小児急性骨髄性白血病



疾患の概要

小児期に発症する、骨髄性造血幹細胞または前駆細胞の悪性クローン性疾患。 発熱、倦怠感、リンパ節腫大、口内炎、貧血、出血などの症状がみられる。 原因は不明で、遺伝子変異、電離放射線、発がん物質への曝露などが関係している可能性がある。 一般的な支持療法、全身化学療法、造血幹細胞移植が治療の中心である。

定義

小児の急性骨髄性白血病（AML）は、骨髄由来の非リンパ球性造血細胞のクローン性増殖障害を伴う、小児期に発生する不均一な疾患群である。

型別と分類

FAB型分類

部分分化型急性顆粒球性白血病

M3 急性前骨髄球性白血病

M3

急性前骨髄球性白血病

M4 急性顆粒球性単球性白血病

M4

急性顆粒球性単球性白血病

M5 急性単球性白血病

M5

急性単球性白血病

M6 急性赤色白血病

M6

急性赤色白血病

M7 急性巨核芽球性白血病

M7

急性巨核芽球性白血病

MICMタイピング

世界保健機関（WHO）は、20％以上の原始細胞を急性白血病の診断基準としている。 AMLの細胞形態学的-免疫学的-細胞遺伝学的-分子生物学的特徴を取り入れた結果、MICM類型が生まれた。2016年に改訂されたAMLに関するWHO分類は以下の通りである：

再現性のある遺伝子異常を有する急性骨髄性白血病。

骨髄異形成関連病変を伴う急性骨髄性白血病。

治療関連骨髄性腫瘍。

非特異的な急性骨髄性白血病。

骨髄肉腫。

骨髄異形成関連ダウン症候群。

骨髄異形成の型分類は、より複雑ないくつかの亜型に細分化されることがあり、小児の具体的な型分類については医師に相談することが望ましい。

免疫型分類

小児AMLに関連する多くの免疫学的マーカーが同定されている。 しかし、以下の免疫学的マーカーの特異性は限られており、形態学的タイピングに基づいてAMLを亜型分類する際の補完的手段としてのみ使用できる。

骨髄系：CD33、CD13、CD14、CD15、CD16、CD11、CD45およびMPO。

赤血球系：CD71、血液型糖蛋白など。

巨核球系：CD41、CD42、CD66など。

臨床的リスク分類

低リスク

急性前骨髄球性オートクロマトーシス（M3）、M2b、M4Eo、その他16番染色体の逆位を有する小児[2]。

中リスク型

低リスク型ではなく、以下の危険因子を持たない小児：

診断時の年齢が1歳以下の小児。

診断時の白血球数が100×109/L以上。

染色体核型-7。

急性骨髄性白血病に移行した骨髄異形成症候群。

標準的導入療法1コースで寛解しなかった症例。

ハイリスク

上記5つの危険因子のいずれかを有する。

発生率

AMLの世界的な発生率は約2.25/100,000人であり、中国におけるAMLの発生率は約1.62/100,000人で、発生率は年齢とともに増加する[5]。

小児AMLは小児急性白血病の約20％を占める。 中でもM2型、M4型、M5型が最も多い[5]。

病因

病因

小児AMLの具体的な病因は不明であり、以下の因子が関係している可能性がある。

遺伝的変異

この疾患はしばしば染色体異常や遺伝子異常（例えば、ras、myc、その他の遺伝子変異）と関連しており、多くの小児が関連する異常遺伝子を持って生まれてくる。

感染症

鳥類白血病ウイルス（ALV）、ネズミ白血病ウイルス（MLV）、ネコ白血病ウイルス（FeLV）、テナガザル白血病ウイルス（GaLV）、細網内皮組織増殖ウイルス（REV）などの様々なレトロウイルス感染が白血病の原因となる。

