単純ヘルペスウイルス角膜炎は.圧倒的に重症の一般的な角膜炎であり.近年.顕著な増加・激化が見られる。 再発を繰り返すため重症例が増加し.視機能が著しく脅かされていることから.本疾患の研究強化は眼科の緊急課題となっています。
診断名
1.臨床診断
(1)一次感染の診断 幼児期に発症することが多く.成人ではあまりみられません。 眼症状を呈するのは約1％に過ぎません。 主な症状は.ヘルペス性水疱.急性濾胞性結膜炎.点状角膜炎です。 治癒後の瘢痕はなく.樹枝状角膜炎がみられることがある。 診断は主に血清学的検査に基づいて行われます。
(2)再発性感染の診断は.以下のことによる。
(1) 角膜病変の典型的な形態（樹枝状.地図状.円盤状）。
(ii)多発性再発の既往がある。
(3)経過が遅く.抗生物質治療が無効で.副腎皮質ホルモン剤で悪化する。
角膜の感覚が鈍い.またはない。
口角.まぶた.鼻にできる皮膚ヘルペス。
再発の具体的な誘因。
2.検査診断
(1) 蛍光抗体染色法：病変部から感染細胞や心房液細胞を採取し.直接蛍光抗体染色で調べると.感染細胞パルプや細胞核に特有の粒状の蛍光染色が認められ.1～2時間の迅速診断が可能です。 また.標識蛍光抗体にはタイプ特異性があるため.蛍光顕微鏡下でI型やII型のウイルスを区別することも可能である。
(2)最も確実な病因診断であるウイルスの分離は.以下の方法で行います。
(1)最も一般的なマウス脳内接種：最も感度が高い。 マウスはヘルペス脳炎で2〜3日以内に死亡する。
(2) 鶏胚絨毛膜アラント膜接種.Hela.VERO.FL.Hepz.その他各種継代培養細胞.いずれもヘルペスウイルス増殖に適しており.24時間から48時間で細胞障害性病変が発生.明瞭な膨張した円形細胞巣が出現する。
(3)ウサギ角膜を接種した掻爬物は.ある程度の診断価値があるが.経済的に高価である。
(4) 角膜.結膜.眼瞼水疱の掻爬物をHE染色して細胞診を行うと.多核巨細胞.核内封入体.風状上皮細胞の存在が確認されることがある。 この方法は.ウイルス感染を確認するだけで.HSV感染か否かを区別することはできません。
(5) 電子顕微鏡で感染細胞内のウイルス粒子を検出することができる。 この方法は迅速で簡単ですが.帯状疱疹ウイルスと区別することはできません。
(6) 血清学的検査：急性期と回復期の2種類の血清を採取し.中和抗体の力価を測定する。 この方法は一次感染にのみ適し.二次感染では発症前に血中に中和抗体が多く存在するため.臨床的な価値はほとんどない。
(7）体液性免疫血清（免疫グロブリン）.細胞性免疫など免疫機能の状態を調べるが.特に後者が注目されている。 方法としては.ローズノード試験.リンパ球形質転換試験.白血球運動阻害試験などが用いられます。 また.フィトヘマグルチニン（PHA）.精製蛋白誘導体（PPD）.ストレプトキナーゼ-ストレプトキナーゼ（SK-SD）.ネマトシスチン.パロトキシンなどの非特異抗原を皮内注射して.遅延型皮膚アレルギー反応を観察することも行われてきた。 この方法は非特異的であるが.シンプルであり.一定の価値がある。
(8）その他の方法.フルオレセイン透過システム番号は.新しい診断方法.フルオレセインイオン導入眼に18時間後に心房液量の測定は.角膜上皮と内皮の機能を理解することはいくつかの値.特に変性ヘルペスの診断の意義があります。
治療対策】です。
1.病変部のデブリードメント：主に表面的なタイプのケースに適用されます。 原理は.物理的または化学的手段によって.感染した細胞とウイルスを除去することです。 以下の方法が一般的である。
