ビタミンB12（VitB12）欠乏症は臨床の場でよく見られ.その発生率は年齢とともに増加します[1]。
地域社会の高齢者におけるB12欠乏症の有病率は.先進国では12％と推定され［1-5］.入院中の高齢者における有病率は30～40％にも上ります［6］。
しかし.VitB12欠乏症は巨赤芽球性貧血を引き起こすだけでなく.多くの精神神経症状を引き起こし.患者の通常の生活や仕事に影響を及ぼしたり.障害につながることもあり.逆に.診断が間に合えばVitB12補給による早期治療で病気の進行を止めたり.逆に悪化させることも可能です[7]。
今後.高齢化社会の進展に伴い.VitB12欠乏症の患者数は増加することが予想されます。
したがって.VitB12欠乏症の診断と治療に関する研究は.実用上非常に重要であり.十分な注意を払う必要がある。
ビタミンB12の吸収過程は複雑である
VitB12-Rタンパク質複合体は.小腸の上部に入ります。
小腸のアルカリ性環境下で.膵臓の酵素によって溶解され.VitB12が遊離し.壁画細胞が分泌する内部因子（IF）と結合する。VitB12-IF複合体は回腸末端まで走り.粘膜上皮の受容体（クビリン）と結合してVitB12を遊離し.血液中に吸収される。
遊離したVitB12のうち.エンドカンナビノイドに頼らずに血液中に吸収されるのはごく一部（約1％）で.小腸で循環中に拡散し.その輸送体であるコバラミンI.II.IIIと結合し.門脈循環を介して肝臓や全身の組織へ運ばれる。
このうち.TC
IIは10％程度と少量ですが.最も強力なトランスポーターです。
その後.VitB12-TC複合体は.細胞表面のTC受容体を介したエンドサイトーシスにより取り込まれ.リソソーム酵素によりTCが分解され.VitB12が遊離される。
遊離したVitB12は.ミトコンドリアと細胞質で酵素反応により.それぞれアデノシルコバラミンとメチルコバラミンという活性体に変換され.後者2つはそれぞれメチルマロニーコエンザイムA（CoA）をコクシニルCoAに.ホモシステイン（Hcy）をメチオニンに変換する補因子として働く
[2]．
VitB12が欠乏すると.上記の反応が阻害され.メチルマロニルCoAとその加水分解物であるメチルマロン酸（MMA）.およびHcyの濃度が上昇することになる。
成人の1日の必要量は約2〜5μgですが.食品からの1日のB12摂取量は通常5〜15μgなので.必要量を十分に満たすことができます。
また.体内にはVitB12の貯蔵量が多く.特に肝臓には2～5mgの貯蔵量があります。
そのため.それまで健康だった人がVitB12を完全に欠乏させても5～10年.重度の吸収不良の人がVitB12の供給が良好であれば2～5年で.VitB12欠乏症になると言われています[2]。
したがって.栄養失調による臨床的なVitB12欠乏症は高齢者でも稀で5％以下であり.通常は吸収不良（アルコール依存症など）を伴う長期間の菜食の人にのみ見られる[2]。
したがって.栄養失調はVitB12欠乏症の主な原因とはならない。
80歳以上の高齢者の約40％が萎縮性胃炎に罹患していると推定され.その多くは慢性的なヘリコバクター・ピロリ感染に関連しているため.VitB12が欠乏しやすいと言われています。
VitB12吸収不良の他の要因は多数あるが.胃内因子欠乏症（下記参照）を除けば.胃亜全摘術（胃酸不足になる）.膵炎（小腸でVitB12-Rタンパク質複合体の可溶化を妨げる）.腸内細菌のコロネーションまたはサナダムシ感染（VitB12が枯渇する）.ビグアニド系低血糖薬またはH2受容体拮抗薬の長期使用.プロトンポンプ
阻害する酸製剤（食物からのVitB12の解離に影響を与える）.小腸の末端粘膜の病変（VitB12吸収の障害.例えばクローン病.リンパ腫.結核.アミロイドーシス.強皮症.ウィップル病.アプロチン血症.セリアック病）.VitB12吸収障害を引き起こす他の状態（例えばHIV感染.多発性硬化など）［2,8
].