アフリカ赤道直下のバーキットリンパ腫/白血病流行地域では、EBV（エプスタイン・バーウイルス）感染が白血病の原因と関連していることが示されている。

放射線要因

X線やガンマ線などの電離放射線には白血病誘発作用があり、高線量被曝地域では発生率が高い。

悪性腫瘍やある種の良性疾患に対して放射線治療を必要とする小児では、二次性白血病の発生確率が一般集団よりも有意に高い。

発がん要因への暴露

ベンゼンやその誘導体、ホルムアルデヒドなどの物質も白血病の発症に関連している。

アルコール

妊娠中のアルコール摂取は、出生後の乳児や小児における急性骨髄性白血病のリスクを高める可能性がある。

遺伝的要因

白血病は遺伝性疾患ではないが、一卵性双生児の片方が6歳以内に白血病を発症し、もう片方が白血病を発症する確率は25％である。

白血病児の第一度近親者の白血病発症率は一般集団の3倍である。

ダウン症候群やファンコニー貧血のような先天性疾患や遺伝性疾患を持つ小児やその家族はAMLに罹患しやすい。

ダウン症児の急性白血病発症率は一般集団の10倍であり、AML-M7型の発症率は一般集団の500倍である。

その他の血液疾患

骨髄異形成症候群（MDS）、再生不良性貧血、発作性睡眠時血色素尿症（PNH）など、特定の血液疾患は最終的に白血病に発展する可能性があります。

症状

主な症状

発熱

AMLの小児で最もよくみられる臨床症状で、ほとんどの小児で39～40℃以上の微熱がみられ、悪寒や発汗を伴います。

AML自体が発熱することもあるが、高熱はしばしば二次感染を示す。

感染症は様々な部位で起こるが、扁桃炎、肺炎、気管支炎などの呼吸器感染症が最も多い。

感染源はほとんどすべての病原体である可能性があり、重複感染も起こりやすい。

貧血

主な徴候は、顔面、爪、まぶたの結膜の蒼白、脱力感、抑うつ、息切れ、無気力である。

出血

出血は全身のあらゆる部位で起こる可能性があり、皮膚や粘膜（鼻、口、歯茎）からの出血が最も多く、眼底や球結膜からの出血が起こりやすく、血尿はそれほど多くありません。

