承認日：2010年11月29日
改訂日：2010年12月20日.2011年2月16日.2013年1月16日.2013年3月07日.2018年1月04日.2020年1月xx日
ピオグリタゾン・メトホルミン錠（15mg/500mg）の用法・用量
使用上の注意をよく読み.医師の指導のもとでご使用ください
警告：うっ血性心不全と乳酸アシドーシス
うっ血性心不全
ピオグリタゾン（本剤の成分の一つ）を含むチアゾリジン系薬剤は.一部の患者においてうっ血性心不全を引き起こしたり悪化させたりする危険性がある（「【使用上の注意】ピオグリタゾン塩酸塩」の項参照）。
本剤の投与開始または増量後は.心不全の徴候や症状（急激な体重増加.呼吸困難.浮腫等）がないか.患者を十分に観察すること。 心不全が発現した場合には.標準的な心不全治療プロトコールに従って管理し.本剤の投与を中止又は減量すること（「【注意事項】ピオグリタゾン塩酸塩」の項参照）。
本剤は症候性心不全の患者には使用しないことが望ましい。また.NYHA III度又はIV度の心不全の患者には禁忌である（「禁忌」及び「注意」ピオグリタゾン塩酸塩の項参照）。
乳酸アシドーシス
市販後.メトホルミンによる乳酸アシドーシスによる死亡.低体温.低血圧.難治性の遅い不整脈が報告されています。 症状としては.抑うつ.筋肉痛.呼吸困難.眠気.腹痛などがあります。 検査異常としては.血中乳酸濃度の上昇.アニオンギャップアシドーシス.乳酸増加：メトホルミンによる乳酸アシドーシスは.血中乳酸濃度の上昇（5mmol/L以上）.アニオンギャップアシドーシス（ケトン尿やケトン血症の兆候はない）.乳酸：ピルビン酸比上昇.ピルビン酸比上昇および通常5 mcg/mL 以上の血漿メトホルミン濃度で示されます（［参考：］「メトホルムによる血中濃度が増加した場合」）。 注意事項］）。
メトホルミンによる乳酸アシドーシスの危険因子としては.腎障害.特定の薬剤との併用.高齢（65歳以上）.放射線検査の比較.外科手術等.低酸素状態.アルコールの過剰摂取.肝障害などが挙げられます。 メトホルミンによる乳酸アシドーシスのリスクを低減し.これらの高リスク群を管理する方法に関する情報は.完全な指示情報に詳述されています（[用法] [禁忌] [注意] [薬物相互作用]を参照してください）。
メトホルミンによる乳酸アシドーシスが疑われる場合は.直ちに製品を中止し.入院して日常的な支持療法を受けること。 直ちに血液透析を行うことが望ましい（［使用上の注意］を参照）。
[薬剤名】.］
一般名：ピオグリタゾン・メトホルミン錠（15mg/500mg)
英語名：Pioglitazone Hydrochloride and Metformin Hydrochloride Tablets (15mg/500mg)
羽生ピンイン: Bigelietong Erjiashuanggua Pian (15mg/500mg)
原材料名】.
本剤は.ピオグリタゾン塩酸塩とメトホルミン塩酸塩を主成分とする複合製剤である。
ピオグリタゾン塩酸塩
化学名：（±）5-｛4-［2-（5-エチル-2-ピリジル）エトキシ］フェニルメチル｝-2，4-チアゾリジンジオン 塩酸塩
化学構造式。
分子式：C19H20N2O3S-HCl
分子量：392.89
メトホルミン塩酸塩
化学名：1,1-Dimethylbiguanide hydrochloride（1,1-ジメチルビグアニド塩酸塩
化学構造式
分子式：C4H11N5-HCl
分子量：165.63
物件紹介
本品はフィルムコーティングされた錠剤であり.コーティングを除去すると白色またはオフホワイトになる。
効能・効果
本剤は.現在.ピオグリタゾン塩酸塩とメトホルミン塩酸塩の併用療法を受けている2型糖尿病患者.またはメトホルミン塩酸塩単独療法後に食事管理および運動を行い.血糖コントロール不良の2型糖尿病患者への使用を適応としています。
使用上の重要な制限
ピオグリタゾンは.内因性インスリンの存在下でのみ血糖降下作用を発揮する。 1型糖尿病や糖尿病性ケトアシドーシスには効果がないため.治療には使用しないでください。
肝疾患のある患者への使用には注意が必要である（[使用上の注意]を参照）。
仕様
1錠中にピオグリタゾン塩酸塩15mg（ピオグリタゾンとして）.メトホルミン塩酸塩500mgを含有する。
用法・用量］
推奨される用法・用量
2型糖尿病の治療は.有効性と忍容性に応じて個別に行う必要があり.ピオグリタゾン45mgおよびメトホルミン塩酸塩2550mgの1日の最大推奨量を超えないこと。2000mg以上のメトホルミンは.1日3回に分けて使用するとより忍容性が高くなる。
本剤の投与開始量は.患者の現在のピオグリタゾンおよび/またはメトホルミンの投与量に応じて選択されます。 本剤の投与開始または増量時には.体重増加.浮腫およびうっ血性心不全の徴候または症状など.体液貯留に関連する副作用がないか.患者を十分に観察する必要があります。
本剤の投与開始前に肝機能検査（血清アラニン.アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ.アルカリホスファターゼ.総ビリルビン等）を実施すること。 肝疾患のない患者は.本製品による治療中に定期的な肝機能検査を行う必要はない。 本剤使用前又は使用中に肝機能検査に異常のある患者には.［使用上の注意］を参照し.適切な処置を行うこと。
本剤は.メトホルミン塩酸塩に伴う消化器系の副作用を軽減するため.1日1回に分割して投与し.食事とともに服用することができる。
1.メトホルミン単独投与で血糖コントロール不良の患者への開始用量
通常.ピオグリタゾンとして1日15～30mgから開始し.1日1～2回15mg/500mg（1錠）から開始し.治療効果の判定に応じ.徐々に増量する。
2.既にピオグリタゾン塩酸塩とメトホルミン塩酸塩の併用療法を受けている方が.本製品に切り替える場合の開始用量
本剤は.メトホルミン錠及びピオグリタゾン錠の既服用量に応じて.15mg/500mg（1錠）から開始することができる。 メトホルミンによる消化器系の副作用を軽減するために.本製品は食事と一緒に摂取する必要があります。
腎臓疾患のある患者への投与量
本剤の投与開始前に腎機能を評価し.投与後も定期的に観察すること。
本製品は.eGFRが45mL/min/1.73m2未満の患者には禁忌である。
強力なCYP2C8阻害剤との併用
本剤の成分であるピオグリタゾンと強力なCYP2C8阻害剤であるゲムフィベジルの併用により.ピオグリタゾンの曝露量が約3倍増加する。 したがって.本剤とゲムフィベジル等の強力なCYP2C8阻害剤を併用する場合は.1日1錠を上限としてください。
ヨード造影剤 投与中止
eGFRが45～60mL/min/1.73m2の患者.肝疾患.アルコール中毒.心不全の既往歴のある患者.動脈内ヨード造影剤を投与する予定の患者では.ヨード造影剤による画像検査の開始時又は開始前に本剤の投与を中止すること。 画像検査後48時間以内にeGFRを再評価し.腎機能が安定していれば本剤を再開することができる。
[副反応】をご覧ください。］
海外文献で報告されている通り。
臨床試験経験
臨床試験の条件が異なるため.ある医薬品の臨床試験における副作用の発現率を他の医薬品の発現率と直接比較することはできず.実際の使用時の発現率を反映したものではありません。
ピオグリタゾン
8,500人以上の2型糖尿病患者が無作為化二重盲検比較臨床試験でピオグリタゾンを服用しており.その中には前向き臨床試験でピオグリタゾンの投与を受けた大血管障害を有する2型糖尿病患者2,605人が含まれています。 これらの試験では.6,000名以上の患者さんが6ヶ月以上.4,500名以上の患者さんが1年以上.3,000名以上の患者さんが2年以上ピオグリタゾンを服用されました。
プールされた16～26週のプラセボ対照単剤試験及び16～24週の追加併用試験における有害事象による試験中止の発生率は.ピオグリタゾン群及び対照群でそれぞれ4.5％及び5.8％であった。 試験中止の原因となった最も一般的な有害事象は.血糖コントロール不良に関連するものでしたが.その発生率はピオグリタゾン群（1.5％）がプラセボ群（3.0％）より低くなっています。
