思春期早発症は.小児期によく見られる発達異常で.異質であり.患児に身体的・心理的な悪影響を及ぼします。 調査データによると.初潮年齢は19世紀初頭の17歳前後から20世紀には13歳前後と.この100年ほどの間に大きく変化していることがわかる。 1870年代以降.欧米では女子の月経開始年齢の基準が引き下げられた[1]。 思春期早発症とは.一般的に男子で9歳.女子で8歳までに第二次性徴を示すと定義されています[2]。 視床下部-下垂体-性腺軸（HPGA）の早期活性化の有無と臨床症状により.中枢性思春期早発症（CPP）.末梢性思春期早発症（PPP）.部分思春期早発症に分類される[3]。 思春期早発症の発生率は男女とも約0.6％で.男性よりも女性の方が多く.全体の約3/4を女性が占めています[4]。
近年.思春期早発症.特に特発性思春期早発症が急増している背景には.①生活水準の向上に伴い.一般的に栄養状態が良く.成長発達が進み.加速する傾向にあること.②環境汚染や環境ホルモン剤の影響.性ホルモン剤の誤用.③ホルモン成分を含む.あるいはホルモン様作用を持つ健康食品.強壮剤の濫用.例えば花粉症などが関係していると考えられます。 (4）遺伝的要因.（5）有害な文化メディアなどの社会的・心理的要因の影響：多くのAV製品や書籍などのマスメディアに性的内容が過度に登場することで.子どもの早期性徴を招き.早発性徴に一定の素因があると考えられます。
1.病因と分類
1.1 中枢性思春期早発症。
中枢性早発思春期（CPP）は.真の早発思春期とも呼ばれ.生殖器が成熟するまで.通常の思春期と同様に視床下部-下垂体-性腺軸（HPGA）が活性化して成熟するプログラムプロセス.すなわち視床下部があらかじめゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH）を分泌・放出し.下垂体を活性化して性腺を発達させて性ホルモンを分泌し.その結果 また.体型の変化.身長の伸びの加速.心理的・行動的なプロセスが見られ.神経症状や徴候が見られる場合もあります。
1.1.1 中枢神経系の器質的病変 [5]：最も一般的なものは.頭蓋内腫瘍である。
(1) 頭蓋内腫瘍：頭蓋咽頭腫.星細胞腫.胚細胞腫瘍.脳室髄膜腫.神経膠腫.1型神経線維腫.スタージ・ウェーバー症候群.視床下部過誤腫.各種松果体腫瘍など。このうち松果体の腫瘍はCPPを引き起こす頭蓋内腫瘍としては最も多いものである。 松果体および松果体領域の腫瘍には.生殖細胞腫瘍.奇形腫.松果体細胞腫瘍.松果体芽腫.神経節腫.星細胞腫.脳室性髄膜腫などのほか.松果体領域の嚢胞や海綿状血管腫などがあるが.松果体腫瘍の中で最も多いのは生殖細胞腫瘍である。
(2) 頭蓋の先天異常：水頭症.クモ膜下嚢胞.脳室中隔形成不全.卵円孔.頭蓋狭窄.小頭症.空洞鞍部症候群.脳脊髄膨張症.テイ-サックス病。
(3) 感染性または炎症性の原因：脳炎.髄膜炎.角結核.脳膿瘍.結節性硬化症.サルコイドーシス。
(4) その他の原因：頭部外傷後.頭蓋内腫瘍の放射線治療後.定期的な治療を受けていない甲状腺機能低下症の人など。
1.1.2 末梢性思春期早発症からの転換： 末梢性思春期早発症の20％が最終的にCPPに発展し.その多くは性ホルモン治療後に発症することが明らかにされています。
1.1.3 器質的な病態が認められない場合は.特発性中枢性思春期早発症（特発性CPP）と呼ばれる。
ICPP）です。 女子では.中枢性思春期早発症の80％～90％は特発性であり.逆に男子では.80％は中枢性の器質的病理に起因する[6]。