重篤な消化管出血、呼吸器出血、頭蓋内出血はまれではあるが、死亡の原因になることが多い。

M3型はしばしば重篤な出血と播種性血管内凝固症候群（DIC）を合併する。

眼底からの出血は視力障害を引き起こし、重症例では凝固異常を併発した結果、広範な全身性出血が起こる。

頭蓋内出血は頭痛、嘔吐、瞳孔の大きさの非対称、さらには昏睡や死亡を伴う。

浸潤症状

一般に白血病細胞の増殖性浸潤の一連の症状。

肝臓、脾臓、リンパ節の腫大。

肝臓、脾臓、リンパ節の腫大がみられることもあるが、ほとんどは健康診断で発見される。

骨と関節

胸骨下部の局所的な圧痛は白血病の一般的な徴候で、診断に役立ちます。

小児では、関節や骨の痛みが持続し、発作的に強くなることがあります。

骨髄壊死は骨に激しい痛みを引き起こすことがある。

眼

一部の小児では、顆粒球性肉腫（緑色腫瘍）がみられることがあり、多くの場合、骨膜、特に眼窩領域に浸潤し、眼球突出、複視または失明を引き起こすことがある。

口腔および皮膚

歯肉は過形成、腫脹、潰瘍化し、重症例では表面の破壊や出血がみられる。

皮膚は、局所的な皮膚の隆起、硬化および紫紺色の小結節を伴う、青みがかった灰色の斑状皮疹として現れることがあります。

中枢神経系

中枢神経系は白血病で最もよくみられる髄外浸潤部位である。

ほとんどの化学療法薬は血液脳関門を通過しにくく、中枢神経系に潜む白血病細胞を効果的に殺すことができないため、中枢神経系白血病を引き起こす。

軽症例では頭痛やめまい、重症例では嘔吐や頸部硬直、さらには痙攣や昏睡が現れる。

精巣

ほとんどの場合、片側の睾丸が無痛で腫大し、反対側は腫大しない。

診察

内科

小児科

発熱、貧血、出血、眼球突出、歯ぐきの異常発育、骨痛、リンパ節腫大、倦怠感などの症状がある場合は、早めの受診をお勧めします。

血液学

上記のような症状が見られた場合は、血液内科を受診してください。

診療の準備

診察の準備：受付、書類の準備、よくあるトラブル

医師へのアドバイス

医師の診察の際には、着脱しやすい服を着せることをお勧めします。

親は、子どもが経験した症状や徴候を詳細に記録しておくと、医師の診断の参考になる。

受診時のチェックリスト

症状リスト

症状発現の時期や特別な徴候や症状に特に注意する。

最近発熱がありましたか？ 最高体温は何度ですか？

鼻血、歯ぐきからの出血などはあるか？

顔色が悪い、力がない、落ち込んでいる、息切れしている、眠い、などの症状はあるか？

最近、体重に変化はありましたか？ 食欲はどうですか？

病歴のリスト

ウイルス感染の既往はあるか？

放射線治療の既往歴は？

ベンゼンやホルムアルデヒドなどの発がん性物質にさらされたことがあるか？ または、子どもの定住地が最近改築されたか？

母親は妊娠中にアルコールを飲んだか？

白血病の家族歴はありますか？

ダウン症、ファンコニー貧血、再生不良性貧血などの病気はないか？ 薬物アレルギー、食物アレルギーはないか？

チェックリスト

過去6ヵ月間の検査結果（診察時に持参すること

臨床検査：定期的な血液検査、血液生化学検査、凝固機能検査など。

画像検査：超音波、CT、磁気共鳴画像（MRI）

専門家による検査：骨髄検査、染色体核型検査など

診断

診断は以下に基づいて行われる。

病歴

小児では以下の病歴がある可能性があります：

骨髄異形成症候群、再生不良性貧血などの血液疾患の既往歴。

ダウン症候群、ファンコニー貧血などの先天性疾患の既往歴や家族歴がある。

腫瘍などで放射線治療や化学療法を受けたことがある。

放射線、ベンゼン、ホルムアルデヒドなどに長期間暴露されたことがある。

臨床症状

症状

発熱、貧血、出血、骨痛、肝腫大、脾腫大、リンパ節腫大、倦怠感など。

身体徴候

皮膚および粘膜の蒼白がみられる。

浸潤のある小児では、リンパ節腫大、肝腫大、脾腫大がみられることがある。

臨床検査

定期的な血液検査

感染の有無、貧血、血小板減少などを明らかにする。

ヘモグロビンの減少や血小板減少がみられることがあり、感染症では白血球数が上昇することがある。

血液生化学

血液生化学では、肝機能、腎機能、電解質、尿酸、乳酸脱水素酵素などの異常を調べます。

化学療法中は血中尿酸濃度が上昇することがある。

凝固

急性前骨髄球性白血病（急性骨髄性白血病M3）型の小児における白血球減少は、DIC（播種性血管内凝固）や凝固異常を合併することがある。

急性骨髄性白血病M4、M5も出血しやすい。

骨髄検査

骨髄の過形成の程度は、ほとんどが活動性で著明であり、原始顆粒球および初期幼若顆粒球の増加（原始単球およびナイーブ単球の増加）を認め、FAB型分類基準に記載されているような特異的な形態学的特徴を有する。

細胞の組織化学染色

急性骨髄性白血病の様々な亜型の細胞の化学染色の特徴は様々であるため、化学染色はこの疾患の診断に非常に重要である。

核型分析

染色体核型検査は急性骨髄性白血病の診断および予後を決定する上で有用である。

染色体異常は急性骨髄性白血病患者の79％から85％に認められ、高分解能の核型異常検出法を用いると90％にも達する。

急性骨髄性白血病における染色体異常は主に構造異常であり、約半数の小児は孤立性核型異常のみを示し、残りの小児はさらなる核型異常を示す。

T(8;21)（q22;q22）、t(15; 17)（q22;q11-12）、inv(16)（p13;q22）、t(16;16)（p13;qll）は良好な予後と関連している。

免疫表現型分類

イムノフェノタイピングは、白血病細胞の分化系列と分化段階を最大98％の識別率で示すことができる。

したがって、MO、Ml、M7など、形態学的分類だけでは困難な特定の急性骨髄性白血病にとって、免疫表現型分類は非常に重要である。 しかし、AMLでは免疫表現型分類はほとんど予後予測に有用ではない。