プロスペクティブ試験において.有害事象による中止率は.ピオグリタゾン群で9.0％.プラセボ群で7.7％であった。 試験中止の原因となった有害事象は.うっ血性心不全が最も多く.ピオグリタゾン群1.3％.プラセボ群0.6％であった。
主な副作用：16～26週間の単剤投与試験
ピオグリタゾンのプールされた16～26週のプラセボ対照3単剤試験における一般的な副作用の種類と発現率を表1に示す。 表で報告された副作用は.ピオグリタゾン群でプラセボ群より多く.5％を超える頻度で発現している。 これらの有害事象はいずれもピオグリタゾンの用量に関連するものではありませんでした。
表1.3つのプールされた16～26週間のプラセボ対照臨床ピオグリタゾン投与試験のみ：副作用はプラセボ群よりピオグリタゾン群で多く.発生率は>5%であった。 患者数割合(%) プラセボ n=259 ピオグリタゾン n=606 上気道感染症 8.513.2 頭痛 6.99.1 副鼻腔炎 4.66.3 筋肉痛 2.75.4 咽頭炎 0.85.1
主な副作用：16～24週間の併用投与試験
ピオグリタゾンとメトホルミンの併用投与試験における主な副作用の発現率と種類を表2に示す。 表で報告された副作用は.ピオグリタゾン群でプラセボ群より多く.発現率は5％以上であった。
表2 ピオグリタゾン＋メトホルミン併用療法の16～24週間臨床試験 16週間プラセボ対照試験
副作用 ピオグリタゾン＋メトホルミン群はプラセボ＋メトホルミン群より多く.発現率は5％以上 患者数（％） プラセボ＋メトホルミン n=160 ピオグリタゾン30mg＋メトホルミン n=168 浮腫 2.56.0 頭痛 1.96.0 24週非対照二重盲検試験成績
副作用は.ピオグリタゾン30mg＋メトホルミン群よりピオグリタゾン45mg＋メトホルミン群で多く.5％以上の患者に発現した（％） ピオグリタゾン30mg＋メトホルミンn=411 ピオグリタゾン45mg＋メトホルミン n=416 上気道感染 12.413.5 浮腫 5.813.9 頭痛 5.45.8 体重増加 2.96。 7 注：末梢性浮腫.全身性浮腫.体液貯留は「浮腫」として表示する。
よく見られる副作用：ピオグリタゾン・メトホルミン錠の24週間臨床試験
食事療法及び運動療法により血糖値のコントロールが不十分な患者を対象にピオグリタゾン・メトホルミン錠を1日2回投与した24週間二重盲検比較試験（n=600）における副作用の発現状況及び種類を表3に示す。
表3 食事・運動療法による血糖コントロールが不十分な患者を対象とした24週間二重盲検試験で報告された副作用（ピオグリタゾンメトホルミン錠で5％以上の副作用発現率） 患者割合（％） ピオグリタゾンメトホルミン錠15/850mg
1日2回
N=201 pioglitazone
15mg
1日2回
N=190 メトホルミン
850mg
1日2回
N=209 下痢 9.02.615.3 頭痛 5.52.64.8 24週間投与の試験で報告された腹痛の副作用は.ピオグリタゾン・メト ホルミン錠群2.0%.ピオグリタゾン単独療法群1.6%.メト ホルミン単独療法群3.3%であった。
よくある副作用：プロスペクティブ試験
プロスペクティブ試験における一般的な副作用の発生率と種類を表4に示す。報告された副作用は.ピオグリタゾン群でプラセボ群より高く.5％以上の症例で発生した。
表4 前方視的試験：有害事象 ピオグリタゾン群はプラセボ群より高く.発現率は5％以上 % 患者数 (%) プラセボ n=2633 ピオグリタゾン n=2605 低血糖 18.827.3 浮腫 15.326.7 心不全 6.18.1 四肢痛 5.76.4 腰痛 5.15.5 胸痛 5.05.1 平均追跡期間 34.5 ヶ月 患者の平均追跡期間は.3ヶ月間。
うっ血性心不全
メトホルミン併用療法の16～24週増量試験におけるうっ血性心不全に関連する副作用の発現率を表5に示すが.致命的な事象は認められなかった。
表5.ピオグリタゾンまたはプラセボ＋メトホルミン投与患者におけるうっ血性心不全（CHF）の有害事象発生率 患者数％ プラセボ対照試験（16週間） 非対照二重盲検試験（24週間） プラセボ＋メトホルミン n=160 ピオグリタゾン30mg＋メトホルム n=168 ピオグリタゾン30mg＋メトホルム n=411 ピオグリタゾン45mg＋メトホルム p.261 メトホルミン n=416 うっ血性心不全が少なくとも1回発生 01 (0.6%) 01 (0.2%) 入院 01 (0.6%) 01 (0.2%)
表6 うっ血性心不全（CHF）急性有害事象 ピオグリタゾン／プラセボ＋スルホニル尿素 対象患者割合（％） プラセボ対照試験（16週） 非対照二重盲検試験（24週） ピオグリタゾン15mg＋スルホニル尿素 n=187 ピオグリタゾン30mg＋スルホニル尿素
n=189 pioglitazone 30mg + sulphonylurea n=351 pioglitazone 45mg + sulphonylurea n=351 少なくとも1回の鬱血性心不全の発生 2 (1.1%) 001 (0.3%) 6 (1.7%) 入院 2 (1.1%) 0002 (0.6%) pioglitazone/placebo + insulin % of patients (%) プラシーボ対照試験 (16 週間) 非対象二重盲検化試験 試験（24週） プラセボ＋インスリン n=187 ピオグリタゾン15mg＋インスリン n=191 ピオグリタゾン30mg＋インスリン n=188 ピオグリタゾン30mg＋インスリン n=345 ピオグリタゾン45mg＋インスリン n=345 鬱血性心不全1件以上 02(1.0%) 2(1.1%) 3(0.9%) 5(1.4%) 入院 02 (1.0%) 1 (0.5%) 1 (0.3%) 3 (0.9%) ピオグリタゾン/プラセボ＋メトホルミン 患者数割合(%) プラセボ対照試験（16週間） 非対照二重盲検試験（24週間） プラセボ＋メトホルム n=160 ピオグリタゾン30mg＋メトホルミン
n=168 pioglitazone 30mg + metformin n=411 pioglitazone 45mg + metformin n=416 少なくとも1回の鬱血性心不全の発生 01 (0.6%) 01 (0.2%) 入院 01 (0.6%) 01 (0.2%)
表7 NYHA II・III度うっ血性心不全患者におけるピオグリタゾンまたはグリベンクラミド投与後の急性CHF有害事象 患者割合（％） ピオグリタゾン n=262 グリベンクラミド n=256 心血管系有害事象による死亡5 (1.9%) 6 (2.3%) CHF悪化による一泊入院26 (9.9%) 12 (4.7%) CHFによる救急外来受診4 (1.5%)3 (1.2%) 試験参加患者におけるCHFの経過の進行35 (13.4%)21 (8.2%)
プロスペクティブ試験中に発生したうっ血性心不全のイベントによる入院を表8に示す。
表8.前向き試験における急性 CHF の有害事象 患者割合(%) プラセボ n=2633 ピオグリタゾン n=2605 最低1回の入院 うっ血性心不全イベント 108 (4.1%) 149 (5.7%) 致死的 22 (0.8%) 25 (1.0%) 入院.非致死的86 (3.3%) 124 (4.7%)
循環器系の安全性
前向き試験では.合計5238名の2型糖尿病患者が試験対象となり.そのうち大血管障害を有する2605名が最大45mg/日投与のピオグリタゾン群に.合計2633名が標準治療のためのプラセボ群に無作為に割り付けられました。 ほぼ全員（95％）が心血管系薬剤（βブロッカー.ACE阻害剤.アンジオテンシンII受容体拮抗剤.カルシウム拮抗剤.硝酸塩.利尿剤.アスピリン.スタチンまたはフィブラート）を服用していました。 平均年齢は62歳.平均糖尿病歴は9.5年.平均HbA1cは8.1％であった。 平均追跡期間は34.5カ月であった。
本試験の主要目的は.大血管イベントのリスクが高い2型糖尿病患者において.ピオグリタゾンが死亡率および大血管疾患の発生率に及ぼす影響を検討することであった。 主要な薬力学的変数は.全死亡.無痛性梗塞を含む非致死性心筋梗塞（MI）.脳卒中.急性冠症候群.冠動脈バイパス術や経皮的インターベンションを含む心臓インターベンション.足首より上の大腿切断.バイパス術.下肢再灌流などのあらゆる心血管複合エンドポイントの初発までの時間である。 プラセボ群では21.7％の患者が主要複合エンドポイントにおいて少なくとも1つのイベントを経験した（HR 0.90；95％ CI：0.80, 1.02；p=0.10）．