(1) 機械的デブリードマン：局所スポット表面麻酔後.スリットランプ下で白色マルチヘラ.刃物.綿棒.復元剤.異物針などを用いて潰瘍とその周囲0.5mmの健常上皮を一緒に除去し.48時間以内に圧迫する。 この方法は.感染した細胞を取り除くだけで.ウイルスが増殖し続けるのを止めることはできないので.より良い結果を得るためには.抗ウイルス薬の滴下による治療も行う必要があります。
(2) ケミカルデブリードメント：表面麻酔をスポットした後.綿棒をエーテル.エタノール.ヨード.カーボリック酸.硫酸亜鉛.硝酸銀などの化学的不活性化剤に浸して潰瘍部に塗布し.生理食塩水で洗浄する。 この方法は.角膜上皮の基底膜や間質層を損傷して修復に影響を与え.病変の深化を促す可能性があるため.注意が必要です
(3)クライオクリア：直径2mmの凍結用ヘッドを使用し.まず潰瘍の縁を.次に潰瘍の中心部を非常に軽い圧力で.概ね-60℃から80℃の温度で凍結させる。 各スポットを6～8秒間凍らせ.生理食塩水で解凍し.必要な回数だけ繰り返してください。 アモイルは.角膜上皮の破裂によって放出されたウイルス粒子は.涙によって洗い流されるか.涙を聴く抗体によって中和されると考えている。 角膜病変部を凍結保存すると.ウイルスDNAの活性が一時的に阻害され.また.ウイルスが複製するために必要なアデノシン三リン酸の供給エネルギー量が急速に減少する。
(4) 光不活性化療法：0.1％ニュートラルレッドまたは0.01％プルーフイエローを点眼し.患部から15cm離れたところで通常の蛍光灯を15分間当て.ウイルスDNAと結合した色素米がウイルスを切断し.不活性化効果を発揮させる。
2.抗ウイルス剤
(1）ヨードサイド（5-lodo-2′-deoxyuridine.略してIDU。国内商号「ヘルペスネット」）ヨードサイドと他の抗ウイルス剤は殺ウイルスではありませんが.彼らは唯一の制限と酵素の競争の役割までDNAに特別な核酸の組成物の過程にすることができます。 ヨードサイドの作用機序は.チミンヌクレオシドとの構造的類似性を利用して.チミンヌクレオシドの取り込みを部分的に阻害し.自身をウイルスのDNAに取り込ませて疑似DNAを生成させることでウイルスの増殖を阻害するものである。
Kautman（1962）が初めてヨードサイドを使用して満足のいく結果を得て以来.国内外からの報告が増え.その効果の評価は次のようにまとめられる：①ヨードサイドは上皮性樹状角膜炎の90％に有効であり.10％は反応しないか再発をする。 平均治癒期間は6～8日で.治癒後1～2週間後に元の病変部の上皮下に薄く一時的な「ヘアリーグラス様のファントム」が残ります。 (3) 単一の円板状角膜炎には単独では効果がないが.副腎皮質ステロイドとの併用で効果がある。 ただし.副腎皮質ステロイドは.皮膚に障害がある場合は使用しないでください。 (iv) 退化型ヘルペス.深在性潰瘍.間質性壊死性角膜炎.角結膜炎には.単独または副腎皮質ステロイドとの併用で効果がないこと。
ヨードサイドの主な欠点は.①耐性ができやすい（耐性率約16～32％）ので.臨床使用で10日以上効果がない場合は.他の薬剤への変更を検討する必要があることです。 溶解性.角膜透過性が悪い。 したがって.組織が有効濃度（50-100マイクログラム/ml）に達するようにするためには.0.1％液を使用して頻繁に目をなでる必要があり.現在推奨されている方法は.日中は1時間に1回目をなでること.就寝前に1回0.1％眼軟膏を加えること.または1日5回0.1眼軟膏を加えることである。 点眼薬は眼組織に対して毒性があり.眼瞼のアレルギー反応.上皮性点状角膜炎.急性毛包性結膜炎.眼瞼下垂.涙点狭窄として現れる。 組織内では不安定で.急速に脱ハロゲン化して破綻し.角膜の各種酵素の活性やタンパク質合成を阻害し.角膜上皮の修復に影響を与え.潰瘍の治癒を遅延させる。 (5) 0.1%溶液を眼に投与すると.ヒトでの報告はないが.妊娠ウサギに奇形が生じることがあるので.注意すること。