画像検査

髄外浸潤のあるものではX線レントゲン撮影、CT、MRIが行われ、異常像を認めることがある。

胸部X線検査、腹部超音波検査：心機能や腹部臓器への浸潤の有無を把握することができる。

CT、MRI：頭部や胸部、腹部の局在、出血、炎症などを評価する。

鑑別診断

感染性単核球症

感染性単核球症は、EBV感染による単球-マクロファージ系の急性増殖性疾患であり、経過はしばしば自己限定的である。

臨床的特徴としては、不規則な発熱、咽頭炎、肝臓、脾臓およびリンパ節の腫大、末梢血中の白血球総数の様々な程度の増加が挙げられ、異好性リンパ球の増加が主な原因である。

血清異好性膠原病検査、EBV抗体およびEBV DNAウイルス定量が陽性となることがある。 上記の臨床症状および臨床検査は急性骨髄性白血病と鑑別可能である。

白血病様反応

白血病様反応は、一般に感染症、中毒、悪性腫瘍の骨髄転移、急性出血、溶血などの原因により、体内の造血組織が刺激され、白血病に類似した一種の血液学的変化が生じるものである。

例えば、末梢血白血球の総数が増加したり、分類上ナイーブ細胞が見られたり、貧血や血小板減少を伴う子もいますが、本当の白血病ではありません。

病歴と臨床検査が病気の鑑別に役立ちます。

治療

治療の目的：小児の症状を緩和し、QOLを改善し、生存期間を延長する。

治療原則：小児のMICMタイピング結果と臨床的特徴に基づいて予後リスクを層別化し、患児の希望と経済能力に応じて、最も完全で体系的な治療計画を選択・立案する。

支持療法

栄養サポート

白血病は重篤な消耗性疾患であり、特に化学療法薬が小児の消化管の粘膜障害や機能障害を引き起こす。

栄養補給に注意を払い、水分と電解質のバランスを保ち、高タンパク、高カロリーで消化のよい食事を与え、必要に応じて静脈から栄養を補充する必要がある。

感染症の予防

白血病の子どもは顆粒球減少や顆粒球不足を伴うことが多く、感染症にかかりやすい。

口腔、肛門周囲、皮膚の洗浄ケアを遵守し、ベッドサイドでの隔離を徹底する。

成分輸血のサポート

重度の貧血では、重度の低酸素症、脱力感やめまい、活動後の胸部圧迫感や息切れ、さらには失神を起こすことがある。

酸素投与や濃厚赤血球輸血などの治療が行われることがある。

血液製剤輸血による治療

凝固機能に異常のある小児、特に急性前骨髄球性白血病では、血小板、フィブリノゲン、プロトロンビン複合体、血漿などの血液製剤を輸血して、必要な凝固因子を補い、出血症状を改善します。

高尿酸血症腎症の予防

白血病の小児は化学療法中に水分を多めに摂取し、尿を適切にアルカリ化する必要がある。

小児に乏尿、無尿、腎不全が生じた場合は、急性腎不全として治療する。

血液凝固障害の改善

凝固障害は血小板減少症や複合感染症が原因となることがあり、特に急性前骨髄球性白血病では重症例でびまん性血管内凝固（DIC）を合併することがあるので、凝固時間を注意深く観察し、凝固因子を適切に補充する。

化学療法

化学療法は小児急性骨髄性白血病の主な治療法であり、主に以下の段階に分けられる。

寛解導入療法

小児前骨髄球性白血病を除く中リスクおよび低リスクの骨髄性白血病に対しては、現在DAEレジメン（ゾルビシン＋シタラビン＋エトポシド）またはHADレジメン（ハイパートリグリセリジン＋シタラビン＋エトポシド）が望ましい。

IAレジメン（ノルトリプチリン＋シタラビン）またはDAEレジメンが高リスク骨髄性白血病の小児に望ましい。

強化療法

導入化学療法で完全寛解が得られた小児には、元のレジメンをもう1コース追加する。

寛解後の治療

強化化学療法終了後、化学療法または同種造血幹細胞移植のいずれかが適応となる。

骨髄抑制維持療法

DA療法、HA療法、EA療法、CE療法の3レジメンを交互に行う。

中枢神経系白血病の予防的治療

急性前骨髄球性白血病以外の急性骨髄性白血病亜型では、中枢神経系白血病の予防または治療に髄腔内注射が必要である。

造血幹細胞移植療法

造血幹細胞移植（略して幹細胞移植）とは、全身照射、化学療法、免疫抑制などの前処置を受けた小児に、正常な造血機能と免疫機能を再確立するために、正常なドナーまたは自己の造血細胞を注入することを指す。