1.2.末梢性思春期早発症。
末梢性思春期早発症（PPP）は.疑似早発症とも呼ばれ.視床下部-下垂体-性腺軸（HPGA）の活性化には依存せず.下垂体外ゴナドトロピンや性ホルモンの産生の増加.あるいは外来性ホルモンの摂取の増加が原因となって発症します。 同性愛の思春期早発症（二次性徴の早期出現が本来の性と同じ）.異性愛の思春期早発症（二次性徴の早期出現が本来の性と逆）のいずれでも.生殖腺や性機能の成熟がなく.二次性徴が出現するだけである。
原因としては.外因性性ホルモンの摂取が最も多く.次いで卵巣嚢腫.McCune-Albright症候群（MAS）などの遺伝性卵巣異常.先天性副腎皮質過形成（CAH）.副腎腫瘍.卵巣奇形.アンドロゲン分泌性副腎腫瘍または卵巣腫瘍があげられます。 この中には.異所性GnRH分泌絨毛性ゴナドトロピン癌（松果体絨毛癌など）.肝細胞癌.奇形腫のほか.原因不明の末梢性思春期早発症の症例もある。 予後は.原因の違いによって直接的に左右されます。
1.3.部分的な思春期早発症。
CPPの特殊なタイプで.小児の二次性徴の早期出現を指し.その制御機構も視床下部-下垂体-性腺軸の活性化にあるが.性徴の発達は自己限定的で.単純早発乳.単純早発陰毛.単純初経などが含まれる。
1.3.1 シンプルなバスト展開。
乳房の発達の開始は.女児においてエストロゲンが活性化する最もわかりやすい兆候であり.女児の最初の乳房発達年齢も過去20年間で著しく低下し.現在米国では10歳前後で発達が始まっている[1]。 部分早発思春期の最も一般的なタイプは単子葉乳房で.8歳以前の女児に内因性エストロゲン産生増加の他の徴候を伴わない孤立した乳房の発達を指し.その病態生理学的メカニズムは現在のところ不明である。 血清ゴナドトロピン値や性ホルモン値は正常発達児と同じであるが.FSHやインヒビンBの上昇を否定できない例もある[8]。 2歳以前に発症した場合は.生理的に活発な視床下部-性腺軸によるものと考えられ.「小丘疹」とも呼ばれる。 これは.3歳以内に片側または両側の単純な乳房の発育が見られ.乳輪の着色はなく.数ヶ月で自然に消失する場合と思春期まで持続する場合があります。骨年齢と成長率は正常で.診断には非侵襲性の超音波検査が有用です。
1.3.2 単純な陰毛の出現が早い。
陰毛の出現は.副腎によるアンドロゲン産生の増加の結果であり.卵巣の活動とは関係がありません。 陰毛の早期出現とは.女子で8歳.男子で9歳までに陰毛が出現することと定義され[8].患児では血中DHEA.DHEAS.尿中17-ケトンが上昇する。 男子より女子に多く.腋毛の出現.成長率の上昇.骨年齢の若干の早まり（ただし生涯身長には大きな影響はない）.軽度のにきび.脂性肌.その他の二次性徴を伴うことがあります。 また.陰毛の早期出現は.しばしば非典型的な遅発性CAHの唯一の臨床症状であり.多毛症と区別することができます。 また.肥満の子どもは陰毛が早期に生える可能性が高いです[9]。
1.3.3 単純な初潮。
単純性初潮とは.8歳以前に単純性膣分泌が出現し.他の思春期早発症の徴候がなく.骨年齢が超過しておらず.ゴナドトロピンおよびエストロゲンが思春期前のレベルであることと定義されています。 メカニズムは不明で.1～6日間続いた後.自然に停止することもあります。 膣からの出血の他の原因.例えば腫瘍.炎症.怪我.少女の生殖器内の異物などを除外するために.詳細な病歴と外陰部の検査を行う必要があります。
2.診断
2.1.