(2) アデニンアラビノシド（Ara-A） Ara-Aは抗がん剤であり.その後.幅広い抗DNAウイルス作用を持つことが判明した。 HSV.水痘ウイルス.サイトメガロウイルス.牛痘ウイルス.アデノウイルスの拮抗に有効である。 その代謝物である三リン酸は，表在性HSV角膜炎に対して3～3.3％Ara-A眼軟膏1日5回をブロックし，0.5％IDU眼軟膏1日5回と同等の効果を示した。 Abelは複合ぶどう膜炎の間質例に対して点滴（20mg/kg/日）が有効であると報告 505．
Ara-Aの有効性については.海外文献では以下のように評価されている。(i)ヨードサイドに抵抗性.アレルギー性.カビによる不耐性のある無効例には.Ara-Aの使用が有効であると考えられる。 また.その逆も然りです。 (ii)局所適用による低毒性.低免疫抑制効果。 (iii) 副腎皮質ホルモンの使用により増悪した症例で.ヨードサイド治療が無効な場合.Ara-Aへの切り替えが有効である。 Ara-Aの欠点は主に溶解性が低いことである（最大溶解度0.） 眼軟膏または懸濁液として局所的にのみ適用することができます。 全身注射の場合は液量負荷が高く.筋肉内注射や結膜下注射の場合は懸濁液を使用し.刺激が強く.肉芽腫ができやすく.経口投与は効果がない。 そのため.臨床応用には大きな制約がある。
(3）トリフルオロチミジン（略称：F3T）は.ヨードサイドと類似した構造と作用機序を持つ新しい抗ウイルス剤である。 WellingsとPavan-LangstonはF3Tが表面的な症例に対してヨードサイドよりも有効であると報告し.Jonesは地図状角膜潰瘍に対してAra-Aよりも有効であると報告し.本疾患に対する最良の薬剤と考えられている。
現在の評価としては，①表在性の症例に対して，0.1％ヨード液や3％アラ-A眼軟膏に比べ，効果が早く，治癒率が高いという利点があること，②表在性の症例に対して，3％アラ-A眼軟膏に比べ，効果が早く，治癒率が高いという利点があるということです。 (ii) 外用アイトレスポッティングで角膜毒性.局所アレルギー等の副作用がないこと。 ヨードサイドが効かない.あるいは効かない場合にも有効である。 (4) 溶解度が高く.角膜透過性が良いため.深部ぶどう膜炎や角膜ぶどう膜炎に対する外用薬として最も期待されている薬剤の一つです。
(4）シクロシチジン（CC）は.シトシン代謝拮抗剤である。 シクロシチジンは.体内でシタラビンに変換されてから効果を発揮します。 1972年に細胞培養管内で良好なHSV阻害効果があることが発見された。 その後.217例に0.05％液と眼軟膏を投与し.良好な結果を得ることができました。 そのうち.表在型58例はヨウ素剤治療群と有意差なし.深在型159例はヨウ素剤治療群と有意に良好であった。 本剤はヨードサイドと比較して.溶解性が高く.毒性が低い.浸透性が良い.組織中のデアミナーゼの分離抵抗性が低い.効力が安定している等の利点があり.現在中国で最も広く使われている抗ウイルス剤の一つである。 臨床的に効果のない薬剤耐性例もあるが.点眼回数を増やしたり.結膜下注射（1〜5mg/0.1〜0.5ml/日）で治癒した例もあり.私の研究室で見られた.薬剤濃度を上げてもCC耐性株の毒性に大きな変化がある結果と合致している。
