卵巣の持続的な無排卵を可能にするループを形成する。女性は持続的な月経障害と高アンドロゲン活性の徴候を持つことがあります。このように.PCOSは.個々の部位に根本的な欠陥があるわけではなく.視床下部-下垂体-卵巣軸システム全体および末梢代謝に関わる機能障害なのです。PCOSにおけるインスリン抵抗性とアンドロゲン過剰の関連は.明確に確立されていませんが.PCOSにおけるメタボリックシンドロームの発症に重要な関連です[5]。PCOS患者はインスリン抵抗性になりやすいですが.すべてのPCOS女性にインスリン分泌異常があるわけではありません。研究により.インスリン抵抗性がPCOS患者の生殖および代謝生理学の異常な変化を永続させることが示されています。副腎によるアンドロゲン合成の増加は.PCOS患者の約50％にしか存在しませんが.初診時の副腎による過剰なアンドロゲン分泌は.PCOSの開始に役割を果たし.他のアンドロゲン源と共にPCOSを永続させるPCOSのサブセットにおける副腎による過剰アンドロゲン分泌源となるかも知れません。 II. ライフステージにおける女性のPCOSの臨床的進化 (a) 胎児期から小児期まで 卵巣の発達は.卵巣が原始卵胞で満たされる妊娠中期に始まります。その後.卵胞は急速に発育・成熟し.次第に原始卵胞.二次卵胞.類洞卵胞と形成されますが.成熟するまで発育し続けることはありません。組織学的検査では.健全な卵胞と萎縮した卵胞の両方を見ることができます。このような卵胞活動のパターンは.新生児期および小児期を通じて維持されます。この時期の子供の中には.卵巣皮質全体に分布する多数の拡張した嚢胞性卵胞が卵巣を占め.成人女性の超音波検査で見られる多嚢胞性卵巣と同様である場合があります。多嚢胞性卵巣変化を有する女児の中には.PCOSの臨床症状を有するものもあり.これらの女児における多嚢胞性卵巣変化が生殖代謝異常の前に現れるのか.同時に現れるのか.あるいは後に現れるのかについては.十分な情報が得られていないのが現状です。 胎児期における多くの要因が.後年PCOSを発症するリスクを高める可能性がある。例えば.胎児期に過剰なアンドロゲンにさらされることで.将来PCOSの臨床症状を起こしやすくなる個体がいるかもしれません。胎児発育遅延（FGR）の少女は.思春期前に副腎由来のアンドロゲンのレベルが上昇し [6] .思春期以降の排卵率は.正常な胎児発育の少女に比べてはるかに低く [7] .FGRは思春期の少女における卵胞の発達に影響を与え.散発的排卵と無排卵が高い割合で起こることが分かっています。また.FGRの女子は思春期に相対的に高インスリン血症.高アンドロゲン血症.FSH分泌増加（FSHに対する卵巣反応性の低下）を起こすことが研究でわかっています。胎児の発育は.副腎機能のプライミングに影響を与え.FGRの子どもは.思春期前または思春期早期に副腎機能のプライミングが増幅され.デヒドロエピアンドロステロン硫酸の分泌が増加し.その結果.拡大したアンドロゲンプールが.さまざまな生理的変化の開始に関与しているかもしれません。小児期の過度の体重増加がPCOSの発症に及ぼす影響は.FGRのそれと類似しています。 (ii) 思春期前葉 PCOS患者がその特徴を表し始める段階です。性毛の早期発症は.最初に検出される臨床的徴候である。思春期前症は.副腎皮質性思春期の開始であり.その後.デヒドロエピアンドロステロン.デヒドロエピアンドロステロン硫酸.アンドロステンジオンなどの副腎由来のアンドロゲンが増加し.陰毛の初発を促進します（思春期）。早発性思春期は.通常.8歳以前に陰毛が出現することと定義され.副腎機能の早期発現の臨床症状である。これは.副腎由来のアンドロゲンが生物学的年齢に比して増加した場合ですが.身長年齢と陰毛の病期分類に対応しています。陰毛の発生が早い女児は.一般的に早発性思春期を伴わず.思春期のすべての事象は正常と思われ.最終的な身長にも影響がない。したがって.陰毛の早期出現は臨床的に重要ではなく.特別な管理は必要ないと考えられていました。しかし.Ibanezら[8]は.早発性陰毛の少女の約45％が.思春期以降にPCOSとそのホルモンの臨床的特徴を有することを示しました。