この組み合わせでは.3年間の初発イベントの発生率はピオグリタゾン群とプラセボ群で有意差はなかったが.ピオグリタゾン群の死亡率.全体の大血管イベントの発生率は増加しなかった。 主要複合エンドポイントおよびすべての個別事象の初回発生率を表9に示す。
表9.前向き試験：心血管複合エンドポイントの各要素における初回イベント数および全イベント数 心血管イベント プラセボ n=2633 ピオグリタゾン n=2605 初回イベント n(%) 全イベント n(%) あらゆるイベント 572 (1.7) 900514 (19.7) 803 全死亡 122 (4.6) 186110 (4.2) 177 非致死性心臓発作（MI） 118（4.5） 157105（4.0） 131 脳卒中 96（3.6） 11976（2.9） 92 急性冠症候群 63（2.4） 7842（1.6） 65 心臓インターベンション（CABG/PCI） 101（3.8） 240101（3.9） 195 大腿部の切断 15 （0.6） 289 (0.3) 28 脚部血行再建術 57 (2.2) 9271 (2.7) 115
体重増加
ピオグリタゾンの単独投与または他の抗糖尿病薬との併用投与により.用量依存的な体重増加が起こる。 体重増加のメカニズムは解明されていませんが.体液貯留と脂肪蓄積の複合作用が関係していると思われます。
表10.11.12は.16～26週の無作為化二重盲検ピオグリタゾン単剤投与試験.16～24週の併用投与試験.前向き試験.24週のピオグリタゾンメトホルミン錠投与試験における体重変化をまとめたものである。
表10．無作為化二重盲検試験におけるベースラインからの体重変化（kg） 対照群（プラセボ） ピオグリタゾン 15 mg ピオグリタゾン 30 mg ピオグリタゾン 45 mg 中央値
(25th, 75th パーセンタイル) 中央値
(25th, 75th パーセンタイル) 中央値
(25th, 75th パーセンタイル) 中央値
(25％.75％） 単剤療法
(16～26週）-1.4（-2.7, 0.0）
N=2560.9 (-0.5, 3.4)
N=791.0 (-0.9, 3.4)
N=1882.6 (0.2, 5.4)
N=79 薬物併用療法（16-24週） スルホニル尿素 -0.5 (-1.8, 0.7)
N=1872.0 (0.2, 3.2)
N=1833.1 (1.1, 5.4)
N=5284.1 (1.8, 7.3)
N=333メトホルミン-1.4 (-3.2, 0.3)
n=160n/a0.9 (-1.3, 3.2) n=5671.8 (-0.9, 5.0)
N=407 インスリン 0.2 (-1.4, 1.4)
N=1822.3 (0.5, 4.3)
N=1903.3 (0.9, 6.3)
N=5224.1 (1.4, 6.8)
N=338
表11 前向き試験の二重盲検法におけるピオグリタゾン群対プラセボ群の体重変化の中央値 プラセボ ピオグリタゾン 中央値
(25th, 75th パーセンタイル) 中央値
(25.75パーセンタイル） ベースラインから最終フォローアップまでの変化量（kg） -0.5 (-3.3, 2.0) N=2581+3.6 (0.0, 7.5) N=2560 注：ピオグリタゾンのプラセボに対する曝露期間の中央値は2.7年である。
表12 食事・運動療法による血糖コントロールが無効な患者を対象とした二重盲検試験におけるピオグリタゾン メトホルミン錠剤投与後のベースラインからの体重変化（Kg） ピオグリタゾン メトホルミン錠剤 15/850mg
ピオグリタゾン 1日2回
15mg
メトホルミン 1日2回
850mg
中央値 1日2回
(25th, 75th パーセンタイル) 中央値
(25th, 75th パーセンタイル) 中央値
(ベースラインから最終フォローアップまでの変化量（kg） 1.00 (-1.0, 3.0) N=1981.35 (-0.7, 4.1) N=178 -1.00 (-2.6, 0.4) N=203
水腫
ピオグリタゾンの服用により生じた浮腫は.服用を中止すると回復することがあります。 浮腫は.うっ血性心不全を併発しない限り.通常.入院の必要はありません。
ピオグリタゾン・メトホルミン錠24週間投与試験において.浮腫の副作用は.ピオグリタゾン・メトホルミン錠群3.0%.ピオグリタゾン単独群4.2%.メトホルミン単独群1.4%でありました。
ピオグリタゾンの臨床観察で認められた浮腫の副作用の発現率及び種類を表13に示す。
表13 ピオグリタゾン服用患者における浮腫の副作用 患者割合(%) プラセボ ピオグリタゾン15mg ピオグリタゾン30mg ピオグリタゾン45mg 薬剤単独（16～26週） 3 (1.2%) n=2592 (2.5%) n=8113 (4.7%) n=27511 (6.5%) n=169 併用投与（16～24週） 1． スルホニル尿素 4 (2.1%) n=1873 (1.6%) n=18461 (11.3%) n=54,081 (23.1%) n=351 メトホルミン 4 (2.5%) n=160 N/A34 (5.9%) n=57,958 (12.9%) n=416 インスリン 13 (7.0%) n=18,724 (12.6%) n=18,724 (12.6%) 191109 (20.5%) n=53390 (26.1%) n=345
表14.プロスペクティブ試験における浮腫の副作用を認めた患者の割合（％） プラセボ n=2633 ピオグリタゾン n=2605419 (15.9%) 712 (27.3%) 肝機能への影響
現在までのところ.ピオグリタゾンの臨床対照試験データベースにおいて.薬理学的な肝障害のエビデンスはない。 ピオグリタゾンとグリベンクラミドをそれぞれメトホルミン.インスリンと併用した3年間の無作為二重盲検比較試験で.特に血清ALTが正常範囲の上限の3倍以上に上昇した場合の発生率を.試験開始から48週間は8週間ごと.その後は12週間ごとに測定しました。 ピオグリタゾン群で3/1051例（0.3%）.グリベンクラミド群で9/1046例（0.9%）でALT値が正常範囲の上限の3倍以上であった。 ピオグリタゾンの対照臨床試験において.重度の薬物性肝障害の予測因子である血清ALTが正常範囲上限の3倍.総ビリルビンが正常範囲上限の2倍に上昇した症例はなかった。
低血糖症
ピオグリタゾンの臨床試験において.観察者による臨床判断に基づき.指刺し血糖測定による確認を必要としない低血糖の有害事象が報告されています。
スルホニルウレア剤との併用療法における16週間の試験で.低血糖の発現率はピオグリタゾン30mg群3.7％.プラセボ群0.5％であり.インスリンとの併用療法における16週間の試験で.低血糖の発現率はピオグリタゾン15mg群7.9％.ピオグリタゾン30mg群15.4％.プラセボ群4.8％と報告されました。
低血糖の発生率は.スルホニルウレア剤との併用24週間試験およびインスリンとの併用24週間試験において.ピオグリタゾン45mg群がピオグリタゾン30mg群より高かった（それぞれ15.7％対13.4％.47.8％対43.5％）。
4つの試験すべてにおいて.3人の患者が低血糖のために入院した。 3例とも24週間のピオグリタゾン30mgとインスリンの併用投与試験から（0.9％）。 さらに14名の患者が重度の低血糖（患者の日常生活に支障をきたすと定義）を報告したが.入院を必要としなかった。 これらの患者は.ピオグリタゾン45mg＋スルホニル尿素（n=2）またはピオグリタゾン30mgまたは45mg＋インスリン（n=12）を投与された。
膀胱腫瘍
