GATA3転写因子は.正常乳房の成長・分化に重要な役割を果たすとともに.乳がんの発生にも深く関わっており.乳がんのサブタイプによってGATA3の役割は異なります。 本稿では.GATA3と正常乳房および乳がん発生との関連性に関する研究の現状を概観し.今後の乳がん臨床応用研究のための理論的基盤を提供するものである。
GATA3は.様々な細胞の遺伝子分化の方向を制御している転写因子である[1, 2, 3]。 本稿では.GATA3と正常乳房および乳癌発生との関連についての研究の現状について概説する。
1.GATA3転写因子の概要
GATA3は.共通配列 (A/T) GATA (A/G) に高い親和性で結合する転写因子GATAファミリー（GATA1〜GATA6）に属し.ステロイドホルモン受容体スーパーファミリーのC4ジンクフィンガー構造でDNA結合モチーフを共有し [4] .染色体10p15に位置しています [5] 。 GATA1.GATA2.GATA3は主に造血系細胞で.GATA4.GATA5.GATA6は主に循環器系や肝臓.肺.膵臓などの内胚葉由来の組織で発現している[6]。 これまでの研究により.GATA3が自律神経系ニューロン.Tヘルパー細胞.毛包毛根内皮.ネフロン.蝸牛.乳管上皮細胞など様々な組織の正常な発生に寄与していることが確認されています[1, 2, 3]。
2.GATA3と正常な乳房組織の発生との関係
(2-1) 正常乳房組織におけるGATA3の発現量
乳房の組織は.乳管上皮組織と間質細胞で構成されています。 管状上皮組織は.共通の多能性前駆細胞（GATA3を発現していない）に由来する上皮細胞（管状上皮細胞および筋上皮細胞）の二重層からなり.TH1/TH2系と同様に別々の経路で分化しています。7.8 Kouros-Mehr et al [3] は.管状上皮細胞（またはルーミナル細胞）が管に並び.ミルクを分泌し.GATA3が発現することを発見しました。 これらの細胞は.GATA3を発現していない筋上皮/基底細胞の層に囲まれている。 GATA3は.乳管上皮細胞に加えて.乳房組織の白色脂肪細胞前駆体や思春期の末端芽（TEBs）構造にも発現しています[9,10]。
(2-2) GATA3と正常乳房の組織形成の関係
思春期以前の乳房組織は.原始的な管状上皮のネットワークを含む原始的な臓器である。 思春期を迎えて間もなく.乳腺上皮の先端に終末乳芽構造が発生する。 終末乳芽は.筋上皮前駆細胞からなると考えられるキャップ細胞の最外層と.管状上皮前駆細胞である体細胞の内側の多層から構成されています。 末端の乳芽は増殖し.分岐して乳腺脂肪間質へ枝分かれするように侵入する。 Kouros-Mehrら[3]は.思春期マウスの乳管上皮細胞ではGATA3が最も重要な転写因子であり.末期の乳腺体細胞ではGATA3の発現が見られるが.キャップ細胞ではGATA3が発現しないことを見いだした。
Kouros-Mehrら[10]は.終末乳腺のマイクロドット解析により.GATA3が終末乳腺で最も高発現の転写因子であることを示しました。 5週間後の乳腺組織は.内腔径が不規則で.側枝がないという構造的な欠損を示したことから.GATA3は乳管形成の際に伸長と分枝を促進する役割を持つことが示唆されました。 GATA3は.管状上皮細胞分化の重要な制御因子であることが示された。 また.Tong [9] らは.胸腺や管状上皮細胞におけるGATA3の役割とは対照的に.乳房組織の白色脂肪細胞前駆体ではGATA3のダウンレギュレーションにより脂肪細胞の分化が進むことを見出し.GATA3発現が脂肪細胞前駆体の分化継続も阻害することを示唆しています。 このように.GATA3 は.乳腺細胞の分化.乳管の伸長・分岐を促進するだけでなく.乳腺組織における脂肪細胞の分化・成熟を抑制することが知られています。