Battagliaら[9]は.早発性陰毛の少女27人を調べ.その41％が卵巣の多嚢胞性変化を有することを発見しました。研究参加時にPCOを有する者は2年後にPCOではない者と比べて卵巣が著しく大きくなり 小胞の数が著しく増加したのです。早発性陰毛と散発性月経の女子は.規則的な月経の女子に比べて.高アンドロゲン血症とPCOを併発しやすい。(iii) 思春期 思春期は.PCOSの4つの特徴がより明確に発達する段階です。軽度の多毛症と無排卵は.思春期に数年間持続することがあり.しばしば正常な発育過程の一部とみなされることがあります。臨床的にPCOS患者の多くは.その症状の起源を思春期早期にたどることが多く.PCOSが思春期を開始し調節するそれらの因子の発現または反応の異常に関連している可能性が示唆される。HPO軸の異常な活性と卵巣の特異的な形態変化を伴う.思春期早期のPCOSの進展は.今日まで十分に理解されていない[10]。 1. アンドロゲン過剰または過剰な活性 PCOSにおける内分泌異常の中核は.卵巣によるアンドロゲンの過剰産生である。遊離テストステロンの上昇とSHBGの減少は.PCOSの診断が提案された青年によくみられ.総テストステロンは正常である場合もあります。ある国内研究では.「思春期PCOS」における高アンドロゲン血症は.成人PCOS患者のそれと同様の大きさであることが示されています[11]。2006年.アンドロゲン過剰症学会（AES）は.循環アンドロゲン値の測定は.高アンドロゲン血症の診断の補助としてのみ使用すべきであり.診断のための唯一の基準として.または臨床評価の代わりとして使用すべきではないと述べています[3]。 成人患者と同様に.思春期PCOSのアンドロゲン過剰症の患者も.血糖負荷に対する異常なインスリン反応を示すことがあり.その24時間インスリン分泌パターンの評価では.正常な思春期の少女よりも高い分泌量を示すことは言及に値します。これらの高アンドロゲン血症の思春期女子の脂質プロファイルは.HDLコレステロールに対するLDLコレステロールの比率の増加を示した。これらの結果は.これらの思春期女子が生殖活動の初期にすでに長期的な健康リスク要因を有していることを示唆している。 2. 排卵障害および月経障害 Apter [12] は.200人の思春期の少女における無排卵周期は.初経後1年目で80％.3年目で50％.5年目で10％を占めていると報告している。排卵後の無排卵がPCOSにおける長期間の無排卵と同じメカニズムであるかどうかは不明である。しかし.初経後の不正出血とPCOSを区別することは臨床的に不可能であるため.若年女子の月経異常だけでPCOSと診断することは推奨されません。PCOSの無排卵月経異常の多くは初経から始まり.初経の平均年齢は正常対照者とほぼ同じである。Lin Shouqingらによるレトロスペクティブな研究 [13] では.PCOS患者の75.9％が初経から月経障害を発症し.さらに1/4が初経後に初潮を迎え.数年後に発症していることが明らかにされています。Jiang Yanhuaら[14]は.PCOS女性の思春期における生殖年齢の月経状態をレトロスペクティブに分析し.思春期に月経がまばらで無月経の人は.生殖年齢において内分泌代謝障害がより深刻で.低い妊娠率を伴うことが示唆されている。 最近の証拠では.初潮後の最初の数年間は.疎経が実際にPCOSの初期症状である可能性が示唆されている[15]。コホート調査では.月経がまばらな女子の45-57％がPCOであることが示されています。後に月経異常を伴うPCOSと診断される可能性もあり.多くの著者により研究されています。月経不順で多毛を認めない女子の約50％にLH値の上昇とLHパルスの頻度が増加した循環アンドロゲン値が認められ.PCOSの診断と一致しました[16]。Venturoliらが行った.月経疎漏の女子の長期追跡調査では.LH値が正常の者はいずれ規則正しい月経になるが.LH値が上昇した者の半分以上にgonadotropin異常と高アンドロゲン血症の持続的な増加が認められたということです[17]。 Yoo らは.思春期に持続性無月経を呈し.肥満.多毛.高アンドロゲン血症を有しない 9 人の少女を調査し [18] .そのうち 8 人は PCOS 患者と同様の LH 脈拍頻度を示し.いずれも正常対照群より有意に高かった。Porcu ら [19] は.思春期に LH が正常でも LH 高値を示し.いずれも正常な生理状態に発展する可能性があると述べている。