診断方法：まず.臨床症状から思春期早発症かどうかを判断し.特に性ホルモンへの曝露歴.脳の手術歴.外傷.炎症歴.頭痛.視野欠損.痙攣などの症状があれば詳しい病歴を聴取し.甲状腺の肥大がないか.皮膚にコーヒー斑がないかなどの身体検査を丁寧に行い.その上で適切な臨床検査.画像検査を選択する必要があります。 その結果に基づいて.思春期早発症が中枢性か末梢性かを判断し.原因を特定することができます。
2.2 真性思春期早発症の診断根拠[10]。
2.2.1
二次性徴の早期出現：真の早発思春期では.二次性徴の発達の順序は正常な発達と一致し.8歳以前に乳房が発達したり陰毛が増加したり.あるいは10歳以前に月経が開始され.性的発達の過程は連続的かつ進行的である。
2.2.2 生殖腺が拡大する。
超音波検査では.精巣容積≧4ml（男児）.卵巣は卵胞径の増大を伴う両側性拡大.片側卵巣容積≧1ml（女児）.子宮容積増大は中枢性思春期早発症と末梢性思春期早発症の鑑別診断にほとんど意味をなさない。
2.2.3
直線的な成長加速：成長が急激に増加することは.思春期早発症の最も早い症状である。 真の思春期早発症は.二次性徴の早期出現（定義を満たす年齢.すなわち女子は8歳まで.男子は9歳まで）を特徴とし.正常な発育順序に従って進行するものである。 例えば.女子の場合.乳房の発達.身長の急激な伸び.陰毛の発達という順序で発達し.初潮は乳房の発達が始まってから2年後に来るのが一般的です。 男子の場合.精巣と陰茎の肥大.身長の急激な伸び.陰毛の発達.発声と射精の開始という順序で.通常.精巣肥大の開始後2年で発症します。
2.2.4 骨年齢が1年以上進行している。
2.3 末梢性思春期早発症の診断根拠
2.3.1 第二次性徴の早期出現（定義を満たす年齢で）。
2.3.2 性的特性の発達が正常な発達プログラムに従って進行していないこと。
2.3.3 生殖腺の大きさは思春期前のレベルである。
2.3.4 思春期前のレベルのゴナドトロピン。
2.3.5 McCune-Albright症候群は.典型的な臨床症状を示し.多くは女児.まれに男児にみられ.皮膚のカフェオレ斑や骨繊維の嚢胞性過形成を伴うことがある。
2.4 補助検査：真の思春期早発症と思春期早発症の判定には.基本的な臨床的特徴に加え.特別な補助的検査が必要である。
2.4.1 基礎性ホルモン測定：基礎性ホルモン（LH）はスクリーニング的意義があり.LH＜0.1IU/Lであれば中枢性思春期が未発達.LH＞3.0～5.0IU/Lであれば中枢性思春期の発達を確認できる[11]。 β-HCGとα-フェトプロテイン（AFP）は.現在ではHCG分泌性胚細胞腫瘍の診断のための重要な手がかりとなっている。 エストロゲンとテストステロンの値の上昇は.診断の補助として有用である。
2.4.2 ゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH）誘発試験：この試験は.ゴナドトロピ ンの基礎値が上昇していない性腺軸機能の活性化した患者において診断上重 要である。GnRH はゴナドトロピンの分泌と放出を増加させ.その誘発ピークが診断上 の指標となる。
(1) 方法：GnRH を 2.5～3.0 μg/kg（最大投与量 100 μg）で皮下または静脈内投与し.注入後 0.30.60.90 分に採血して血清 LH および卵胞刺激ホルモン（FSH）の濃度を測定する。
(2) 判定：化学発光法で測定した場合.励起ピークLH＞3.3〜5.0IU/Lが真の性発達の判定基準であり.LH/FSH比＞0.6は中枢性思春期早発症と診断することが可能です。 また.上記の条件を満たす励起後30～60分の単発の励起値も診断の対象となることが示唆されている[12]。
