虚血性脳卒中／一過性脳虚血発作の二次予防における抗血小板薬の標準的使用に関する専門家によるコンセンサス。
虚血性脳卒中／一過性脳虚血発作（TIA）の二次予防における抗血小板療法の有効性は多くの臨床試験で証明されており.エビデンスに基づく各国のガイドラインではTIAの二次予防における一次対策として抗血小板療法を強く推奨し.今後も新しいエビデンスに基づいて更新していく予定です。 しかし.臨床現場とガイドラインの間には.まだ大きな隔たりがあります。 まず.ガイドラインの推奨は大規模臨床試験のエビデンスを要約したものであることが多く.時には大規模臨床試験のデザインに個人のリスク変動が反映されないことがあり.臨床現場とガイドラインの遵守の間にギャップが生じることがある。 第二に.大規模臨床試験のエビデンス.特に代表的なポストホックサブグループ解析の結果を.個人のリスク変動を反映するものとして精読することが.ガイドラインの内容をより明確で分かりやすいものにすることです。江蘇省統合医療病院脳神経医学センター 劉洪泉
2002年の国際抗血栓臨床試験共同グループ（ATT）のメタアナリシスでは.発症から平均29ヶ月の虚血性脳卒中/TIAの既往のある人を対象に.1000人の治療ごとに（36±6）人.そのうち非致死的脳卒中再発を（25±5）人減少させ.出血リスクをはるかに上回る有益性を示しました。 したがって.非心原性虚血性脳卒中に対しては.脳卒中の再発を防ぐために抗血小板薬の使用が推奨され.他の薬剤に置き換えることはできない。TIA/軽度脳梗塞から7日以内の脳卒中再発リスクは8～12％であるとの研究報告があり.TIA/軽度脳梗塞患者における脳卒中予防は早期に開始する必要があると考えられています。 急性期における抗血小板薬使用のエビデンスは.国際脳卒中試験（IST）と中国急性期脳卒中試験（CAST）から得られている。 急性期虚血性脳卒中患者約2万人を対象に.発症48時間以内にアスピリン160mg/日または300mg/日の投与を開始した2つの試験のメタ解析の結果.治療例1000人あたり非致死的虚血性脳卒中が7件.死亡が4件減少したが.出血は2件増加し.複合解析による正味の効果は約1％であった。 最近のレトロスペクティブな研究により.脳卒中二次予防を早期に開始することで.TIAやミニ卒中患者における90日以内の脳卒中再発リスクが約80％減少し.急性期管理として.脳卒中評価.降圧療法.抗血小板療法.頸動脈内膜剥離術が行われることが明らかになりました。 これらの研究は.抗血小板薬の早期使用が脳卒中の再発を予防することを証明するものです。 Oxford Community Planning StudyのTIA患者290人を対象とした研究では.TIAから10年後も主要血管イベントは高い水準で維持されていることが示された。 北京での疫学調査によると.初発または再発の虚血性脳卒中の発生率は1984年から2004年の間に年平均8.7％で増加しており.抗血小板剤を長期的に使用することが望ましいことが示唆されています。
推奨1
1.虚血性脳卒中/TIAの非心原性塞栓症（脳動脈硬化性.内腔性.原因不明）患者には.脳卒中や他の血管イベントの再発リスクを低減するために抗血小板剤が推奨され.他の薬剤で代替することはできない。
2.虚血性脳卒中・TIA発症後はできるだけ早く抗血小板療法を開始すること。
3.禁忌がなければ.抗血小板剤を長期的に使用する。
以下に.さまざまな抗血小板薬に関する主なエビデンスを紹介します。
1.アスピリン：アスピリン（50～325mg/日）の血管イベント予防効果は.プラセボ対照の多くの異なる試験で13％（6～19％）であり.増量しても効果は上がらないが出血のリスクは高くなることがわかった。 このことから.アスピリンには.脳卒中再発や主要血管イベントの予防効果に限界があること.消化器系反応やアスピリン喘息などの副作用があることが示唆された。
徐放性ジソピラミドとアスピリンの併用：European Stroke Prevention Study-2 (ESPS-2) では.虚血性脳卒中／TIA患者6602例を対象に.徐放性ジソピラミド（200 mg）とアスピリン（25 mg）併用（2用量／日）によりアスピリン単独に比べ23%の脳卒中再発リスクの低減（p=0.006）が示されたが.出血リスクの増加は有意には認められなかった。 また.出血のリスクは有意に増加しなかった。 徐放性ジピリダモールとアスピリンの併用療法では.頭痛がよくみられる有害事象でした。