造血幹細胞移植は、健康なドナーから造血細胞を採取するか、小児自身から造血細胞を採取するかによって、同種造血幹細胞移植と自家造血幹細胞移植に分類されます。

造血幹細胞移植は、高リスクまたは再発難治性AML（急性前骨髄球性白血病を除く）の小児に必要です。

低リスク型および中リスク型の小児に対しては、一般的に化学療法が優先され、同種造血幹細胞移植は長期予後において化学療法より優れているわけではない。

最先端の治療法

ヌクレオシド類似体

最初に開発されたアシトレチン誘導体であるクラドリビンおよびフルダラビンは、アシトレチンとは異なり、DNAポリメラーゼおよびヌクレオチド還元酵素を阻害することによりデオキシリボヌクレオチドのプールを減少させ、細胞増殖を抑制する。

再発急性骨髄性白血病の小児において、クラドリビンはデスメチルゾキサゾリジンとの併用でより有効であることが示されている。

FLT3阻害剤

FLT3阻害剤は、白血病細胞に存在するFLT3遺伝子変異をターゲットとして開発された。 新規のFLT3阻害剤AC220は、単剤試験でより優れた有効性を示したが、従来の化学療法剤と併用することで、より高い抗白血病効果を発揮できることを示唆する学者もいる。

免疫調節療法

CD33抗原は急性骨髄性白血病細胞の90％の表面に発現しており、これを標的とする薬剤として開発された成功例がギツズマブ（GO）である。この薬剤は抗腫瘍抗生物質（カキマイシン）とCD33抗原に対する遺伝子組換えヒト化IgG4抗体を結合させ、DNAの二本鎖切断と細胞死を引き起こして治療効果を得ることができる。

予後

治癒。

最近の細胞遺伝学的および分子生物学的側面の進歩により、小児AML患者に対してより個別化された治療選択肢が提供され、小児AML患者の無イベント生存率（EFS）は50％以上、全生存率（OS）は60％以上となっている。

予後因子

予後因子とは、小児の全生存期間とQOLに影響を及ぼす因子である。

予後不良因子

FLT3-ITD、MLL-PTD、EVI-1などの異常遺伝子変異の存在と同様に、-5、-7、複雑核型などの特定の核型異常 [2] 。

導入療法終了時の骨髄白血病細胞が0.15以上である [2]。

導入療法15日目の骨髄白血病細胞が0.05以上である [2]。

発症年齢が1歳未満または10歳を超えると予後が悪くなる [2]。

予後が良好な因子

例えば、M2bにおけるt(8;21)の存在、M3におけるt(15;17)の存在、16番染色体の逆位を有する小児などである[2]。

日常管理

日常管理

食事管理

合理的な食事のアレンジ、バランスのとれた栄養と豊富なバリエーション。

ビタミンが豊富な新鮮な果物、野菜、肉、卵、牛乳の摂取を増やすことで、身体に必要なビタミンやタンパク質を補充し、回復を促進することができる。

脂肪分の多い肉、フライドチキン、ケーキなどの高脂肪・高コレステロール食品は控える。

生活管理

居室は新鮮な空気と十分な日照を保ち、温度と湿度を適切な状態にする。 気温の変化に応じて衣服の量を加減し、人混みにはなるべく行かないようにする。

子どもの好きなこと、できること、体調に合った活動をし、危険なこと、ぶつかりやすいことは避ける。

重度の貧血や血小板減少症の子どもは、ぶつかったり、出血したり、感染したりするのを避けるため、ベッドで安静にすることを勧める。

水をたくさん飲み、口の中を清潔に保つよう子どもに勧める。

心理的サポート

精神的なストレスを和らげ、運動不耐性の子どもには、より多くのケア、指導、理解、励ましを与える。

親は子供と十分な交わりを持ち、温かい家庭的な雰囲気を作り、子供が自分のできる範囲で社交的になるよう励ます。

治療中の安全確保を前提に、子供が前向きで楽観的な考え方で病気と向き合い、身体の変化を受け入れ、クラスメートや友人との接触や遊びを適切に維持できるように指導する必要がある。