2年間の発がん性試験で.雄ラットの膀胱に腫瘍が認められました。 また.3年間のPROactive試験の間に.塩酸ピオグリタゾン錠群に無作為に割り付けられた14/2605例（0.54％）.プラセボ群に無作為に割り付けられた5/2633例（0.19％）が膀胱癌と診断されました。 膀胱癌と診断された時点で服用期間が1年未満の患者を除外したところ.ピオグリタゾン塩酸塩錠群6例（0.23％）.プラセボ群2例（0.08％）が膀胱癌と診断されました。 試験終了後.ほとんどの患者はさらに最長10年間観察され.ピオグリタゾン塩酸塩錠の追加曝露はほとんどなかった。 13年間のPROactiveおよび観察研究期間において.無作為に割り付けられたpioglitazone塩酸塩錠（アクトス）群とプラセボ群との間で膀胱癌の発生率に差は認められなかった（HR=1.00; [95% CI: 0.59-1.72]） 。
観察研究では.ピオグリタゾン塩酸塩錠服用患者における膀胱癌リスクに関する転帰に差があり.膀胱癌リスクの上昇とピオグリタゾン塩酸塩錠の関連性を認めない研究もあれば.関連性を認めた研究もありました。
米国で実施された10年間の大規模な前向き観察コホート研究において.ピオグリタゾン塩酸塩錠（アクトス）の服用経験がある患者さんは.服用経験がない患者さんと比較して膀胱癌のリスクが統計的に有意に高くなることはありませんでした（HR =1.06 [95% CI: 0.89-1.26]） 。
英国のデータを用いたレトロスペクティブ・コホート研究において.ピオグリタゾン塩酸塩錠の服用と膀胱がんとの間に統計的に有意な関連が認められました（HR: 1.63; [95% CI: 1.22-2.19] ）。
ピオグリタゾン塩酸塩錠の累積投与量及び累積曝露期間と膀胱癌との関連は.米国での10年観察研究など一部の研究では検出されなかったが.他の研究では関連が検出された。 これらの研究の結果の一貫性のなさや限界から.観察データを解釈することができず.その結果.結論を導き出すことができないのです。
ピオグリタゾン塩酸塩錠は.膀胱腫瘍のリスク上昇と関連する可能性があります。 ピオグリタゾンが膀胱癌の腫瘍促進物質であるかどうかを判断するためのデータは不十分である。
メトホルミン塩酸塩
2型糖尿病患者を対象としたメトホルミンの二重盲検臨床試験において.合計141名の患者にメトホルミン（最大用量2550mg/日）.145名の患者にプラセボが投与されました。 表15に示すように.メトホルミン投与群の副作用発現率は5％以上であり.プラセボ投与群に比べメトホルミン投与群で発現頻度が高かった。本試験ではメトホルミン投与群の6％が下痢を理由に投薬を中止している。
表15.メトホルミン単剤療法のプラセボ対照臨床試験で最も多く見られた副作用（>5.0%） 副作用 メトホルミン単剤療法
N=141 プラセボ
N=145 患者の割合(%) 下痢 53.211.7 吐き気・嘔吐 25.58.3 鼓腸症 12.15.5 衰弱 9.25.5 消化不良 7.14.1 腹痛 6.44.8 頭痛 5.74.8
臨床検査値異常
血液学的効果
ピオグリタゾンは.ヘモグロビン値及び赤血球圧力容積の減少を引き起こす可能性があります。 プラセボ対照単剤療法試験において.ピオグリタゾン群では平均ヘモグロビン値が2％～4％低下したのに対し.プラセボ群では平均ヘモグロビン値が-1％～1％変動しました。 これらの変化は.治療開始後4週間から12週間の間に起こり.その後は安定的に推移しました。 これらの変化は.ピオグリタゾンによる血漿量の増加に関連している可能性があるが.臨床的に血液学的に重要であることは確認されていない。
ビタミンB12濃度
メトホルミンは血清ビタミンB12濃度を低下させる。 本製品を服用する患者には年1回の血液学的検査が推奨され.重大な異常がある場合は.調査し.適切に対処する必要があります。
血清クレアチンホスホキナーゼ
ピオグリタゾンの臨床試験プロトコールで規定されている血清クレアチンホスホキナーゼ（CPK）検査において.ピオグリタゾン投与群9例（0.2％）で正常上限の10倍以上のCPK上昇（値2150～11400IU/L）.比較群で0例が確認されました。 このうち6名はピオグリタゾンの投与を継続し.2名は投与最終日にCPK上昇を認め.1名はCPK上昇のためピオグリタゾンを中止しました。 これらの上昇はすべて回復し.臨床的に重要な後遺症はありませんでした。 これらの事象とピオグリタゾン投与との関連は不明である。
市販後調査
ピオグリタゾンの承認後の市販後使用において.以下の副作用が確認された。 これらの反応は.規模の異なる集団から自発的に報告されたものであるため.一般にその発生率を確実に推定することはできず.残りの薬物曝露との因果関係を評価することはできません。
ピオグリタゾン
視力低下を伴う糖尿病性黄斑浮腫の新規発症または悪化
致命的および非致死的な肝不全
ピオグリタゾンでうっ血性心不全を発症した患者の市販後の報告で.心疾患の既往やインスリンの併用とは無関係であった。
市販後の投与経験において.一般的な臨床試験で観察される以上の異常な体重増加が報告されています。 これらの患者は.体液貯留や.広範な水腫やうっ血性心不全などの体積関連事象について評価する必要があります。
メトホルミン
胆汁うっ滞.肝細胞性肝障害.混合肝細胞性肝障害。
[禁忌】とされている。］
1.ニューヨーク心臓協会（NYHA）心不全クラスIIIまたはIVが確認されている。
2. 重度の腎機能障害（eGFRが45mL/min/1.73m2未満）。
3. ピオグリタゾン.メトホルミン.または本製品の他の成分に対して既知の過敏症
4.糖尿病性ケトアシドーシスを含む代謝性アシドーシスのある患者には禁忌である。 糖尿病性ケトアシドーシスは.インスリンで治療する必要があります。
5.本製品は.現在または過去に膀胱癌の既往歴のある患者.原因不明の肉眼的血尿のある患者には禁忌とされている。
[注意】です。］
うっ血性心不全
ピオグリタゾン
他のチアゾリジン系薬剤と同様に.ピオグリタゾン単独または他の抗糖尿病薬との併用により.用量依存的に体液貯留を起こすことがあり.最も一般的にはインスリンとの併用時に起こります。 体液貯留は心不全を引き起こしたり.悪化させたりすることがあります。 本製品を使用している患者では.うっ血性心不全の徴候や症状を観察する必要があります。 うっ血性心不全が生じた場合には.現行の基準に従ってケアを行い.本剤の中止又は減量を検討すること。
乳酸アシドーシス
メトホルミン塩酸塩
乳酸アシドーシス
市販後.メトホルミンに関連して.致死的事象を含む乳酸アシドーシスの事象が報告されている。 これらの事象は.抑うつ.筋肉痛.腹痛.呼吸困難.眠気の増加など.軽度のはっきりしない症状で始まりますが.重度のアシドーシスを伴う低体温.低血圧.難治性の遅発性ジスキネジアが起こる可能性があります。 メトホルミン関連乳酸アシドーシスは.血中乳酸濃度の上昇（5mmol/L以上）.アニオンギャップアシドーシス（ケトン尿やケトン血症の兆候はない）.乳酸：ピルビン酸増加比の上昇.血漿メトホルミン濃度通常5mcg/mL以上によって発現する。 メトホルミンは肝臓での乳酸取り込みを減少させて乳酸血症濃度を上昇させて.特にリスクのある患者では.乳酸アシドーシス発生のリスクを増加させることにつながる。 特にリスクのある患者さんにおいて。
メトホルミンに起因する乳酸アシドーシスが疑われる場合は.入院して日常的な支持療法を行うとともに.本剤の投与を直ちに中止すること。 乳酸アシドーシスと診断された患者又はその疑いが強い患者では.乳酸の補正及び蓄積したメトホルミンの除去のため.直ちに血液透析を行うことが望ましい（メトホルミン塩酸塩は透析可能で.血液状態が良好な場合には170mL/minのクリアランスがある）。 血液透析の結果は.通常.症状の回復と回復です。
乳酸アシドーシスの症状について患者やその家族に教育し.該当する症状が出た場合には使用を中止し.医師に連絡するよう指導する。
メトホルミン関連乳酸アシドーシスの既知または可能性のある危険因子ごとに.以下のようにリスク低減と管理が推奨される。
腎障害
市販後のメトホルミンに関連する乳酸アシドーシスの事象は.主に重度の腎障害を有する患者において発生しています。 メトホルミンは主に腎臓から排泄されるため.メトホルミンの蓄積やメトホルミン関連乳酸アシドーシスのリスクは腎障害の重症度により増加する。 患者さんの腎機能に応じた臨床上の推奨事項は以下の通りです。
本製品を開始する前に eGFR 値をテストしてください。
eGFRが45mL/min/1.73m2未満の患者は本製品の使用が禁忌とされている。
本製品を服用するすべての患者さんは.少なくとも年に1回.eGFR値の検査を受ける必要があります。 腎障害のリスクが高い患者（高齢者等）は.腎機能を頻繁に確認すること。