悪性貧血は.VitB12欠乏の古典的な原因であり.高齢者におけるVitB12欠乏の10～20％を占めている。
本疾患は.主に細胞性免疫を介する自己免疫疾患で.胃粘膜.特に眼底粘膜の破壊を引き起こし.エンドカイン欠乏症となる。また.患者はH+/K+-ATPaseのαおよびβサブユニットを機能不全にする壁画体抗体およびエンドカイン抗体を持つ[9,10]。
悪性貧血の壁細胞抗体は感度85〜90％.特異度50％で検出され.エンドカイン抗体は感度50％にとどまるものの.特異度98％であり.陽性であれば信頼できる診断指標になります。
また.フィードバックガストリン増加のある患者は.感度が80%以上.特異度が50%未満である[7]。
したがって.悪性貧血の患者さんは.悪性腫瘍の早期発見のために.定期的（3～5年ごと）に内視鏡検査と複数の生検を受ける必要があります[2]。
特定の遺伝性疾患は.体内のコバラミン輸送タンパク質IIが不足してVitB12の吸収が損なわれるか.細胞内のVitB12代謝に必要な酵素が不足してVitB12不足となるものである。
これらの障害は.通常新生児に見られ.高齢者にはあまり見られない[2,9]。
麻酔薬の亜酸化窒素は.VitB12を酸化して還元し.メチオニン合成酵素の不活性化を引き起こす可能性がある。
日常的な手術では.亜酸化窒素の吸入量が少なく.時間も短いため.通常VitB12欠乏症状は起こらないが.長期間の曝露や短時間に大量に吸入した場合は.重度の神経症状につながることがある[9]。
さらに.VitB12の貯蔵量が少ない人は.術後に神経症状を発症する可能性が著しく高い。
まず.先に述べたように.VitB12は体内で2つの重要な酵素反応を媒介する。
一つはメチルマロニルCoAからスクシニルCoAへの変換であり.もう一つはHcyからメチオニンへの変換である。
後者の反応では.メチルコバラミンがメチオニン合成酵素の補酵素として働き.5-メチルテトラヒドロ葉酸のメチル基をHcyに転移させてメチオニンの生成を可能にしているのです。
アデノシル化メチオニン（S-アデノシルメチオニン.SAM）はメチル基の供与体として働き.DNA.RNA.タンパク質.ミエリン.多くの神経伝達物質など.多くの重要物質のメチル化に関与しています。
VitB12が不足すると.SAMの産生が阻害され.重度の代謝障害やミエリン形成障害.神経鞘の消失などの神経障害を引き起こす。
第二に.変換障害によるHcyの蓄積は.NMDA受容体の刺激.アポトーシス関連タンパク質baxおよびp53の活性化などのメカニズムにより細胞毒性作用をもたらし.神経機能を障害する。
第三に.メチオニン合成の障害により.メチルテトラヒドロ葉酸からテトラヒドロ葉酸への変換が妨げられ.結果としてメチレンテトラヒドロ葉酸の産生が減少することである。
後者はRNA前駆体デオキシウリジン（α-UMP）からDNA前駆体デオキシチミジン（α-TMP）への変換に重要な補酵素であり.その減少によりDNA合成の阻害と神経機能不全が引き起こされ.「葉酸の罠」仮説として知られている。
最後に.VitB12の欠乏は.多くのメチル基転移酵素の強力な阻害剤であるS-アデノシルホモシステイン（SAH）の蓄積を防ぎ.その減少は必然的にメチル化の阻害につながり.神経細胞の正常な代謝に影響を及ぼします[10]。
[11,12]。
神経学的スペクトルは広範囲に及び.（1）認知症.パーキンソン症候群.脳血管障害などの中枢神経系.（2）うつ病.統合失調症様症状.躁病（巨核性躁病）などの精神症状.（3）亜急性複合脊髄変性.失調症.痙攣歩行などの脊髄.（4）感覚性多発神経炎.感覚運動性多発神経炎.脳神経障害（貧血型）.神経障害などの末梢神経系などが挙げられる。
神経障害.脳神経障害（主に視神経と嗅神経）.自律神経障害（主に排尿・排便機能に影響）.（5）神経障害に骨髄障害を合併したもの[13]があります。このように.VitB12欠乏症の症状はほとんどすべての神経機能をカバーしており.古典的な亜急性複合脊髄変性症に限定されるものではありません。
