EGFR-TKI抵抗性とは何ですか？
EGFR-TKI耐性は.一次耐性と獲得耐性に分けられます。一次耐性とは.EGFR-TKIによる治療後.効果が認められないことを意味します。腫瘍の発生には.腫瘍ドライバー遺伝子が重要な役割を果たします。EGFRエクソン18~21（特にエクソン19と21）の変異は.エルロチニブなどのTKI薬の有効性に関連している。肺腺がん患者におけるEGFR感受性変異の割合は50％未満であるため.肺腺がん患者のほぼ半数はTKI治療が無効である.すなわち一次耐性である。二次耐性とは.EGFR-TKI療法を受けた後に有効性（腫瘍の寛解.進行の遅延.症状の改善など）が出現し.その後悪化することを指します。
EGFR-TKI後天性抵抗性の定義について。
1.EGFR-TKI単剤療法が有効であること。
2.病勢進行時にEGFR-TKIを投与中であること。
3.中枢神経系（CNS）を除く全身性の病勢進行があること。
EGFR-TKIに対する獲得耐性が生じるメカニズムは.未だ完全には解明されていません。利用可能な研究では.有効なEGFR TKI治療後に患者の約50％に生じる獲得抵抗性は.腫瘍細胞における二次的な変異に起因する可能性があることが示されています。また.別のバイパス活性化経路もそのメカニズムで.そのうち約50％のEGFR-TKI獲得抵抗性はT790M変異.さらに20％はC-Met遺伝子増幅と関連していることが知られていますが.一部の腫瘍の獲得抵抗性の分子メカニズムはまだわかっていません。
薬剤耐性出現後の治療の原則は？
第10回中国肺癌サミットフォーラムでは.非小細胞肺癌における低分子EGFR TKIに対する抵抗性の管理に関するコンセンサスが発表された。
1. EGFR変異肺がんでは.BIMとL747Sを検査して.一次薬剤耐性患者を検出することが推奨される。コンセンサスレベル：3
2. EGFR TKI に抵抗性の変異型肺癌では.抵抗性の分子機構を明らかにするために再 生検が推奨され.患者は適切な臨床試験に参加するよう奨励される。コンセンサスレベル：2A
3.EGFR TKIに耐性を示す二次性無症状緩徐進行性変異型肺癌に対しては.EGFR TKIの継続投与が推奨される。 コンセンサスレベル：2B
4. 孤立性進行を示す二次耐性 EGFR TKI に対しては.EGFR TKI の使用を継続し.局所療法を併用することが推奨される。局所療法の選択は.最小限の外傷の原則に基づく。
コンセンサスレベル：2B
5. EGFR TKI が有効で.細胞障害性薬剤治療を受けた後に再び耐性を示す EGFR 変異型患者には.EGFR TKI の投与を検討できる。 コンセンサスレベル：2B
コンセンサスレベル：2B
コンセンサスレベル：2B
レベル1A：高いレベルのエビデンス（厳密なメタアナリシスやRCTの結果）とパネルの統一された理解に基づいている。
レベル1B：高いレベルのエビデンス（厳密なメタアナリシスやRCTの結果）に基づくが.専門家集団での賛否両論は軽微である。
2A級：低レベルのエビデンスに基づき.専門家集団の統一的な理解を得ている。
グレード2B：低レベルのエビデンスに基づき.専門家集団で統一された理解はないが.論争は少ない。
グレード3：専門家集団で大きな論争がある。
劇症型または急速進行型に対しては.TKIと同期した化学療法を継続することが価値ある治療戦略となる可能性がある。また.専門家はEGFR-TKI一次治療失敗.二次治療失敗.複数ライン治療失敗を次のように区別している。
1. 一次治療失敗例では.PSスコアと組織型が重要であり.PSスコア0～1では白金製剤を含む2剤併用化学療法.PSスコア2では単剤併用化学療法が使用可能である。
2. EGFR-TKI二次治療が無効となった患者には.二次治療として有効な化学療法剤に変更する。ドセタキセル.ペメトレキセド.または白金製剤を含む2剤併用化学療法の試用を通常検討することができる。
特に.6ヶ月以上EGFR-TKI剤で治療された患者さんには適切です。ただし.単剤または併用化学療法の判断は.患者のPSスコアも考慮する必要がある。
3. EGFR-TKI3次治療が不成功に終わった患者さん。EGFR-TKI二次治療不応例と比較して.EGFR-TKI三次治療不応例は選択肢が限られる。
1) PS 0-1スコアの併用化学療法
2）PS2スコアの単剤化学療法
(3）ソラフェニブ.スニチニブ.バンデタニブ（EGFR.VEGFR.RETチロシンキナーゼ）.アファチニブ（EGFR.HER2）等のマルチターゲット薬物療法。国内外で臨床試験が行われている。
(4) その他.クリゾチニブ（ALK.ROS1）等。