(5) アシクログアノシン（ACG） ACGは.プリン核を有する抗ウイルス剤で.英国と米国で共同開発されたものです。 組織培養において.帯状疱疹.EBV.サイトメガロウイルスに加え.HSV（I型.II型）にも大きな阻害効果を示すが.アデノウイルス.カウポックスウイルスには阻害効果を示さないことが確認されている。 HSVに対する効果は他の抗ウイルス剤よりも強く.CCの約2倍.IDUの約10倍.Ara-Aの約160倍.F3Tの約15倍とされています。 作用機序はよくわかっていないが.予備的研究によれば.ACGがHSV感染細胞に作用した後.ウイルス特異的チミジンヌクレオシドキナーゼによってリン酸化されてACG一リン酸となり.さらにACG三リン酸となるので.ウイルスDNAポリペプチダーゼに悪さをしてウイルスの複製を阻害し.正常細胞のDNAポリペプチダーゼに対する阻害効果の10〜30倍程度の強い阻害作用を有するとされた。 低毒性でウイルスのDNA合成を選択的に阻害することができる抗ウイルス剤の一種です。
Tonesらが樹状突起角膜炎24例に3％ACG眼軟膏を使用して著効を得たことを最初に報告して以来.Wilhelmus and Nikuma（1981）も3％ACG眼軟膏を樹状突起角膜炎の治療に使用し.優れた有効性と平均治癒期間の短さのみならず.薬剤停止後の再発率が他の抗ウイルス剤より低かったことを報告した。 Sun Bingjiら（1983）は，ACGの異なる濃度および剤形を用いて，表在型42例を含む様々なタイプの71例を治療し，低濃度の点眼液（0.1%）でもその効果はIDUやCCと同様であり，薬剤濃度を高めることによりまたはこれまでのところ，感染細胞に対する高い選択性と角膜への毒性がないACGによるこの疾患への治療結果は有望であると結論づけている これは.感染細胞に対する選択性が高く.角膜に対する毒性が明らかでなく.投与中止後の再発率が低く.他の抗ウイルス剤との交差耐性がないという利点を持ち.本症の臨床治療に高効率かつ低毒性で.局所および全身に使用できる新薬が提供されます。
3.副腎皮質ホルモンの投与
(1) 副腎皮質ホルモンの病気への有害性
(1) 生体の免疫機構の損傷：Bリンパ球が局部リンパ節から標的臓器に放出されるのを阻害し.小または中リンパ球のRNAおよびNDAまたはタンパク質の合成を阻害または阻止して.抗体形成を低下させる。マクロファージの貪食機能を阻害して.マクロファージのHSV抗原に対する処理能力を弱め.HSVは引き続き増殖できる。未熟Tリンパを毒化し.成熟Tリンパの再循環を閉じて.血液 そのため.HSV角膜炎の治療の決め手となる細胞性免疫に対するダメージが大きくなり.細胞内外のウイルスと戦う各種リンパ因子（マクロファージ抑制因子.リンパ毒素.インターフェロンなど）の能力が失われ.HSVが拡散・増殖して病状が悪化したり.局所免疫機構が侵食されて真菌や細菌との二重感染を起こしたりすることがあるのです。
角膜組織の損傷：局所的な点滴により角膜コラゲナーゼの活性が4～5倍に上昇するため.間質の溶解が促進され.潰瘍の深達化が促される。角膜間質の線維芽細胞の再生を阻害し.コラーゲン線維やムコ多糖の合成を阻害し.潰瘍の修復を妨げる。長期間の外用も習慣になる可能性がある。 角膜の表面的な損傷の後.間質角膜炎やぶどう膜炎を起こす可能性が高くなり.角膜の軟化や穿孔を引き起こすことさえあります。