VitB12欠乏症の診断のために得るべき洞察力
末梢血画像は.一般的に細胞容積（MCV）>100
flの大球性貧血を示し.しばしばB12欠乏の程度と一致する；好中球の小葉化が過剰で.完全な血球減少として現れることもある；時には若い赤血球が見られることもある。
VitB12欠乏は必ずしも貧血を伴わず.悪性貧血によるものでも19-28%は貧血を示さないことに注意が必要である
[9]．
血清VitB12の正常値は148～443pmol/L（200～600pg/L）であり.2回に分けて148pmol/Lを下回る場合はVitB12欠乏症を考慮する必要がある。
ただし.正常値を完全に否定することはできないため.臨床症状と合わせて検討する必要があります。
研究によると.B12欠乏症の人の5-10％は.血清VitB12レベルが148pmol/Lを超えています。典型的な臨床症状を持つ人では.VitB12が正常値の下限であっても.VitB12治療によく反応する限り.VitB12欠乏症と考えるべきでしょう[9]。
腸内細菌の過剰増殖は.生物学的に不活性なVitB12類似体を産生し.血清VitB12レベルが正常であるかのように錯覚させることがある[2,14]。
nmoles/L.tHcyは5-15
μmol/L.
一般には.MMA>300
nmol/L
およびtHcy
>15μmol/Lと関連していると認められている。
両者の感度は高く.特異度はMMAよりも優れている。
VitB12欠乏症の患者において.MMAとtHcyの増加の陽性率はそれぞれ98.4％と95.9％.両方を同時に検査した場合は99.8％と報告されています。
レベルと赤血球圧の増加から.MMAとtHcyは組織における初期のVitB12欠乏の鋭敏な指標であることが示唆された[5]。
MMAとtHcyの値の低下.およびVitB12治療後に正常に戻ることもVitB12欠乏症の診断基準とすると.ほぼ半数の症例で血清VitB12値が200
pmol/Lを超えることになり.血清VitB12値の低下のみを診断基準とすると半数が見逃されることになる。
過小診断の割合は10～26％と報告されています。
したがって.血清VitB12値が正常値の下限で血清VitB12欠乏症が疑われる方については.血中のこれら2つの代謝物の検査によりVitB12欠乏症の有無を判断し.値が上昇していればVitB12実験療法により確認することができます。
したがって.VitB12値の低下やtHcyの上昇を示す患者には.速やかに葉酸値の検査を行う必要がある。
さらに.腎機能障害やVitB6欠乏症もtHcyの上昇に伴って二次的に起こることがある。
以上のことから.Andresらは.VitB12欠乏症の診断基準を拡張し.腎機能不全と葉酸またはVitB6欠乏症を除外した上で.血清VitB12値<150
pmol/L.血清MMA値>0.4µmol/LまたはtHcy値>13µmol/Lを診断の対象としており.その診断方法は.以下の通りです。
VitB12欠乏症と診断する[2]。
シリングテストはかつてエンドグリン欠損型VitB12欠乏症の診断に重要な手段として用いられたが.複雑な手順.放射性同位元素を用いたVitB12の適用が必要.検査結果が腎機能の影響を受けるという欠点のため.現在はほとんど使用されていない。
悪性貧血の診断におけるガストリン値の特異度は50％と高くないが.感度は80％以上であり.依然として簡便な診断手段である[7]。
骨髄検査は通常あまり意味がない。脊髄病変に適用されるMRでは.病変部位（多くは後頚髄）にT2Wで異常高信号を示すことがある。神経伝導速度（NCV）検査では.運動・感覚軸索疾患の証拠を見つけることができる[17]。
近年.高齢者におけるVitB12濃度の低下は.生理的老化の結果ではなく.むしろ不顕性VitB12欠乏を示すことが多いこと.VitB12濃度の低下は.しばしばMMAやtHcy濃度の上昇を伴い.細胞レベルでのVitB12代謝異常を示すことが認識され.不顕性VitB12欠乏に対する関心が国際的に高まっています
[9].
