妊娠中のうつ病と薬の安全性 – キラースペシャリスト

妊娠中のうつ病と薬物療法の安全性
うつ病は.妊娠中や産後によく見られる合併症です。周産期気分障害の多くの危険因子の中で.最も重要なのは.うつ病の既往歴です。うつ病そのものも.抗うつ剤も.胎児に有害である可能性があります。
母親のうつ病は.早産.低体重児出産.胎児発育不全.出生後の認知・情動合併症と関連しています。
抗うつ薬の使用は.早産.出生時体重の減少.乳児の持続性肺高血圧症.出生後適応症候群（PNAS）と関連し.自閉症スペクトラム障害（ASD）とも関連する可能性があります。
ある種の抗うつ剤は.特定の子孫の奇形と関連しています。例えば.パロキセチンは子孫の心奇形のリスクを高めることが示されています。ほとんどの抗うつ薬は母乳中の濃度が低く.母乳育児に対する全体的な影響は少ないとされています。いずれにせよ.妊娠中および産後に抗うつ薬を使用することによる子孫へのリスクは.うつ病そのものによる母体へのリスクと比較検討されなければなりません。
2月15日にCurrent Psychiatric Reports誌オンライン版に掲載されたレビューでは.Thomas Jefferson University Hospitalの研究者が.妊娠中および産褥期のうつ病のリスク.治療の意思決定.妊娠中および授乳中の抗うつ薬の安全性に関する現在のデータについて論じています。以下は.その内容のハイライトです。
I. 周産期うつ病に関するいくつかの数字
70％の女性が妊娠中に抑うつ症状を呈し.10～16％が大うつ病（MDD）の診断基準を満たすと言われています。
▲うつ病の女性の約40％が妊娠中に人生初のうつ病エピソードを経験し.約33％が出産後に初のうつ病エピソードを経験する。
産後うつは女性の10〜15％に発生し.産後死亡の20％は自殺である。
II.妊娠中のうつ病の意義
産後うつ病の診断と治療は著しく過小評価されています。これは.女性がこの段階で症状を報告し.助けを求めたり.薬を服用したりすることに消極的であることが一因です。しかし.実際には.妊娠中と産後は.介入のための貴重な窓である。経済的に余裕のない女性にとって.この特定の時期には.他の時期よりも医療や観察を受けやすいのである。また.妊娠中に予防策を実施することに対するスティグマも少なくなっています。
米国予防医学作業部会（USPSTF）と米国産科婦人科学会は.産前と産後に少なくとも1回はうつ病のスクリーニングを行うことを推奨しています。有効なスクリーニングツールとして.エジンバラ産後うつ病スケール.Beckうつ病自己評価表.患者健康質問票9（PHQ-9）などがあります。
軽度から中等度のうつ病の場合.まず心理療法を行う必要があります。しかし.中等度から重度のうつ病や.過去にうつ病治療が奏功したことのある患者さんに対しては.抗うつ剤治療を第一選択とすべきです。妊娠中の治療の目標は.正常な状態を獲得し維持することである。
向精神薬と妊娠
妊娠中の女性の約3分の1が向精神薬を使用したことがある。しかし.現在の研究では.うつ病そのものの副作用と抗うつ薬の副作用を切り離すことが難しく.決定的な因果関係を得ることは困難です。それぞれの患者さんには.お母さん自身とお子さんのために.個別に長所と短所を分析する必要があります。軽度から中等度のうつ病では.常に心理療法を考慮する必要があり.患者さんによっては薬物を服用しないことを希望する場合もありますが.より重症の場合には.心理療法と薬物を併用することができます。
薬物療法が必要な場合は.最も効果的な量を使用する必要があり.量が不十分な場合.母子はそれぞれうつ病そのものと抗うつ薬のリスクにさらされることになる。可能な限り単一の薬剤を使用し.効果的な用量に漸増する。複数の薬剤を併用すると.副作用がより大きくなる。薬物療法の利点とリスクは.精神科医だけでなく.協力する産科医.可能であれば患者の家族も関与する必要があります。
[ABCDX方式は廃止された】。］