(2-3) GATA3と正常乳房組織の発生との関係
成熟乳腺組織では.GATA3は管状上皮細胞の維持に必要である[3]。 Kouros-Mehrら[3]は.急性GATA3欠損マウスでは.まず未分化管状上皮前駆細胞が基底膜剥離を伴う腫脹を示すことを見いだした。 さらに.このGATA3欠損未分化細胞は.管状上皮細胞の特徴を維持し.筋上皮細胞には変化しないことがわかった。 しかし.GATA3の慢性的な欠損は.システインを介した管状上皮細胞死を引き起こし.十分な泌乳ができなくなると考えられる。 Asselin-Labatら[12]は.成熟乳房組織においてGATA3を欠損させると.未分化な管状上皮細胞.無秩序な管.細胞間接着の増強.細胞増殖の増加などの深刻な細胞欠損が生じることを見出し.GATA3が成熟乳房組織において管状上皮の完全性と機能を維持していることが示唆されました。 管状上皮細胞の分化を適切に誘導することが必要である。
成熟乳房組織における急性GATA3欠損が.どのようにして死に至る前に未分化な管状上皮前駆細胞の腫脹をもたらすかは不明であるが.この特徴は皮膚や水晶体でも観察されている[13,14]。 これらの研究は.細胞分化と細胞増殖サイクルの制御の複雑な関係を示唆している。 GATA3は細胞増殖を抑制するため.GATA3の急性欠損は細胞の過剰伸展につながるという仮説がある。 しかし.GATA3は.細胞増殖抑制に働く細胞周期制御タンパク質阻害剤p18INK4Cを阻害することが判明しており.GATA3が細胞増殖を促進することが示唆された[15]。 したがって.GATA3が細胞分化や細胞増殖サイクルの制御に関与するメカニズムについては.さらなる検討が必要である。
3.GATA3と乳がん発症の関係
(3-1) GATA3と乳がん発症の関係
Yangら[16]は.腫瘍細胞が胚の形態形成時に制御因子を選択的に発現して上皮間葉転換（EMT）を完了することを示唆し.Maniら[17]は.トランスフォーメーションのための運動エネルギーの獲得に加えて.EMT様状態の獲得が幹細胞の性質を持つ細胞になると示唆した。 …. 最近.Guptaら[18]は.ある種の胚性制御因子が.浸潤性や無制限の増殖といった悪性特性を付与することを見いだしました。 GATA3は.乳管上皮多能性前駆細胞では発現していないが.正常な乳腺の発生において重要であることから.GATA3は乳腺細胞の胚性制御因子の一つであり.そのため乳がん発生と関連している可能性が示唆された。 また.GATA3の亜鉛フィンガー領域の変異は.GATA3のDNA結合能の低下を招くと考えられ.これは乳がん発生の初期段階でも見られることから.乳がん発生におけるGATA3の重要な役割が示唆されています[19]。
乳房上皮組織は.管状上皮細胞（または管腔細胞.GATA3を発現）と筋上皮細胞（または基底細胞.GATA3を発現しない）からなることが判明しています。 Asselin-Labatら[12]は.成熟乳房組織におけるGATA3の欠損は.乳房細胞に浸潤性や転移性などの高度に腫瘍に類似した特性を発現させる重度の細胞障害をもたらすことを見出し.乳癌の異なる分子サブタイプの発生におけるGATA3の役割が異なる可能性を示唆しています。 同様に.Tlstyら[20]は.成熟乳房組織においてGATA3の機能を喪失すると.筋上皮マーカー発現を欠くエストロゲン受容体（ER）陰性の乳房細胞が増殖し.GATA3欠損は同様の特徴を持つ乳癌のサブタイプの発生と関連している可能性を示唆した。 一方.Peiら[15]は.GATA3がCDK抑制因子p18INK4cの転写を阻害し.INK4c欠損マウスがER陽性管状上皮（内腔細胞）腫瘍を異所性に高率に自然発生することを見いだした。 また.乳管上皮性乳がん（または管腔性乳がん.ERなどの管腔上皮細胞マーカーを発現する乳がんの分子亜型）の発生を抑制する。 ヒト乳癌では.低INK4c発現と高GATA3発現が共存することが多く.GATA3の発現または過剰発現が直接的に内腔型乳癌を誘導するかどうかは不明である。 また.Wilsonら[21]は.GATA3がERαシグナル経路の構成に必要であること.管状乳癌ではERαが高発現することを見出し.GATA3の発現が管状乳癌発がんと関連している可能性も示唆した。