薬物相互作用
メトホルミン関連乳酸アシドーシスのリスクを高める可能性のある他の特定の薬剤との併用：腎機能を損なう薬剤.著しい血液学的変化を引き起こす薬剤.酸塩基平衡を乱す薬剤またはメトホルミン蓄積を増加させる薬剤（例：カチオン性薬剤）。 したがって.このような患者さんには.より頻繁にモニタリングを行うことを検討する必要があります。
65歳以上の患者様
メトホルミンによる乳酸アシドーシスのリスクは.患者の年齢が上がるほど高くなります。 高齢の患者は.若い患者よりも肝機能.腎機能または心機能障害を有している可能性が高いため.高齢の患者では腎機能をより頻繁に評価する必要があります。
放射線学的比較研究
メトホルミン投与患者に血管内用ヨード造影剤を使用すると.乳酸アシドーシスの発現とともに腎機能が劇的に低下する。 eGFRが45～60mL/min/1.73m2の患者.肝疾患.アルコール中毒.心不全の既往歴のある患者.動脈内ヨード造影剤を投与する予定の患者では.ヨード造影剤による画像検査の開始時又は開始前に本剤の投与を中止すること。 画像検査の48時間後にeGFRを再評価し.腎機能が安定していれば.本剤の投与を再開することができる。
外科手術およびその他の手術
手術などの際の食事や水の絶食は.体積不全.低血圧.腎障害のリスクを高める可能性があります。 食事や水分の摂取を制限している間は.本製品の使用を一時的に中止する必要があります。
低酸素状態
市販後.急性うっ血性心不全（特に血液の灌流不足と酸素不足）によるメトホルミンに関連した乳酸アシドーシスが数件発生しています。 心血管系不全（ショック）.急性心筋梗塞.敗血症など血液の酸素化が不十分な状態では.乳酸アシドーシスを伴い.腎前性高血圧症を引き起こす可能性があります。 このような事象が発生した場合には.直ちに製品の使用を中止すること。
アルコールの過度な摂取
アルコールはメトホルミンの乳酸代謝への影響を増幅させ.メトホルミンに関連する乳酸アシドーシスのリスクを高める可能性がある。 本剤服用中は.過度のアルコール摂取を控えるよう患者に注意を促している。
肝障害
メトホルミンに関連した乳酸アシドーシスの症例は.肝障害を有する患者で報告されている。 これは.乳酸クリアランスが損なわれ.血中乳酸濃度が高くなるためと考えられます。 したがって.肝疾患の臨床症状または実験室での徴候がある患者には.本製品を避けること。
水腫
ピオグリタゾンの臨床比較試験において.ピオグリタゾンを使用した患者は.プラセボを使用した患者に比べ.用量依存的に多くの浮腫を発症しました。 また.市販後の調査でも同様に浮腫の新規発現と悪化が報告されています。
浮腫のある患者さんには注意して使用してください。 これは.ピオグリタゾンを含むチアゾリジン系薬剤が体液貯留を起こし.その結果うっ血性心不全や悪化を引き起こす可能性があるためです。 うっ血性心不全のリスクのある患者には注意して使用すること。 本製品を使用する患者は.うっ血性心不全の徴候または徴候がないか注意深く観察する必要があります。
低血糖症
本剤使用中の患者において.インスリン製剤又は他の抗糖尿病剤（特にスルホニルウレア剤等のインスリン分泌促進剤）を併用すると.低血糖を起こすおそれがある。 低血糖のリスクを減らすために.併用する抗糖尿病薬の量を減らすことが必要な場合があります。 また.カロリー摂取が不十分な場合や.カロリー補給をせずに激しい運動をした場合も.低血糖を起こすことがあります。 高齢者.虚弱者.栄養不良者.副腎または下垂体機能不全者.アルコール中毒者は.特に低血糖を起こしやすい。 高齢者やβ-アドレナリン遮断薬服用者では.低血糖の発現を発見することが困難な場合があります。
肝機能への影響
市販後.ピオグリタゾン服用患者に致命的または非致死的な肝不全の事象が報告されているが.これらの報告書の情報は原因物質を評価するには不十分である。 現在までのところ.ピオグリタゾンの臨床対照試験データベースにおいて.薬理学的な肝障害のエビデンスはない。
2型糖尿病の患者さんは.脂肪肝や突然のうっ血性心不全などの心臓病（いずれも肝機能検査で異常をきたすことがあります）.その他の肝臓病（そのほとんどは治療やコントロールが可能です）を患っている場合があります。 したがって.本製品を使用する前に.肝機能検査（AST.ALT.アルカリリン酸.総ビリルビン）を実施し.評価することが推奨されます。
本製品は.肝機能検査に異常のある患者には慎重に開始する必要があります。
肝障害の徴候（疲労.食欲不振.右上腹部不快感.暗色尿.黄疸など）がある患者さんは.直ちに肝機能検査を受けるようにしてください。 臨床試験において.肝機能検査値異常（ALT≧基準範囲上限の3倍）が発現した場合には.本剤の投与を中止し.考えられる原因について検討すること。 肝機能検査に異常があり.他に説明がつかない患者には.本剤の投与を再開しないこと。
選択的な原因なしに血清ALTが基準範囲の上限の3倍.血清総ビリルビンが基準範囲の2倍となった患者は.重篤な薬物性肝障害のリスクがあるため.本剤の投与を再開しないでください。 血清ALTまたはビリルビンの上昇が低く.原因物質が参照される患者には注意して使用すること。
膀胱腫瘍
ピオグリタゾンを服用している患者さんにおいて.膀胱癌のリスクを完全に排除することはできません。 膀胱がんのリスクについては.治療を開始する前に患者さんやそのご家族に十分な説明をする必要があります。 血尿.尿意切迫.排尿痛等の症状が出た場合は.直ちに医師に相談してください。 ピオグリタゾン投与期間中は.尿検査等の定期的な検診を行うこと。 異常が認められた場合は.適切な処置を行うこと。 また.ピオグリタゾンを中止した後も観察を継続すること。
骨折
海外文献によると.合計5238名の2型糖尿病患者を対象とした前向き前向き臨床試験が行われ.そのうち大血管症の患者2605名が最大45mg/日のピオグリタゾン投与群に.2633名が標準治療のプラセボ群に無作為割り付けされました。 平均34.5ヵ月の追跡期間中.骨折の発生率は.ピオグリタゾン群で5.1％（44/870）.プラセボ群で2.5％（23/905）でした。 この差は.投与1年目から.その後の試験を通じて観察されました。 女性患者に観察された骨折の多くは.肋骨下部や上肢遠位部などの非椎体骨折であった。 男性の骨折率は.プラセボ群に比べ.ピオグリタゾン群では増加しなかった（1.7％ vs 2.1％）。 ピオグリタゾンを使用する患者.特に女性患者では.骨折のリスクを考慮する必要があります。 本製品を使用する際には.現在の標準的な治療法に従って.骨の健康状態を評価し.維持するために注意を払う必要があります。
黄斑浮腫
市販後.ピオグリタゾンまたは他のチアゾリジン系薬剤を服用している糖尿病患者において.黄斑浮腫が報告されています。 かすみ目や視力低下を訴える患者さんもいますが.日常の眼科検診で診断される患者さんもいます。
黄斑浮腫の診断時には.ほとんどの患者さんが末梢浮腫を有しています。 一部の患者では.チアゾリジン系薬剤の使用を中止すると.黄斑浮腫が消失する。
糖尿病患者は.現在の医療水準に従って.定期的な眼科検診を受ける必要があります。 視覚症状を訴える糖尿病患者さんは.投薬中であろうと健康診断中であろうと.すぐに眼科に紹介する必要があります。
ビタミンB12濃度
メトホルミンの29週間の対照臨床試験において.約7％の患者がメトホルミン投与後に正常血清ビタミンB12濃度が正常値以下に低下したが.臨床症状は認められなかったと海外文献に報告されています。 この減少は.B12内因性因子複合体からのB12の取り込みが妨げられるためと考えられる。しかし.この減少は貧血を伴うことはほとんどなく.メトホルミンやビタミンB12の補給を中止するとすぐに回復する。 本剤を服用している患者さんは.毎年血液学的検査を受けることが推奨され.異常があれば調査・管理する必要があります。 ビタミンB12やカルシウムの摂取・吸収が不十分な患者さんなどでは.ビタミンB12濃度が正常値を下回る傾向を示すことがあります。 これらの患者さんには.2-3年の間隔で定期的に血清ビタミンB12を測定することが推奨されます。
大血管病変
本製品の使用による大血管疾患のリスク低減を証明する臨床試験は行われていません。
[妊娠中・授乳中の方へ】。］