Porcuら[19]は.思春期にはLHが正常であろうとLHが高値であろうと.どちらも正常な生理状態に移行する可能性があることを明らかにしました。このようにLHが上昇した女子が成人になっても上昇したままPCOSになる場合と.LHが正常な場合とがありますが.そのメカニズムは不明で.LH分泌異常が無排卵の原因なのか結果なのかはわかっていません。 3. 3. 高アンドロゲン血症の臨床的特徴 女性に多毛症が発生する理由は複雑です。多毛症は.アンドロゲンの種類.代謝クリアランス率.SHBG量に関連するだけでなく.個々の毛包のアンドロゲンに対する感受性や.アンドロゲンによって影響を受ける時間の長さにも関連します。したがって.アンドロゲン値が高い人は.多毛症にならないかもしれませんし.アンドロゲン値が低い人も.多毛症になる可能性があります。また.多毛症は人種や遺伝的な要因も関係しています。一般的に.中国の女性は体毛が少ないと言われています。毛髪が多いだけではPCOSと診断することはできませんが.PCOSの女性では最も重要な臨床徴候となります。文献における多毛症の発生率は.大きく異なり（17.8％～100％）.平均約60％で.これは民族性や診断基準の一貫性に関係していると思われます[3]。Lin Shouqingらによる研究 [13] では.多毛症はPCOS患者の86.2%を占めています。通常.顔面の多毛症は思春期開始時または開始後まもなく現れ.成長速度は比較的緩やかです。PCOSを持つ女性の顔面多毛症は.頬.唇の上.顎の下の首まで伸びる領域に発生する可能性があり.数ヶ月以内に急速に成長する場合.アンドロゲン分泌腫瘍を警告する必要があります。この多毛症は.しばしば臍に向かう陰毛の過剰な成長を伴い.男性の盾のような分布に似ています。上唇の小さなひげや軽度の多毛は.必ずしも高アンドロゲン血症を示すものではありませんが.毛髪の持続的または進行性の成長は.アンドロゲン過剰産生の証拠と考えるべきでしょう。 尋常性痤瘡は.毛包の皮脂腺の慢性炎症性疾患です。ジヒドロテストステロンの増加が皮脂腺の過剰分泌を刺激し.皮脂管開口部の閉塞と皮脂腺内の条件付病原性細菌であるプロピオニバクテリウム・アクネスの過剰増殖を引き起こし.感染症に至る。中国人女性において.3ヶ月連続で複数のニキビ部位が存在することは.アンドロゲンレベルの上昇を反映しています。しかし.一部の著者[5]は.にきびは.別の症状として.PCOSの徴候とはみなされないと主張しています。男性型脱毛症は.PCOSの徴候としてよく知られていますが.PCOSにおけるその有病率は分かっていません。 卵巣の多嚢胞性変化（PCO） 現在のデータでは.PCOSの臨床診断を受けた女性の約75％が経膣超音波検査で検出された卵巣の多嚢胞性変化を有していることが示唆されています。PCOSの女性の約10～30％は経膣超音波検査でPCOを認めませんが.一方.正常妊娠の女性の8～25％.ピル服用女性の14％では超音波検査で典型的なPCOの変化が見られることに留意する必要があります。 また.PCOは.アンドロゲン活性の上昇を引き起こす可能性のある様々な疾患において存在する可能性があり.PCOは中枢性あるいは局所性の特定疾患というよりは.むしろ徴候であると言えます。 上記の4つの臨床的特徴に加えて.肥満が懸念されます。PCOSの女性の約20〜50％が肥満です。同じく肥満であってもPCOSでない人に比べ.PCOSの人は脂肪の分布が求心的で.ウエストとヒップの比率が高く.すなわち男性に近い分布をしています。肥満は.PCOSに関連する機能異常を促進または増幅する可能性がある。思春期の女子において.高アンドロゲン血症は.正常体重の人よりも過体重の人に著しく多く.この現象は思春期初期により顕著に現れます。