(3-2) GATA3と乳がん進展の関係
悪性腫瘍の発生は.多くの場合.侵襲的で転移性である[22]。Kouros-Mehr ら [23] は.ヒト乳癌細胞株における GATA3 の発現量は.細胞レベルでの転移能と負の相関があることを見出した。 MDA-MB-231細胞などの転移性細胞株はGATA3の発現が低く.MCF7細胞などの非転移性細胞株はGATA3の発現が高いのとは対照的であった。 さらに.マウス腫瘍移植モデルにおいて.進行した乳がん細胞にレトロウイルスでGATA3を再導入したところ.腫瘍細胞の分化が十分に誘導され.腫瘍の肺転移が有意に抑制されることを見いだした。 GATA3が腫瘍の分化や転移と密接に関連していることが明らかになった。
乳がん発症の予後に関する研究では.GATA3の低発現は.腫瘍の高い組織グレード.低分化.リンパ節陽性.ER陰性の状態.Her2/neuの過剰発現などの予後不良を示す指標と強い相関があることがわかっています［24, 25, 26］ 。 Mehraら[25]は.GATA3が予後不良の浸潤癌における主要な低発現遺伝子の一つであり.GATA3の低発現腫瘍は高発現腫瘍に比べ生存期間が著しく短いことを見出した。このことはPei[15]の研究でも同様に確認された。 しかし.Voducらによる浸潤性乳癌3119例の研究［26］では.単変量解析ではGATA3発現は予後良好のマーカーであったが.多変量解析（患者年齢.腫瘍径.組織グレード.リンパ節の状態.ER状態.Her2状態などを含む）ではGATA3は独立した予後因子ではなかったと報告された。 ER陽性患者において.GATA3はトリアムシノロン治療を受けたかどうかにかかわらず.独立した予後因子ではなかった。10年間の追跡調査において.Cioccaら [27] はGATA3陽性と陰性の腫瘍の間で再発率と生存率に統計的な差がないことを見いだした。 一方.内分泌療法を受けたER陽性患者において.GATA3の発現は中等度の予後予測値を示した。Jacquemier［28］らは.ホルモン療法を受けたER陽性乳がん患者240人において.多変量解析により.GATA3.VPI（vascular peritumoral invasion）.GATA3.VPI（vascular peritumoral invasion）が.予後予測値に影響を及ぼすことを明らかにした。 やKi67.P53は統計学的に有意な予後予測因子であった。
4.アウトルック
結論として.GATA3は正常乳腺組織と乳癌の両方の発生において転写因子として重要な役割を果たしているが.乳癌のサブタイプの発生におけるGATA3の役割は様々であることがわかった。 GATA3の作用機序は未だ不明ですが.明らかなのはER発現と高い相関があることであり.ER陽性乳癌におけるGATA3の予後判定は現在の研究課題となっています。 今後.さらにGATA3の下流遺伝子ターゲットの探索.GATA3の発現を促進するパラクラインおよびオーバーセクレタリーシグナルの探索.遺伝子工学的手法によるGATA3と乳がん腫瘍細胞分化の関係解明が重要である。 一方.GATA3およびその下流遺伝子の発現を誘導または抑制することが.原発性乳がんや転移性乳がんの治療に利用できるかどうかは.今後の研究の方向性である。