妊娠中の方
本製品は.妊娠を計画している患者.またはすでに妊娠している患者には禁忌である。
妊婦における本剤又はピオグリタゾンの投与データは限られており.本剤に関連する重大な先天性欠損症又は流産のリスクを決定するには不十分である。 妊娠中のメトホルミン使用に関する公表された研究では.メトホルミンと重大な先天性欠損症や流産のリスクとの明確な関連は報告されていない。 妊娠中の母体および胎児の糖尿病のコントロールが困難となるおそれがあります。
先天性異常の予測リスクは.HbA1c>7%の妊娠前糖尿病女性で6-10%.HbA1c>10%の妊娠前糖尿病女性で最大20-25%と文献で報告されています。 妊娠前の糖尿病患者における流産リスクの予測は確立されていない。 米国の一般集団において.臨床的に妊娠が確認された女性における重大な先天性欠損症と流産の予測リスクは.それぞれ2〜4％と15〜20％である。
妊娠中の血糖コントロール不良は.母体の糖尿病性ケトアシドーシス.子癇前症.自然流産.早産.死産.分娩合併症のリスクを高めるとされています。 血糖コントロール不良は.胎児の重大な先天性欠損症.死産.マクロソミーに伴う罹患のリスクを高める。
市販後調査の公表データでは.妊娠中のメトホルミン投与と主要な先天性異常.流産.母体または胎児の有害事象との明確な関連性は報告されていない。 しかし.サンプルサイズが小さい.比較対象のサブグループが一貫していないなどの方法論の限界から.これらの研究ではメトホルミンに関連するリスクがないことを断定することはできなかった。
授乳中の女性
本製品による治療中は.授乳は推奨されません。
本剤又はピオグリタゾンがヒトの母乳中に存在し.授乳中の乳児に影響を与え.又は乳汁分泌に影響を与えることを示唆する情報はない。
外国文献によると.メトホルミンは母体体重で補正した用量の約0.11％～1％の乳児用量でヒト乳汁中に存在し.乳汁/血漿比の範囲は0.13～1であることが確認されている。
小児への投与］小児への投与
本製品の小児に対する安全性及び有効性は確立していない。
成人において認められた体液貯留.うっ血性心不全.骨折.膀胱癌などの副作用に基づき.小児への使用は推奨されていません。
[老年者用］。
ピオグリタゾン
プールされた16～26週の二重盲検プラセボ対照単剤試験3試験において.92例（15.2％）が65歳以上.2例（0.3％）が75歳以上であり.プールされた16～24週のスルホニルウレア併用試験2試験では.ピオグリタゾン群201例（18.7％）が65歳以上.19例（1.8％）が75歳以上であった。 16～24週のメトホルミン併用療法試験において.ピオグリタゾン群は155例（15.5％）が65歳以上.19例（1.9％）が75歳以上であり.16～24週のインスリン併用療法試験2プールではピオグリタゾン群272例（25.4％）が65歳以上.22例（2.1％）が75歳以上であった。
プロスペクティブ試験において.ピオグリタゾンを投与された1068例（41.0％）は65歳以上.42例（1.6％）は75歳以上であった。
ピオグリタゾンを対象に実施した薬物動態試験において.高齢者と若年者の間で薬物動態パラメータに有意差は認められなかった。
高齢者（65歳以上）と若年者の間で有効性と安全性に臨床的な差は認められず.75歳以上の患者さんのサンプル数が不十分であったため.結論は限定的であった。
メトホルミン塩酸塩
他の報告された臨床経験では.高齢者と若年者の間で投与に対する反応の違いは確認されていないが.メトホルミンの臨床対照試験では.若年者との反応の違いを確認できるほどの高齢者は含まれていない。 一般的に.肝機能.腎機能.心機能が低下し.併発疾患や他の薬剤による治療が多い高齢の患者さんは.乳酸アシドーシスのリスクが高く.高齢の患者さんは慎重に用量を選択し.一般的には用量範囲の中で最低量を選択して服用を開始する必要があるとされています。 高齢者では.腎機能評価をより頻繁に行う必要がある。
[薬物相互作用］。
強力なCYP2C8阻害剤
CYP2C8阻害剤（ゲムフィベジル等）は.ピオグリタゾンの曝露量（血清中濃度時間曲線下面積.AUC）および半減期（t1/2）を有意に増大させる。 したがって.ゲムフィベジル又は他の強力なCYP2C8阻害剤を併用する場合.ピオグリタゾンの1日最大推奨用量は15mgとする。
CYP2C8誘導体
CYP2C8誘導剤（例：リファンピシン）はピオグリタゾンの曝露量（AUC）を有意に減少させる可能性がある。 したがって.ピオグリタゾン服用中にCYP2C8誘導剤を服用または中止した場合は.臨床効果に応じて糖尿病治療の変更が必要となるが.ピオグリタゾンの1日最大推奨用量45mgを超えないこととしている。
炭酸脱水素酵素阻害剤
トピラマートまたは他の炭酸脱水酵素阻害剤（ゾニサミド.アセタゾラミドまたはジクロロアニリドなど）は.頻繁に血清重炭酸塩の減少を引き起こすか.非イオン性ギャップ.高クロレミア代謝性アシドーシスを媒介します。 本製品とこれらの薬剤を併用すると.乳酸アシドーシスのリスクが高まります。 このような患者には.厳重な監視を行うことを検討する必要があります。
メトホルミンのクリアランスを減少させる薬物
メトホルミンの腎クリアランスに関与する腎尿細管輸送系を阻害する薬剤（有機カチオントランスポーター2［OCT2］／ラノラジン.バンデタニブ.ドルテグラビル及びシメチジン等の多剤・毒素排出輸送タンパク質［MATE］阻害剤等）の併用により.メトホルミンへの全身曝露が増加し.乳酸アシドーシスのリスクが増大する。 併用する場合は.リスクとベネフィットを考慮してください。
アルコール
アルコールはメトホルミンの乳酸代謝への影響を増幅する。 本製品を使用中の患者は.過度のアルコール摂取を避けてください。
インスリン分泌またはインスリン
本剤とインスリン分泌促進薬（スルホニルウレア剤等）の併用により低血糖を起こした場合は.インスリン分泌促進薬の投与量を減量すること。
本剤とインスリンの併用により低血糖が発現した場合には.インスリンの投与量を10～25％減量し.さらに血糖値反応や個々の状況に応じてインスリンの投与量を調節すること。
血糖値のコントロールに影響を与える薬物
サイアザイドなどの利尿剤.コルチコステロイド.フェノチアジン.甲状腺製品.エストロゲン.経口避妊薬.フェニトイン.ナイアシン.交感神経刺激薬.カルシウム拮抗薬.イソニアジドなど.多くの薬剤が高血糖を引き起こしたり血糖をコントロールできない原因になったりすることがあります。 本剤とこれらの薬剤を併用する場合は.患者の血糖コントロールに十分注意する必要があります。 本剤服用中の患者において.これらの薬剤を中止する場合は.低血糖に注意し.患者の状態を十分に観察すること。
トピラマート
ピオグリタゾンとトピラマートを併用した場合.ピオグリタゾンおよびその活性代謝物の曝露量の減少が観察されることがある。 この減少の臨床的意義は不明であるが.本剤とtopiramateの両方を服用する場合は.患者の血糖コントロールが十分であるかどうか観察する必要がある。
[薬物の過剰摂取】です。］
ピオグリタゾン
ピオグリタゾンの過量投与は.対照臨床試験において.男性患者に1日120mgを4日間.その後7日間1日180mgを服用させ.この間.患者は臨床症状を否定した1例が報告されている。
過量投与時には.患者の臨床症状や適応症に応じて適切な処置を行う必要がある。
メトホルミン塩酸塩
メトホルミン塩酸塩では.50g以上の摂取を含む過量投与が報告されており.約10％の患者に低血糖反応が報告されているが.低血糖反応とメトホルミン塩酸塩の因果関係は確立していない。 乳酸アシドーシスは約32％の患者さんに発生しました。 血行動態が良好な場合.メトホルミンの透析クリアランスは最大170mL/minであるため.メトホルミン過剰摂取が疑われる患者においては.血液透析により蓄積したメトホルミンを除去することが可能である。
薬理学・毒性学
薬理効果
本剤は.ピオグリタゾンとメトホルミンの複合製剤である。
ピオグリタゾン塩酸塩
ピオグリタゾンは.チアゾリジンジオン系の経口糖尿病治療薬で.高い選択性を有するペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（PPAR）アゴニストであり.末梢および肝臓のインスリン感受性を改善することにより血糖値を制御する。 主な作用機序は.脂肪.骨格筋.肝臓などのインスリン活性化組織においてPPAR核内受容体を活性化し.それによってインスリン応答性遺伝子の転写を調節し.血糖の産生.輸送.利用を制御することである。