ピーク時の興奮がFSHの上昇とLH/FSH比の低下によって支配されている場合.臨床所見の組み合わせは単純な早発乳房または早期中枢性早発思春期を示すことがあり.後者は定期的なフォローアップと必要に応じての再検査が必要です。 末梢性思春期早発症では.GnRH興奮試験は無反応で.血清FSH.LH興奮値は基礎値と差がないことから.下垂体はGnRHに無反応であることが示唆されます。 また.GnRH励起テストに反応する正常な思春期の少女と.FSHが優位に上昇する少女を区別することも重要である。
2.4.3 子宮・卵巣の超音波検査：片側卵巣容量1ml以上.直径4mm以上の卵胞が複数ある場合.卵巣は思春期発育に入ったと考えられる。子宮長3.4～4cm以上の場合も思春期発育に入ったと考えられ.子宮内膜影が見える場合はエストロゲン上昇に意味があると思われる。 しかし.超音波検査所見だけでは.CPPの診断の根拠にはならない。
2.4.4 骨年齢：成人身長の重要な予測因子であるが.中枢性思春期と末梢性思春期早発症の識別に特異的なものでは ない。 真の思春期早発症では.骨格年齢の95％が早期であり.思春期仮性では.骨格年齢は概ね年齢と一致する。
現在の診断根拠は主に性ホルモン誘発試験であるが.高価であること.時間がかかること.何度も静脈採血が必要なため患者に不必要な苦痛を与えることなどから限界があり.血液や尿検査などの簡単な臨床検査と分子マーカーの欠如がPPの臨床診断・評価のボトルネックになっているのが現状である。近年.特定の尿中代謝物の測定により診断に役立つ研究が行われてきている や予後評価.例えば尿中の5-ヒドロキシトリプトファン.5-インドール酢酸.インドール酢酸の濃度は.真の思春期早発症では非常に顕著に変化します[13]。
2.5 原因究明
2.5.1
中枢性思春期早発症は，特にCPPと診断されたすべての男児，6歳未満の女児，性成熟の早い者，その他の中枢性病変を有する者において，頭蓋CTまたはMRI（鞍部を強調）により診断されるべきものである。
2.5.2
末梢性思春期早発症の病因の診断：内分泌ホルモンの初期スクリーニングの後.特定の臨床的特徴に従ってさらに内分泌検査を行い.必要に応じて生殖腺.副腎.その他の関連臓器の画像診断を行う。 外因性ステロイドホルモンの摂取歴が明らかであれば.複雑な検査は不要かもしれない。
3 処理
3.1 中枢性思春期早発症の治療法
治療の目標は.優先順位の高い順に.思春期早発症の原因の特定と除去.頭蓋内腫瘍の発見と治療.早発・急速な性発達の抑制.子どもや親の思春期早発症に伴う社会的・心理的問題の予防・軽減.骨年齢の早期化による成人の身長低下の改善.早発による乳がん発生の高止まり.などである。 しかし.部分的思春期早発症のすべての症例に治療が必要なわけではありません。
3.1.1 GnRHアナログ（GnRHa)
GnRHaは.下垂体のゴナドトロピン分泌を効果的に阻害し.GnRH受容体の活性を低下させることにより.思春期前のレベルの性腺抑制に戻し.臨床症状を改善するため.現在.好ましい治療法であるとされています。 生涯身長を向上させるもので.ほとんどの試験で6歳以前の子どもに最も効果があることが示されています[10]。 中国では.現在.小児に使用できる徐放性GnRHa製剤は.酢酸トレプロスチニルと酢酸リュープロリドです。
3.1.1.1 適応症[14]。
(1) 骨年齢が年齢より2歳以上高いが.女子で≦11.5歳.男子で≦12.5歳であることが必要である。
(2) 予測成人身長：女子は150cm未満.男子は160cm未満。
(3)または骨年齢で判断した身長SDS＜-2SD（正常集団基準値または遺伝的目標身長で判断した場合）。
(4)骨年齢増加/年齢増加＞1の急激な発育進行。
3.1.1.2 注意すべき点
(1) 治療開始時の骨年齢が女子で11.5歳以上.男子で12.5歳以上である。
(2) 遺伝子目標身長が正常基準値より 2 標準偏差下（-2SDS）。 3.1.1.3 禁忌の適応症。
(1)骨年齢が女子で12.5歳以上.男子で13.5歳以上である。
(2)女子の場合は初潮後.男子の場合は射精後1年以上経過したもの。
(3)ピークLH＜4.0U/Lの興奮を有する小児。