(2) 副腎皮質ステロイドの本疾患に対する有益な効果 ①ヒスタミンと毒性溶液酵素の放出を抑制するため.一連の炎症反応と組織損傷を軽減するだけでなく.角膜の瘢痕形成と血管新生を抑え.角膜の透明性の回復に有利な条件を作り出すからです。 (ii) 間質における抗原反応が抑制され.間質の水腫や浸潤が減少するため.間質の炎症反応過程が著しく萎縮すること。
本疾患への副腎皮質ステロイドの適用は明らかに二面性があり.以下の原則を厳守しなければならない：上皮障害や潰瘍がある場合は禁忌である.未診断の角膜疾患には一時的に使用しない.抗ウイルス剤と併用する.炎症をコントロールできる最低濃度と最低滴数を投与する.治療中に急に中止せず.炎症がコントロールされてから徐々に減量する.常に局所に警戒しなければならない.など。 局所の免疫機構の侵食による真菌や細菌の二重感染に常に注意を払い.適切な抗生物質や抗真菌剤を適宜使用する必要があります。
4.免疫促進剤のアプリケーションは.この病気の治療のための免疫促進剤のアプリケーションは.徐々に近年開発された新しい治療法ですが.まだ試験段階にあります。 文献では.レバミソール.タモキシフェン多糖体.インターフェロンとその誘導体などの応用が報告されています。
(1) レバミゾール レバミゾールはテトラミゾールのレボ光学異性体で.細胞性免疫の調節作用を示す広域駆虫薬であり.以下の特徴を有する。 (1) 抑制されたTリンパ球や食細胞の機能を正常レベルに回復させるが.正常レベル以上に上げることはない。 (ii) 低い細胞性免疫の指標を高めることができる。 (iii) 遅延型皮膚過敏症を回復・増強する。 多形核白血球.単球の遊走能を促進する。 レバミソールは.抗体に対してほとんど影響を及ぼさない。
上皮型の場合は効果がなく.慢性間質型の患者さんにはよく効くことが実験的にも臨床的にも明らかになっています。 加藤登美子らは間欠的経口投与（6ヶ月コース.1日150mgを3回に分けて最初の3ヶ月は週3日.後半の3ヶ月は隔週で3日）を行いました。 ストローマ型は27例（治療前に遅延皮膚テストにより細胞性免疫状態が正常より有意に低いことが証明された）。 治療1コース後の検査では.細胞性免疫状態が著しく改善されただけでなく.67％の患者さんで臨床的に視力が向上し.92％の患者さんで角膜浮腫が改善し.1年以内の再発率も17％（通常30％前後）に低下しました。 当研究所でも1979年から上記の方法でストロマ患者の治療を行ってきたが.満足のいく結果が得られず.治療中に悪化・再発を続けるケースがあることがわかった。 その理由としては.①ケースの選定が関係していると考えられる。 (ii) 副腎皮質ステロイドやCCドットアイなどの他の薬剤による干渉は.局所的な細胞性免疫状態をさらに低下させる可能性がある。 (iii) 不規則な治療.定期的な投与が守られない.あるいは合理的な投与方法・投与量のさらなる探索が治療改善の鍵になる。 本剤の長期投与では.初期投与期間中に蕁麻疹様発疹.低体温症または時折白血球減少が見られた数例を除き.他の併存疾患は認められませんでした。
(2)タマリウムから抽出した多糖類は.レバミソールと同様にT細胞を活性化し.免疫機能を活性化させる効果があります。 治療開始3ヵ月後には.細胞性免疫機能が大幅に改善されただけでなく.視力83.3％.角膜浮腫87.5％が改善し.1年以内の再発率も9％に低下したのです。 レバミソールと同様の結果が得られました。 最近，ウサギの実験的なHSV角結膜炎の治療にレンチナンが使用され，良好な結果が得られている。