メトホルミン塩酸塩
メトホルミンは.肝臓での糖新生を抑制し.グルコースの腸管吸収を阻害し.末梢でのグルコースの取り込みと利用を増加させることによりインスリン感受性を改善します。
毒性試験
ピオグリタゾンとメトホルミンの併用療法の非臨床安全性に関するデータはありません。 以下のデータは.ピオグリタゾンとメトホルミンの単独療法の試験から得られたものです。
ピオグリタゾン塩酸塩
遺伝毒性：ピオグリタゾンのAmes試験.哺乳類細胞前方変異試験（CHO/HPRT及びAS52/XPRT）.CHL細胞におけるin vitro細胞遺伝学試験.in vitro DNA合成試験及びin vivo小核試験の結果は陰性であった。
生殖毒性：妊娠ラットにピオグリタゾンを20 mg/kg（体表面積で臨床用量45 mgの約5倍）で投与した場合.器官形成期における毒性は認められなかったが.40及び80 mg/kg（臨床用量45 mgの約9倍以上）の用量で分娩遅延及び胎児の生存率の低下が認められた。 妊娠ウサギにピオグリタゾンを80 mg/kg（臨床用量45 mgの約35倍）で投与した場合.器官形成期における毒性作用は認められなかったが.160 mg/kg（臨床用量45 mgの約69倍）で胎児生存率の減少が認められた。 妊娠後期及び授乳期のラットに10 mg/kg以上の用量（体表面積に基づく臨床用量の2倍）を経口投与した場合.出生後に仔の発育遅延（体重減少）が観察された。
ピオグリタゾンはラットの乳汁中に分泌されるが.ヒトの乳汁中への分泌の有無は不明である。
発がん性：ラットに63 mg/kg/day（体表面積基準で臨床用量45 mgの14倍）までの用量を2年間経口投与した試験において.雄ラットの膀胱以外の臓器に投与による腫瘍は観察されなかった。 雄ラットに4mg/kg/日以上の用量（体表面積基準で臨床用量の45mgに相当）で良性及び/又は悪性の遊走性細胞腫瘍が見られた。 雄ラットにおける膀胱腫瘍の発生機序は.尿石による刺激や過形成との関連が疑われている。尿石を減らすために雄ラットに2年間の食餌酸性化を行ったところ.食餌酸性化は膀胱の増殖性変化を抑えるが過形成は解消しないこと.結石の存在はピオグリタゾンによる増殖性反応を悪化させるが過形成の主因とは考え難いことが明らかになった。 雄ラットにおける膀胱腫瘍の発生に関する結果のヒトへの関連性は排除できない。
マウスに100 mg/kg/day（臨床用量45 mgの11倍に相当.体表面積に換算）までの用量を経口投与した2年間のがん原性試験において.投与による腫瘍は認められなかった。
メトホルミン塩酸塩
遺伝毒性：メトホルミンについて.in vitro Ames試験.マウスリンパ球突然変異試験.ヒトリンパ球染色体異常試験.マウスin vivo小核試験はすべて陰性であった。
生殖毒性：メトホルミンを600 mg/kg/day（体表面積に基づくヒトの1日最大推奨用量2000 mgの約3倍）までの用量でラットに経口投与しても.雌雄ラットの生殖能力に影響を及ぼさなかった。
妊娠ラット及びウサギの器官形成期にメトホルミンをそれぞれ600及び140 mg/kg/日経口投与したところ.催奇形性は認められませんでした。 授乳期ラットの結果.塩酸メトホルミンは乳汁中に分泌され.血漿中の濃度に達する可能性があることが確認された。
発がん性：メトホルミン900 mg/kg/日をラットで104週間.マウスで1500 mg/kg/日を91週間経口投与したが.これは体表面積に基づくヒトでの1日最大推奨用量2000 mgの約4倍に相当する。 雌ラットに 900 mg/kg/day を投与したところ，良性子宮間膜ポリープの発生率が増加した。
薬物動態] 薬物動態
海外の文献によると
吸収量
健康成人におけるピオグリタゾン・メトホルミン錠15mg/500mgの空腹時投与における生物学的同等性試験において.ピオグリタゾン15mgとメトホルミン500mgを併用投与した場合の単回投与組み合わせ錠の曲線下面積（AUC）と最高血中濃度（Cmax）は.生物学的には同等であることが示された。
食事は塩酸メトホルミンのAUCに影響を与えなかったが.平均ピーク血清濃度は28％低下した。 食事によりピオグリタゾンおよび塩酸メトホルミンともにピークまでの時間が遅延した（ピオグリタゾン：1.9時間.メトホルミン：0.8時間）が.これらの変化は臨床的に重要なものではなかった。
推奨 0phimurium） pioglitazone
ピオグリタゾンを1日1回投与すると.ピオグリタゾンおよびその主要活性代謝物であるM-IIおよびM-IVは.いずれも7日以内に定常状態の血清濃度に到達することが示された。 定常状態では.M-IIIおよびM-IVはピオグリタゾンと同等以上の血清濃度に達した。 定常状態において.健常者及び2型糖尿病患者におけるピオグリタゾンの血清ピーク濃度（ピオグリタゾン＋活性代謝物）は約30～50％.AUCは約20～25％であった。
ピオグリタゾン.M-IIIおよびM-IVのCmax.AUCおよびトラフ血清中濃度（Cmin）は.15 mgおよび30 mgの連日投与により比例的に上昇した。
ピオグリタゾンは経口投与後.2時間以内にTmaxに達するが.食物によりTmaxは3～4時間に遅れるが.吸収の程度（AUC）に変化はない。
メトホルミン塩酸塩
空腹時に経口投与されたメトホルミン500mg錠の絶対的バイオアベイラビリティは約50～60％である。 メトホルミン経口錠500mgから1500mgまでの単回投与では.投与量の増加に比例して血中濃度が上昇することはなく.薬物の排泄量の変化よりも吸収量の減少が原因であることが示された。 対照臨床試験において.メトホルミンの最大血漿中濃度は.最大投与量であっても5 mcg/mLを超えないことが確認された。
食品はメトホルミンの吸収をわずかに遅らせ.減少させ.平均で約40％のCmaxの減少.約25％のAUCの減少を示した。 これらの減少の臨床的な関連性は不明である。
流通
ピオグリタゾン
単回投与時のピオグリタゾンの見かけの分布容積（Vd/F）は0.63 ± 0.41（mean ± standard deviation）L/kg体重であった。 ピオグリタゾンは.ヒト血清中のタンパク質.主に血清アルブミンと広範に結合する（99％以上）。 ピオグリタゾンは他の血清タンパク質にも結合するが.親和性は低い。 また.代謝物のM-IIIおよびM-IVは血清アルブミンに広範に（98％以上）結合する。
メトホルミン塩酸塩
メトホルミンは血漿タンパク質とほとんど結合しない。 時間作用でメトホルミンは赤血球に入り込みます。
メタボリズム
ピオグリタゾン
ピオグリタゾンは主に水酸化と酸化によって代謝され.代謝物の一部はグルコシノレートまたは硫酸異性体に変換される。 代謝物であるM-IIIおよびM-IVは.ヒトにおける主な循環活性代謝物である。
In vitroのデータでは.ピオグリタゾンの代謝には.CYP2C8を含む様々なCYPアイソザイムが関与しており.また.肝外が主体であるCYP1A1などのCYP3A4も.より少ない程度ではあるが.追加的に貢献している。in vivoでは.強力なCYP2C8阻害剤ゲムフィブロジルをピオグリタゾンと組み合わせて使用した研究で.ピオグリタゾンがCYP2C8基質になることが示された。 ピオグリタゾン服用患者における尿中6-βヒドロキシコルチゾールの測定結果は.ピオグリタゾンが強いCYP3A4酵素の誘導剤ではないことを示唆している。
メトホルミン塩酸塩
メトホルミンを健常者に単回静脈内投与した結果.メトホルミンは原型のまま尿から排泄され.肝臓で代謝されず（ヒトでは代謝物は検出されなかった）.胆汁からも排泄されないことが示された。
排泄・クリアランス
ピオグリタゾン
経口投与後.尿中にピオグリタゾンが約15％～30％検出されることがあります。 ピオグリタゾンの腎排泄はごくわずかであり.主に代謝物およびその抱合体として排泄される。 経口摂取されたピオグリタゾンは.そのほとんどがプロドラッグあるいは代謝物として胆汁中に排泄され.最終的に糞便中に排泄されると考えることができる。