3.1.1.4 申請を必要としない適応症。
(1) 性成熟の進行が遅い（骨年齢が年齢以上に進行しない）ものでは.成人身長にほとんど影響を与えない場合には治療の必要はない。
(2)骨年齢が進んでいるにもかかわらず身長の伸びが速いため.身長年齢が骨年齢より大きくなり.成人になっても身長が損なわれないことが予測される。 しかし.一度CPPの診断がついたら.最初の評価で当面は治療の必要がないと判断された方でも.身長や骨年齢が変化していないか.治療の必要性を定期的に再評価し.必要に応じて治療計画を策定する必要があるのです。
3.1.1.5 GnRHaの投与量。
月1回投与のGnRHa製剤（月1回注射）は.薬剤の放出が安定し.短期および長期の有効性が向上し.関連する副作用が少ないことから.真性思春期早発症の臨床治療に広く用いられています。これまで臨床治療に用いられていた3月投与製剤（トレプロスティニル 11.25 mg）は.GnRHa製剤（月1回投与）に比べて治療効果と患者さんの これにより.GnRHa月1回製剤と比較して.治療効果や患者のコンプライアンスが向上し.子どものQOLが改善されました[15]。 中国では，ガイドラインによると，初回治療法は80～100μg/kg，最大用量3.75mgで4週間ごとに注射を行い，体重30kg以上ではトレプロスチニル3～3.75mgを4週間ごとに筋肉内投与し，初回投与の2週間後に，初潮のある人にはブースター投与を推奨するとしている． ただし.性腺軸機能の抑制度（性徴.性ホルモン値.骨年齢の進行度など）に応じて維持量を個別に設定する必要があり.男児ではより高用量となる可能性があることを強調しておく必要がある。 一般的な副作用は.膣からの出血（初回投与後に多く見られる）.吐き気.血管反応などです。
3.1.1.6
治療経過観察と中止の判断：治療期間中3-6ヶ月毎に身長と性的発達を測定する（陰毛の進行は性腺抑制を示唆しない）。最初の3-6ヶ月の終わりにGnRH誘発試験を繰り返す。思春期前のレベルのピークLHは適切な投与量を示唆する。 女子の場合は.定期的に基礎血清エストラジオール（E2）と子宮・卵巣の超音波検査を繰り返し.男子の場合は.生殖腺軸抑制を調べるために基礎血清テストステロン濃度を繰り返し測定する必要があります。 骨年齢は.身長の伸びと合わせて成人身長の改善を予測するため.6ヶ月ごとに見直す必要があります。 治療成績が芳しくない場合は.その理由を慎重に判断し.治療計画を調整する必要があります。 成人の身長を改善する目的の治療期間は少なくとも2年であるべきですが.正確な期間は個々に判断すべきです。
一般的には.成人身長の最大値が期待できる骨年齢11.0歳.または12.0歳で治療を中止することが推奨されており.治療を早く開始した人（6歳未満）の方が成人身長の改善が顕著に見られます。 しかし.骨年齢はその基準となる絶対的な単一パラメータではなく.やはり個人差があります。 < p="">
最近の研究では.ゴナドトロピンアナログとレトロゾール錠の併用は.CPPの治療.特にMAS症候群による思春期早発症に有効であり.子供の最終身長を改善できることが示されています[16]。 特に4歳以降に中心性思春期早発症を起こすお子さんは少数派です。
3.1.2.漢方薬の応用。
3.1.2.1 腎臓から見た思春期早発症の治療法
蔡得平ら[17]は.思春期早発症の小児はいずれも熱恐怖.口渇.イライラ.便秘などの症状があり.中医診断では陰虚火証と認定し.生津.貴布.黄柏.知母などの腎陰を養い相火を祓う漢方薬を帰結としています。 漢方薬は大黄丸という形で使用でき.期間が短く病気の軽い小児には効果が高く.性徴が沈静するだけではなく.骨格形成も大幅に遅らせることができるのです。 傅旭明[18]は.陰を養い腎を養い.同時に肝の火を消す方法を志白帝王湯に基づき.子供の食事は軽食でコントロールしたと報告している。 投与期間は最短で1週間.最長で2ヶ月であり.良好な結果を得た。
3.1.2.2 肝臓から見た思春期早発症の治療法