患者さんへの教育は.医師が自分で考えるよりはるかに難しいのです。患者さんにとっても医師にとっても.これまでFDAが使用していたABCDX分類システムはほとんど情報を提供せず.意思決定にもほとんど貢献しませんでした。例えば.患者さんの投薬の必要性が考慮されていなかったり.同じ薬効分類でも薬剤によってリスクが異なったりしていたのです。
2015年5月.FDAはABCDX方式を新方式に変更しました。新システムでは.胎児リスクの概要.臨床的考察.試験データの報告などのカテゴリーを新たに設け.医師が特定の薬剤の是非を判断する能力を向上させました。
SSRI
1.催奇形性リスク
全体として.SSRIは安全である。SSRIが臍の膨らみ.無脳症.頭蓋縫合の早期閉鎖.心奇形のリスク上昇に関連することが研究で示されているが.絶対リスクは小さい。
妊娠第1期にパロキセチンに曝露された乳児の心奇形のリスクが対照群に比べ1.5～2倍高いという報告がいくつかあるが.この関連を否定する研究もある。その後.パロキセチンは当初のABCDXシステムにおけるクラスCからクラスDに調整されました。
矛盾するデータにもかかわらず.最近の2つの大規模ケースコントロール研究を含むほとんどの研究で.パロキセチンを除くどのSSRIも先天性心欠損症のリスクを有意に増加させないことが示されている。
Extended reading: BMJ: Periconceptional use of paroxetine and others raise the risk of specific birth defects（パロキセチン等の妊娠期間中の使用は特定の先天性欠損症のリスクを高める
2.早産
妊娠中期および後期における抗うつ薬の使用は早産（妊娠37週以前の出産）と関連しており.この効果は抗うつ薬に曝露されていないうつ病の妊婦と比較して統計的に有意なままであった。しかし.被曝群と非被曝群の実際の差は小さく.前者は後者より約3日早く出産するのみで.臨床的に有意な差はなかった。
3.出生時体重
抗うつ剤は低出生体重児と関連していた。メタアナリシスでは.うつ病未治療群と比較して抗うつ薬治療群では低出生体重は統計的に有意ではなかった。最近の研究では.抗うつ薬治療群と比較してうつ病未治療群の子供で出生体重が有意に低いことが示された。
4.自閉症スペクトラム障害（ASD）
研究結果は一貫していません。いくつかの研究でSSRIがASDと関連していることがわかっているが.ASDそのものが母親のうつ病と関連しているため.因果関係の立証は困難である。例えば.デンマークの大規模な研究では.抗うつ薬を使用した病気や遺伝的要因などの交絡因子をコントロールした後.抗うつ薬の曝露とASDとの間に関連は見られなかった。
5.持続性新生児肺高血圧症（PPHN)
PPHNの症状は.軽度の呼吸困難から新生児の低酸素症を引き起こし.重症の場合は呼吸不全に至ることもあります。この効果は.SSRIが肺の血管収縮を引き起こす直接的な効果に関連している可能性があります。
2006年.FDAはこの問題に対処する健康勧告を出しました。2011年12月.FDAは文献からの証拠に基づいてこれを改訂し.以前の両者の相関は弱いか結論が出ていないことを示唆しました。肥満.帝王切開.早産などの交絡因子は.一方ではPHN.他方ではうつ病の危険因子であるが.ほとんどの研究で.これらの因子は調整されていない。
6.新生児行動症候群または生後適応症候群
抗うつ剤は.一過性の新生児合併症と関連しています。妊娠後期にSSRIやSNRIに曝露された乳児の30％が.過敏性.呼吸困難.不安.息切れ.低血糖.体温不安定.弱い泣き声.筋緊張低下.哺乳不良.抑うつなど.さまざまな症状を発症しています。これらの症状は一過性であり.数日から数週間の支持療法で消失する。これらの症状が離脱症候群の一部なのか.薬の毒性に関係しているのかは不明です。
その他の抗うつ剤
▲ SNRI：心奇形のリスクは上昇せず.呼吸器障害.早産.出生後適応症候群（PNAS）など.SSRIと同様の紹介がある。
トラゾドン：あまりエビデンスがない。公表されている研究では.トラゾドンおよびナファゾドンは.ベースラインと比較して.主要な奇形のリスクを増加させないことが示されています。
ミルタザピン：先天性奇形との関連は認められていない。早産など.SSRIと同様の回帰を示す研究結果があります。