(3) インターフェロンとその誘導体 インターフェロンは.ウイルスなどの微生物や非微生物によって細胞が刺激されると産生されるタンパク質である。 Fadeevaらは.126例の眼局所斑点に対して.鶏胚アラントインインターフェロンとヒト白血球インターフェロンを併用し.12例治癒という良好な結果を得ている。Furerらはヒト白血球インターフェロン局所斑点で37例を治療し.34例も治癒した。 特に注目すべきは.IDU治療がうまくいかなかった患者さんでも.代わりにインターフェロン治療が有効であったことです。 最近の研究では.インターフェロンと抗ウイルス剤の併用でより高い効果が得られている。de Koningは樹状突起角膜炎の治療にヒト白血球インターフェロンとF3Tを併用し.治癒までの平均日数はプラセボとF3T併用治療群の平均11.3日に対し6.6日と.両者に大きな差が生じた。 インターフェロンについては一過性である一方.毒性が強いことも相まって.本症の予防や治療にはほとんど期待できないが.本症に対しては0.1％のポリミキシン点眼剤を用いて満足すべき結果が報告されている（Guevra et al.）
5.外科的治療：重症患者（深い潰瘍.穿孔を組み合わせた間質性壊死性角膜炎）は.薬や保存療法だけに頼っては非常に困難であり.外科的方法の使用は.痛みを減らすために.治療のコースを短縮するだけでなく.より良い治療効果を達成するためにされています。 手術は.結膜フラップマスキング.前房穿刺.ラメラ角膜移植.貫通型角膜移植など。
(1)結膜フラップマスキング.この方法は穿孔が迫っている場合の予防と治療効果があるだけでなく.頑固な深い潰瘍の場合にも非常に良い治療価値があります。 被覆結膜フラップは良性の生体刺激として作用し.傷の修復を促進するだけでなく.傷とまぶたの摩擦や外的刺激を軽減することができます。 マスクした球結膜は薄いほどよく（破裂しない限り）.固定は確実に行う必要があります。 前房を穿孔して失った人には.やはり術後圧を加えて含めるべきでしょう。 術後の症例は.術後の角膜移植に不利になるので.角膜移植が可能な方には.結膜のフラップ被覆はできるだけ避けた方が良いと思います。
(2) 前房部穿刺.この方法は深層間質型と角結膜炎の患者にのみ適し.心房液から大量の有害物質とウイルス粒子を除去し.新しい心房液の形成を促進し.より大きな防御能力を与えることができます。 方法：アムスラー針で心房液を0.2～0.5ml吸引し.滅菌した空気を注入する。 数日おきに繰り返し穿刺することが望ましい。 術後数日で角膜間質浮腫の軽減.透明度の向上.角膜内皮と間質壊死巣の縮小が見られます。
(3)角膜移植.本疾患の治療に角膜移植を用いることは1950年代から報告されており.その治療効果は高く評価されており.重症例では最良の治療法とさえ考えられている。 例えば.Hoganは27眼中25眼が治癒し.再発は4眼のみ.Ormsbyは25眼が成功し再発なし.Fineは38眼中30眼が炎症をコントロールでき.再発は8眼のみと報告しています。 中国ではDu Nianzuらが108眼を報告し.総成功率は76.8％.うち27眼は重症または穿孔で.これも成功率は59.3％であった。 また.近年では角膜移植により.失明に至った眼や非常に危険な状態にあった眼が数多く救われています。
手術の適応や方法については.治療用角膜移植の項をご覧ください。
6.その他の処理方法
親水性ソフトコンタクトレンズで.主に角膜ジストロフィー性潰瘍や穿孔が起こりやすい場合に使用されます。 潰瘍の傷口を保護し.炎症を抑え.上皮の再生を促進します。 また.早期の穿孔の場合は.傷口を塞いでスプリントする効果もあります。 抗ウイルス剤のスポット剤と同時投与すると.薬物を吸収する能力があるため.新しいドラッグデリバリー方法を提供することができます。