早発性徴の既往があり.PCOSの家族歴を持つ肥満の少女は.PCOSを発症するリスクが高く [20] .綿密なモニタリングが必要である。 (iv) 生殖年齢 上記の4つの特徴が未だに残っていることに加え.生殖に関わる問題が加わっている。 1.低い生殖能力と高い自然流産率。PCOS患者は全体的に生殖能力が低いが.これらの患者の不妊は比較的治療が容易である。ある研究 [21] では.PCOS患者の70％が不妊症の問題で受診していたにもかかわらず.これらの患者のうち24％だけが子供を持たずに終わったという結果が出ています。無排卵はPCOSの女性が妊娠できない主な理由であり.自然流産の割合が高いことも妊孕性に影響を与える重要な要因である。自然流産率が高いメカニズムはまだ解明されておらず.高インスリン血症や卵巣の多嚢胞性変化などが関係している可能性があります。 2. 妊娠性糖尿病（GDM） PCOSとGDMの影響は2つあります。いくつかの研究で.PCOSを持つ女性はPCOSを持たない女性よりもGDMの発生率が高いことが示唆されており.2002年から2004年にかけてノースカロライナ州で行われた人口ベースの調査では.GDMの発生率はPCOSの女性で14.3%.PCOSを持たない女性で5.9%となり.前者は2.4倍となった[22]。一方.この研究では.GDMの既往のある女性ではPCOSの割合が高いこともわかりました。GDM歴のある女性34名と対照女性36名の産後3-5年のフォローアップでは.PCOSの特徴と一致する超音波検査.臨床.内分泌の変化がGDM歴のある女性で有意に高い頻度で見られた[23]。GDMの既往がありPCOが変化している女性は.PCOのない女性よりもインスリン抵抗性を発症しやすかった。PCOSの妊娠経過に関する2006年のメタアナリシス [24] では.GDMの発生率の増加（OR2.94）.妊娠高血圧の増加（OR3.67）.早産の増加（OR1.75）.新生児モニターの確率増加 ( OR2.31）.周産期の死亡率増加 (OR3.07) が示されています。結論として.PCOSの女性は妊娠合併症と新生児合併症のリスクが高く.これらのリスクを低減するために妊娠前.産前産後.産褥期のモニタリングを強化することが必要である。 (v) 更年期および閉経後（卵巣軸機能の低下） 更年期および閉経後におけるPCOS女性の臨床的進展に関する研究は.文献上比較的少ないです。1956年から1965年の間に卵巣楔状切除術を受けたPCOSと確定診断された患者（1987年当時40〜59歳）と.対照となる1：4で年齢を一致させた地元の女性のレトロスペクティブな分析である[21]。対照群と比較して.散発的月経（35日以上の周期）はPCOS患者の81％が若い時に.61％が卵巣楔状切除後に認められたが.過去10年間（1978年から1987年を指す）では28％に過ぎず.すなわち.多くの患者は年をとるにつれて自然に正常月経周期に近づいていることが示された。興味深いのは.正常な月経周期になった人の90％が体重減少とは無縁だったことです。Elting MWら [25] （オランダ）は2000年に.手術を受けていないPCOS患者の研究を報告し.これらの女性では年齢と月経周期の長さに負の相関があることを発見しました：年齢層別では.30-35歳の40.6％で正常な排卵が見られ.42-52歳の80％以上では.その排卵は確認されています。-52歳群では80％を超えた。月経周期に対する年齢の影響は.体重.体重減少.多毛症には影響されなかった。また.この論文では.出産後に正常な月経周期への変化が起こったのは50例（1/3以上）.体重減少後が2例.原因がはっきりしないものが90例であったと述べている。上記の2つの研究は.自然な状態でも外科的介入後でも.年齢とともに正常な月経に向かうという同じ傾向を示唆している。済南市のPCOSに関する疫学では.済南市の漢民族PCOS患者は主に35歳以下のグループに分布しており.これも上記の見解を間接的に支持している。加齢過程.特に生殖年齢後期のPCOS女性で規則的な排卵が始まる理由は明らかでない。ある研究 [26] では.定期的な月経周期を持つ高齢のPCOS女性は.年齢をマッチさせた持続性無排卵者と比較して.