現在.ほとんどの医師が.丹参繁盛散.柴胡浚渫肝散.ゲンチアナ下痢肝湯.あるいはそれらの加減を使用しています。 夏魏[19]は.柴胡.オウゴン.トウキ.ヨクイニン.トウキ.Paeoniae Alba.Rehmanniae Praeparata.人参.カンゾウの処方で部分早発を治療し.総合効果は90％であった。 金傳祥[20]は.嘉魏益陽散（柴胡.当帰.白朮.夏侯惇.延胡索）の処方で真の早発思春期を治療しました。 治療コースとして1ヶ月間.水煎じで服用し.より効果的です。 また.真の思春期早発症を治療するために繁盛三プラス還元を使用し.水で煎じ.3週間の薬の各コース.1週間停止.効果を観察するために治療の3コース後.症状が改善し.FSHとLHは最初のレベルまで減少している人もいます。
FSHとLHは副作用が少なく.正常なレベルまで低下しました。
3.2 末梢性思春期早発症の治療法
末梢性思春期早発症の治療は.各種腫瘍に対する手術や先天性副腎皮質過形成症に対するコルチゾール補充療法など.原因別に行われます。
3.2.1 手術療法：副腎腫瘍.卵巣腫瘍.精巣腫瘍に適応されるが.症例によっては放射線療法や化学療法も可能であり.良い結果が得られるとの研究報告があるが.結論は出ていない [8]．
3.2.2 薬物療法
3.2.2.1 プロゲスチン療法
下垂体性腺刺激ホルモンの分泌を抑制するほか.ステロイド合成経路のいくつかの酵素を阻害することにより.性ホルモンの合成を抑制することができます。 精巣腫瘍およびMAS症候群の治療には[21].プロゲステロンは通常10-50mgの用量で.2週間ごとに筋肉内投与されるのが一般的である。 なお.臨床症状に応じて投与量を調節する。 副作用として.浮腫.慢性頭痛.体格の増加.皮膚のチアノーゼ.痛覚過敏などがあります。
3.2.2.2 抗アンドロゲン薬：アンドロゲン受容体遮断薬.アンドロゲン合成阻害薬などです。
(1) アンドロゲン受容体遮断薬：スピロノラクトン.シプロテロンなど.いずれも末梢組織のアンドロゲン受容体に対してアンドロゲンと競合し.抗アンドロゲン作用を発揮することができます。 また.シプロテロンは.プロゲステロン様作用により.下垂体レベルでのゴナドトロピン分泌を部分的に抑制する。 スピロノラクトンとして1日100mg.シプロテロンとして1日50～100mgを2～3回に分けて経口投与する。 副作用として.消化器系の反応.女性化乳房などがあります。 シプロテロンは副腎皮質機能低下症を引き起こす可能性もあるので.副腎皮質機能をモニターすること。
(2) アンドロゲン合成阻害剤：ケトコナゾールなど。 1日200mgを2～3回に分けて経口投与する。 主な副作用は肝障害で.その他.胃腸障害.可逆的なトランスアミナーゼ上昇.痛覚過敏などです。
3.2.2.3 抗エストロゲン薬：エストロゲン受容体調節薬.エストロゲン合成阻害薬などである。 (1)エストロゲン受容体モジュレータ。
例えば.選択的エストロゲン受容体モジュレーターに属するタモキシフェンなどです。 1日10～20mgを2～3回に分けて経口投与する。 副作用は.肝機能障害.多毛症などです。 フルベストラントなどの他のエストロゲン受容体拮抗薬も理論的には有効ですが.臨床的な経験は得られていません。
(2) エストロゲン合成阻害剤：すなわち.アロマターゼ阻害剤。 男児または女児のPPP.McCune-Albright症候群の治療に有効である。 一般的に使用される薬剤は.アナストロゾール（1mg/日）.レトロゾール錠（2.5mg/日）です。
先天性副腎皮質過形成による偽性思春期には生涯副腎皮質刺激ホルモン補充療法が必要であり.ヒドロコルチゾンよりグルココルチコイド.9aフルドロコルチゾンより塩コルチコイドが望ましい。 治療中はコルチゾール.ACTHテストステロン.プロゲステロン.尿中17KSおよび血漿レニン活性を定期的に検査して薬剤投与量を調節する必要がある。 これにより.投与量の調節を行うことができます。