3.Clopidogrel：非心原性虚血性脳卒中 中国では.頭蓋内および頭蓋外の脳動脈硬化症は虚血性脳卒中/TIA患者の約40％～50％の高い頻度で発生し.虚血性脳卒中再発の独立した危険因子である。 頭蓋内動脈硬化症患者の虚血性脳卒中再発率は.aspirinまたはwarfarinの投与で1年目に12％～24％.2年目と3年目に最大14％～30％であり.これらの患者にはより有効な抗血小板薬を投与すべきことが示唆された。Clopidogrel versus Aspirin for Prevention of Ischemic Events（CAPRIE）試験は.心筋梗塞（MI）.虚血性脳卒中（1週間から6カ月以内に虚血性脳卒中イベントを発症した患者6431人（全体の33.5%））または末梢血管疾患の患者1918人を対象に.clopidogrel（75mg/日）とaspirin（325mg/日）による二次予防を比較検討した試験です。 ClopidogrelはAspirinよりもわずかに有効であり.Aspirinと比較して虚血性イベントのRRをさらに8.7％減少させ（p=0.043）.その総合安全性は少なくとも中用量のAspirinと同程度であることが明らかにされました。 ポストホックサブグループ解析によると.MTまたは虚血性脳卒中を伴う重症虚血時間患者496人（全患者の23.4％）において.clopidogrelを3年間投与すると.アスピリンと比較してMI.脳卒中.血管死のRRが14.9%.絶対リスク（AR）が3.4%減少し（P=0.045）.再発リスクの高い症状のアテローム性患者ではclopidogrelが有意に有利と示唆された。 再発リスクの高い動脈硬化患者を対象とした . また.糖尿病患者においては.clopidogrelはaspirinに比べ.MI.脳卒中イベント.血管死をさらに減少させ（RR11.9%.p=0.042）.優位性も示された。 虚血性脳卒中/TIA患者20,332例を対象とした脳卒中二次予防の有効性に関する試験が新たに終了し.事前に指定した非劣性試験を満たさず.徐放性ジピリダモールとアスピリンの併用療法は.クロピドグレルと同等の脳卒中および血管イベントの予防効果が確認されました。 頭蓋内出血のリスクは.徐放性ジピリダモールとアスピリンの併用でクロピドグレルより有意に高く（リスク比1.42）.頭痛がよく見られる有害事象であり.患者のコンプライアンスを低下させるものでした。 アスピリンは.発疹や下痢のリスクを増加させ.特に顆粒球減少症のリスクを大幅に増加させます。
4.クロピドグレルとアスピリンの併用：高リスク患者における最近の虚血性脳卒中またはTIA後のアスピリンとクロピドグレルの併用投与とクロピドグレル単独投与（MATCH）試験には.虚血性脳卒中.心筋梗塞.狭心症.末梢動脈疾患の診断.糖尿病の危険因子を少なくとも一つ有する最近の虚血性脳卒中またはTIA患者7599人が参加しました。 その結果.アスピリンとクロピドグレルの併用は.クロピドグレル単独投与と比較して.虚血性脳卒中.心筋梗塞.血管死.再入院のリスクをさらに減少させないが.生命を脅かす.または重篤な出血のリスクを増加させることが示された 。CHARISMA試験（Combination of Clopidogrel and Aspirin Compared to Aspirin Alone for Prevention of Atherothrombotic Events）では.有症状血管疾患（冠動脈疾患.虚血性脳卒中.末梢動脈疾患）または無症状疾患の高リスク患者15，609名を登録し.アスピリンとclopidogrelを併用してもアスピリン単独と比較してMI.脳卒中または血管死リスクをさらに低減しないことが示されました。 その結果.アスピリンとクロピドグレルの併用は.アスピリン単独と比較して.心筋梗塞.脳卒中.血管死などのリスクをさらに低下させないことが示された。 サブグループ解析の結果.無症状の高リスク患者において.アスピリンとクロピドグレルの併用療法はアスピリン単独療法と比較して優れていなかった。しかし.MI.虚血性脳卒中.末梢動脈疾患を有する患者12 153人（全体の78％.虚血性脳卒中またはTIAの37％）において.アスピリンとクロピドグレルの併用はMI.虚血性脳卒中.血管死のRRを12％低減した（p<0.05）。 アスピリンとclopidogrelの併用は.MI.虚血性脳卒中.血管死のRRを12％減少させた（p=0.04）。中等度の出血のリスクは有意に増加したが.重度の出血のリスクは増加しなかった。 