ブプロピオン：いくつかの研究で.妊娠初期のブプロピオンの使用は先天性心疾患に関連することが示されていますが.絶対リスクは約2.1/1000と低いです。しかし.ほとんどの研究で.この薬剤は奇形のリスクを上昇させないことが示唆されています。
IV.抗うつ薬と母乳育児
すべての向精神薬は母乳に移行する可能性があります。したがって.医師は向精神薬を使用している女性の授乳を控える場合があります。しかし.個々の評価は依然として重要である。病気の治療が効果的に行われていない母親と乳児が接すること.抗うつ剤にさらされること.母親の個人的な希望などを総合的に考慮する必要があるのである。
授乳中の母親が使用する薬としては.抗うつ剤が最も一般的です。量的には.母乳育児による児の薬物曝露量は胎盤経路による曝露量の1/10-1/5と著しく低い。曝露量は生後3-4ヶ月の乳児で比較的多く.副作用は生後2ヶ月未満の乳児に多く見られ.6ヶ月以上の乳児では非常にまれである。
SSRI
は.一般的に安全性が高く.副作用の報告はほとんどありません。ほとんどのSSRIでは.母乳に入る薬物の量は少量から検出不可能である。フルオキセチンとシタロプラムは.母乳中に比較的高い濃度で存在します。ほとんどの関連する研究では.SSRIへの曝露は重大な副作用を引き起こさないことが示されており.壊死性小腸炎が単発で報告されているのみである。主な副作用は.程度が軽く.非特異的な傾向があり.過敏症.摂食障害.睡眠障害などです。
その他の医薬品
ベンラファキシン：ベンラファキシンおよびその代謝物であるデスメチルベンラファキシンが乳幼児の血中に検出されるという限られたエビデンスがありますが.副作用は報告されていません。
デュロキセチン：授乳による曝露はわずかである。ここでも.エビデンスは限られており.有害事象の後退は報告されていない。
▲ デスベンラファキシン：小規模な試験で乳幼児に副作用はなく.生体内ではごく低用量であることが示された。
ブプロピオン：授乳により曝露された2名の乳児に副作用はなく.血中薬物濃度は検出されなかった。生後6ヶ月の乳児1人が暴露後.痙攣を起こした。
ミルタザピン：いずれの症例でも.乳児の血中濃度は低いか.検出されない程度でした。もう一例では.乳児で高濃度のミルタザピンが報告されており.ミルタザピンの排泄に個人差がある可能性が示唆されています。
トラゾドン：母乳を通じて分泌されるが.その量は非常に少ない。
三環系抗うつ薬：主にノルトリプチリンとプロメタジンから得られたエビデンスである。ほとんどの場合.乳幼児の血中濃度は検出されにくく.臨床的な副作用はありません。ドキセピンは.2件の症例報告で鎮静および呼吸抑制に関連しており.一般に授乳中は避けるべきです。
抗うつ剤が一般的に安全であることを考慮すると.以前の治療や現在の治療で有効であった薬剤があれば.その薬剤が優先されるべきです。産後は感受性が高まる重要な時期であり.この時期に未知の薬を試すことは.母子ともに苦しむ可能性があるため.避けた方がよい。
精神科治療の既往がない患者さんには.多くの専門家が第一選択薬としてsertralineやparoxetineを推奨しています。薬物の投与量は.症状の緩和を達成するのに十分な量でなければならない。不十分な投与量は.二重の害を引き起こす可能性もある。
結論
妊娠中および産後のうつ病は.母子ともにさまざまな悪影響を及ぼす可能性があります。ほとんどの抗うつ薬の催奇形性リスクは低いのですが.それでも医師はこの話題について患者を意識し.教育する必要があります。医師は.患者の完全な精神科病歴を入手し.患者の投薬のリスク/ベネフィットを個別に評価する必要があります。患者の正常な状態を得るために有効な最小量を使用し.過少投与による不必要な害を避ける。
文献索引：Becker M, et al. Depression During Pregnancy and Postpartum. Curr Psychiatry Rep. 2016 Mar;18(3):32. doi: 10.1007/s11920-016-0664-7.を参照。