卵胞房が小さく.血中FSHレベルが高く.FSHによるインヒビン放出が少なかったことが明らかにされました。注目すべきは.血清アンドロゲンレベルも.月経周期が規則正しい人たちは無排卵群よりも有意に低かったことです。卵胞クラスターや卵巣内分泌環境の変化が.高齢のPCOS女性における排卵の回復につながるかどうかは.まだ実証されていません。 スウェーデンの研究では.PCOS女性における遅い閉経も発見されました。PCOS患者の27％が閉経し.年齢をマッチさせた正常対照者の60％が閉経していました。上記と同様の経過が.私たちの臨床でも確認されています。スウェーデンの研究では.ホルモン値の測定も行い.PCOSの若い女性では.典型的なホルモンの変化が更年期から閉経後にかけても見られることがわかりました。テストステロン（T）.T/SHBG.アンドロステンジオン.エストロン.LH/FSHが上昇しますが.PCOS患者と正常対照者の差は更年期には比較的小さく.閉経後では顕著になっています。閉経後.卵胞数はほぼ枯渇しているものの.卵巣間質はまだPCOSの間質の特徴を残しており.より多くのアンドロゲンを分泌できる可能性があると理解することが可能である。更年期には.正常女性にも存在するアンドロゲンレベルが相対的に上昇するため.PCOS患者と正常対照者の間の差は比較的小さくなります[27]。 メタボリックシンドローム.糖尿病.高血圧.子宮内膜がんは.PCOSの遠隔合併症とその臨床経過であり.本号のトピックの説明を参照してください。 III. 要約と展望 PCOSは.視床下部-下垂体-卵巣-副腎のすべての部位における機能的および末梢代謝異常によって引き起こされる持続性高アンドロゲン症と長期にわたる排卵障害によって特徴づけられる。これら全ての要因が臨床的な表現型を生み出し.長期的な健康リスクを増大させます。PCOSにおける長期的な生殖機能の異常および全般的な健康問題の多くは.高アンドロゲン血症および高インスリン血症と関連しています。PCOSは.その病因が不明であるため.治療が困難な持続性ループ病変であると一般に受け止められてきました。しかし.PCOSの病態のいずれかの部分を遮断すれば.改善は可能である。例えば.体重を少しでも.あるいはわずか5％でも減らすことで.月経状態が著しく改善し.排卵が回復するとともに.卵巣の形態が改善されることがあります[28]。PCOSの病的肥満患者に対して胆膵転換術または胃ろうによる肥満手術後.7～26ヶ月の追跡調査で.体重減少は平均41±9kg.患者は多毛症スコアが減少.総テストステロン.遊離テストステロン.アンドロステンジオン.デヒドロエピアンドロステロン硫酸は減少.インスリン抵抗性は低下し.全患者で正常月経と排卵が再開されました[29]。これは極端な例ですが.PCOSが特定の状況下で寛解する可能性があることを示唆しています。 臨床の場では.PCOSと診断された女性は.不妊.機能性子宮出血.子宮内膜がん.肥満.2型糖尿病.脂質異常症.高血圧.心血管疾患のリスクが高まり.長期間の治療が必要となる可能性があることを意味する。したがって.PCOSの診断は慎重に行う必要があり.特に思春期には正しい診断を迅速に行うことが困難となります。PCOSを示唆する特徴を持つ女性の中には.必ずしもPCOSでない人も多くいるかもしれませんが.これらの女性とその症状は.PCOSと診断されたかどうかにかかわらず治療されるべきものです。臨床管理は.月経調整.抗高アンドロゲン血症.不妊症の治療.代謝異常の調整などを通して.臨床症状を改善し.長期的な合併症を減らすために.さまざまな段階において目標を定めるべきである。PCOSは治癒不可能な疾患ではあるが.管理可能な疾患であり.上記の方法によって長期的な合併症を減少させることが可能である。病名は相当数ありますが.患者さんの心理的ストレスや過剰な医療を避けるため.拡大したり深刻化させないことが重要です。 PCOSについては.病因が不明であること.診断基準が統一されていないこと.臨床経過を把握するための長期的かつ大規模なサンプル研究が不足していることなど.まだまだ多くの疑問があり.さらなる検討が必要である。