しかし.それでもなお.多くの疑問が残されている。
例えば.不顕性VitB12欠乏症は広く知られているが.臨床的に無症状であるため.その自然経過は表面的にしか理解されておらず.臨床的に症状のあるVitB12欠乏症の患者はすべて過去に不顕性欠乏期があったと思われるが.不顕性欠乏症を持つ患者では進行が進行するだけでなく.病気の変動あるいは逆転の可能性も.依然として不明である。
さらに.血清B12値の低下のみに基づいて潜在性B12欠乏症と診断することは妥当ではない。
血清VitB12値の低下は.細胞レベルでのVitB12欠乏症と正確に一致しないため.血清VitB12値の低下だけでは.組織でのVitB12欠乏症を完全に否定することはできないのである。
最近.VitB12関連代謝物であるMMAとtHcyのレベルが.VitB12代謝障害を評価する重要な指標として使用されています。
しかし.これら2つの代謝物.特にtHcyには多くの因子が影響している。
VitB12の欠乏に加え.葉酸やビタミンVitB6の欠乏.腎機能障害.甲状腺機能低下症.血液検体の不適切な取り扱いなどはすべてtHcyの上昇を引き起こす可能性があり.結果の判断には注意が必要である。
輸送コバラミン（TC）II濃度の低下は.ビタミンVitB12欠乏の鋭敏な指標であるが.この検査はまだルーチンに実施されていない[18]。
デオキシグアノシン阻害テストは.おそらくVitB12欠乏を検出するための最も敏感な方法であり.VitB12レベルが低くなくても.細胞内のDNA代謝異常の証拠を提供する;
結果はVitB12補充で陰性になる
[19]．
高齢者の20％から40％は.代謝障害の証拠なしに血清VitB12レベルが正常より低く.したがって厳密にはVitB12欠乏症ではないことに注意すべきである。
したがって.不顕性VitB12欠乏症の診断に関する問題は.さらに検討される必要がある。
(1)
明らかな臨床症状のないVitB12値低下に対しては治療を行わない.これは万能治療の費用がかからないという利点がある。
(2)
VitB12血中濃度が低下している高齢者全員を治療する；この方法は多くの人に利益をもたらすことができる。
(3)VitB12レベルに関係なく.すべての高齢者にVitB12を補給する。これはVitB12スクリーニングのコストをかけずに一部の人々に利益をもたらすかもしれないが.VitB12レベルが正常な人々にとって不利益があるかどうかは不明である。
VitB12欠乏症の原因を完全に取り除くことは困難であるため.治療は理論上.生涯にわたって行われるべきです[2]。
かつては.消化管吸収障害のある患者が珍しくないことを考慮して.古典的な治療は非経口経路によるVitB12補充で.通常はVitB12
1000
µg
を毎日1回筋肉注射し.1～2週間後に1000
µg
週1回.1ヶ月後に月1回終身に変更されています。
しかし.VitB12は小腸で受動拡散により循環吸収される量が少量（1％）であるため.VitB12の補給は十分な経口量（1日1000～2000
µg）で十分と推定され.多くの研究により確認されています［11,14］。
葉酸レベルが低いとVitB12レベルも低下するため.葉酸レベルが低下している人にはまず葉酸サプリメントを与え.治療後もVitB12レベルが低い場合は.再度VitB12サプリメントを与える必要があります。
多くの原因因子があり.神経系へのダメージは広範囲に及び.非常に危険です。
VitB12欠乏症の診断は複雑かつ細心の注意を要するものであり.患者および不顕性欠乏症の患者を早期に発見し.適切な治療によって神経障害を予防あるいは軽減できるよう.臨床的警戒を強め.診断レベルを向上させる必要がある。
さらに.VitB12欠乏症の診断と管理.特に不顕性欠乏症においては.さらに検討すべき多くの問題が残されている。