この2つの結果は.CHARISMA試験では虚血性脳卒中のリスクが高い患者においてアスピリンにclopidogrelを追加することで有効性が増加することが示されたのに対し.MATCH試験では虚血性脳卒中のリスクが高い患者ではclopidogrelにアスピリンを追加してもそれ以上有効性が増加しないことが示されたことを示しています。 CAPRIE試験は.高リスク患者におけるクロピドグレルのアスピリンに対する優位性を証明したものであり.総合的な有用性から.クロピドグレルは長期の二重抗血小板療法を必要としない高リスク患者に使用すべきと結論付けるしかない。プラークの脆弱性や動脈間塞栓症は.脳動脈硬化性虚血性脳卒中/TIAの重要な発症メカニズムであり.このような患者は再発の危険性が高い。 臨床研究により.頸動脈および頭蓋内動脈硬化症患者における脳血流中の微小塞栓シグナルの存在は.虚血性脳卒中再発.特に早期再発の独立した危険因子であり.塞栓を減らすために効果的かつ迅速にプラークを安定化することが.虚血性脳卒中再発の予防に有効であることが分かっています。 CARESS試験において，微小塞栓症を有する症候性頸動脈狭窄症患者107例を対象に，アスピリン（75 mg）とクロピドグレル（初回投与300 mg，以降75 mg/日）の併用投与を行ったところ，24時間後の微小塞栓症のRRはアスピリン単独群に比べ併用群で25.2％減少した（P＝0.5）． 短期追跡調査における虚血性脳卒中リスクは減少する傾向がみられ.出血リスクの増加は認められなかった。24時間後のRRは25.2％減少（P = 0.078）.7日目は37.3％減少（P = 0.011） .24時間後の時間単位の微細塞栓頻度リスクは 62.17 ％減少（P < 0.001） 7日目は 61.2 ％減少（P = 0.001） と.その傾向は確認された。非ST上昇型急性冠（冠動脈）症候群におけるイベント再発予防のためのクロピドグレルとアスピリンの併用療法（CURE）は.アスピリン単独療法と比較して.3～12ヶ月間の投与で心筋梗塞.非致死性脳卒中.血管死のRRが20.1％減少することが示されました ... ランダム化比較試験で.アスピリンとclopidogrelの併用療法は.アスピリン単独療法と比較して.冠動脈ステント留置後のMIと死亡を有意に減少させることが確認された（OR 0.23, 95％ CI 0.11-0.49, P=0.0001）。
5.シロスタゾール：虚血性脳卒中再発予防のためのシロスタゾールの日本におけるプラセボ対照試験において.1067名の患者を対象としたintention-to-treat（ITT）分析では.RRが有意に減少し（OR 42.3, 95%, CI: 10.3-62.9, p=0.0127 ）.シロスタゾールの臨床的に重要な副作用は確認されなかった。 最近.中国で行われた720例の無作為二重盲検比較試験では.シロスタゾールは虚血性脳卒中の予防にアスピリンと同等の効果があり.出血のリスクも有意に低いことが確認されました。 しかし.いずれの研究もサンプルサイズが小さく.より大きなサンプルサイズでのさらなる研究が必要である。
その他：経口抗凝固薬（国際標準比2.0C3.0）は.非弁膜症性心房細動（永久性.慢性.発作性にかかわらず）およびその他のほとんどの心原性塞栓症の患者において脳卒中再発のリスクを低減しますが.禁忌の患者には比較的低量の抗血小板薬を検討することができます。
提言2
1.クロピドグレル（75mg/日）.アスピリン（50～325mg/日）.徐放性ジピリダモール（200mg）とアスピリン（25mg）の併用（2回/日）が抗血小板剤として選択される場合があります。
2.各種抗血小板薬のベネフィット.リスク.コストに基づいた個別対応治療
3.動脈硬化性虚血性脳卒中・TIA.脳梗塞の既往のある患者.冠動脈疾患.糖尿病.末梢血管疾患ではクロピドグレル（75mg/日）が望ましい。
4.不安定狭心症でQ波MIや冠動脈ステント留置がない場合は.クロピドグレルとアスピリンの併用（クロピドグレル300mg/初回投与.以降75mg/日）＋アスピリン（75-150mg/日）が考えられ.9-12ヶ月治療を継続する必要があります。
5.最近の脳動脈ステント留置の場合.初回投与はclopidogrel 300mg.その後はclopidogrel（75mg/日）とaspirin（75-150mg/日）を30日間併用.clopidogrel単独（75mg/日）に変更して9-12ヶ月.リスクを再評価してから次の抗血小板薬の選択を決定（IIa.C)。
6.抗凝固療法が無効な心原性脳塞栓症患者には.抗血小板療法を行うこと。