ピオグリタゾンとその代謝物（M-IIIおよびM-IV）の平均血清半減期はそれぞれ3～7時間および16～24時間であり.ピオグリタゾンの計算上の見かけのクリアランス（CL/F）は5～7リットル/時である。
メトホルミン塩酸塩
メトホルミンの腎クリアランスはクレアチニンクリアランスの約3.5倍であり.腎尿細管分泌がメトホルミンの主な排泄経路であることが示唆されています。 経口投与後.吸収された薬物の約90％が24時間以内に腎から排泄され.血漿中排泄半減期は約6.2時間である。 全血中の消失半減期は約17.6時間であり.赤血球が分布区画である可能性が示唆されている。
特殊な集団
腎不全。
ピオグリタゾン：中等度（クレアチニンクリアランス30～50mL /min）から重度（クレアチニンクリアランス<30mL /min）の腎機能不全の患者では.ピオグリタゾン.M-Ⅲ及びM-Ⅳの血清排泄半減期は正常と同じで.腎不全の患者では用量調節は必要ありません。
メトホルミン塩酸塩：腎機能の低下した患者では.メトホルミン塩酸塩の血漿中及び血中半減期が延長され.腎クリアランスが減少する。
肝機能不全。
ピオグリタゾン：肝不全（Child-Turcotte-Pugh分類B/C）のある被験者では.ピオグリタゾン及び総ピオグリタゾン（ピオグリタゾン.M-III及びM-IV）の平均Cmaxが健常者と比較して約45％低下し.平均AUC値は変わらなかった。 従って.肝不全のある患者さんへの投与量調整は必要ありません。
ピオグリタゾンの肝不全に対する市販後の報告および臨床試験では.一般に血清トランスアミナーゼが基準範囲の上限の2.5倍を超える患者は除外されています。 肝疾患のある患者には.本製品を慎重に使用してください。
メトホルミン塩酸塩：肝不全患者を対象とした薬物動態試験のデータは得られていない。
高齢者の方
ピオグリタゾン：健康な高齢者において.ピオグリタゾンのCmaxは有意な変化を示さなかったが.AUCは若年者と比較して約21％上昇した。 平均半減期は.若年者（約7時間）に比べ.高齢者（約10時間）でも同様に延長された。 これらの変化は.臨床的に適切であると考えるには十分ではありませんでした。
メトホルミン塩酸塩：健康な高齢者を対象とした限定的な薬物動態試験のデータでは.健康な若年者と比較して.総血漿クリアランスの減少.半減期の延長.Cmaxの増加が認められています。 これらのデータは.高齢者における腎機能の変化がメトホルミンの薬物動態に変化をもたらすことを示唆している。
子供たち
ピオグリタゾン：小児に対する薬物動態データはありません。 小児への使用は推奨されていません。
メトホルミン塩酸塩：腎機能が正常な2型糖尿病の小児（12～16歳）にメトホルミン錠剤500mgを食事とともに単回経口投与したところ.性・体重をマッチさせた腎機能が正常な健康成人（20～45歳）と比較してメトホルミンの幾何平均Cmax及びAUCの差が5％未満となりました。
性別は？
ピオグリタゾン：Cmax及びAUCの平均値は.男性に比べ女性で20％～60％増加した。 対照臨床試験において.ヘモグロビンA1c（HbA1c）は.ベースラインの濃度と比較して.男性よりも女性でやや多く減少した（HbA1c値の平均差は0.5％である）。 良好な血糖コントロールを達成するためには.治療を個別化する必要があるが.性差だけで投与量を調整する必要はない。
塩酸メトホルミン：性別（男性19名.女性16名）により解析した結果.塩酸メトホルミンの薬物動態パラメータは健常者と2型糖尿病患者で有意差はみられなかった。 2型糖尿病患者を対象とした対照臨床試験において.メトホルミン塩酸塩の血糖降下作用は.男女で同等であった。
エスニシティ
ピオグリタゾン：異なる人種での薬物動態データは得られていない。
メトホルミン塩酸塩：異なる人種におけるメトホルミン塩酸塩の薬物動態試験は行われていない。 2型糖尿病患者を対象とした対照臨床試験において.メトホルミン塩酸塩の血糖降下作用は.白人（n=249）.黒人（n=51）およびヒスパニック（n=24）で同等であった。
薬物相互作用
本剤では薬物動態学的な薬物相互作用試験は実施しておらず.ピオグリタゾンとメトホルミンは別々に試験を行っている。
ピオグリタゾン
表16：ピオグリタゾンの併用が他の薬剤の全身曝露に及ぼす影響 併用薬 ピオグリタゾン
投与量(mg)* 薬剤と投与量のAUCの変化 + Cmaxの変化 + 45mg(n=12) Warfarin ++ PTとINRの値に基づいて.最初の1日の投与量とその後の維持量を決める。
R-warfarin 3% R-warfarin 2% S-warfarin 1% S-warfarin 45mg（n=12） Digoxin 0.200mg 1日2回（初期用量）.その後 0.250mg 1日（維持用量.7日間） á15% á17% 45mg 1日21日間（n=35） 経口避妊薬 Ethinyl エストラジオール（EE）0.035mg＋ノルエチンドロン（NE）1mgを21日間継続投与 EEâ11%EEâ13%NEá3%NEâ7%45mg（n=23） fexofenadine 60mg 1日2回7日間 30%á37%45mg（n=14） glipizide 5mg1日7日間 3%â8% 1日3回 45mg を 8 日間 (n=16) メトホルミン 8 日目 1000mg 単回投与 (n=21) ミダゾラム 15 日目 7.5mg 単回投与 (n=24) ラニチジン 1 回 150mg 1 日 2 回 7 日間 1%~1% 45mg 1 日 4 日間 (n=24) (n=24) ニフェジピン徐放錠 30mg 1日4回 13%●17%45mg (n=25) アトルバスタチンカルシウム 80mg 1日7回 14%●23%45mg (n=22) テオフィリン 400mg 1日2回 7日間 *は特に明記しない限り1日服用量を表す。
+% 変化率（他剤併用/他剤非併用.変化なし=0%）.áとâはそれぞれ曝露量の増加と減少を表す。
++は.ピオグリタゾンのプロトロンビン時間に対する臨床的な有意差はないことを示す。
表17 ピオグリタゾンの全身曝露量に対する併用薬の影響 併用薬と用量 ピオグリタゾン用量（mg）＊AUC変化量＋Cmax変化量＋ゲムフィブロジル600mg
1日2回.2日間（N=12） 15mg 単回投与 3.2回 ++6%ケトコナゾール 200mg
1日2回.2日間（N=28） 45mg リファンピシン 600mg
1日1回.5日間投与
(N=10) フェキソフェナジン 30mg 単回投与 ●54%●5% フェキソフェナジン 60mg 単回投与
1日2回.7日間
N=2345mg●1%0%レニチジン150mg
1日2回.4日間
(N=23） 45mg●13%●16% ニフェジピン徐放錠30mg
1日1回.7日間投与
(N=23) 45mg/5%・4% アトルバスタチンカルシウム 80mg
1日1回.7日間投与
(N=24) 45mg●24%●31% テオフィリン 400mg
1日2回.7日間
(N=22) 45mg/4%・2% トピラマート 96mg
1日2回.7日間服用する§。
(N=26） 30mg§â15%¶0%* は.特に断りのない限り.1 日 1 回.7 日間投与した場合を示します。
+ 平均比率（他の薬剤との併用/非併用で変化なし=1倍） 変化率（他の薬剤との併用/非併用で変化なし=0％） áとâはそれぞれ暴露量の増加と減少を表す。
++ ゲムフィブロジルとの併用により.ピオグリタゾンの半減期は8.3時間から22.7時間へと増加した。
§ は.試験14日目のtopiramateの最高1日2回投与から試験22日目の終了までの併用投与期間です。
¶
活性代謝物のさらなる減少；M-IIIで60％.M-IVで16％。
メトホルミン塩酸塩
表18 血漿中メトホルミンへの全身曝露量に対する併用薬の影響 併用薬の投与量 * メトホルミンの投与量 * 幾何平均比
(併用薬・非併用薬との比率） 影響なし＝1.00 AUC+Cmax 以下用量調整不要 グリベンクラミド 5mg500mg§0.98++0.99++ フロセミド 40mg850mg1.09++1.22++ ニフェジピン 10mg850mg1.161.21 プロプラノロール 40mg850mg0.900 .94 イブプロフェン 400mg850mg1.05++1.07++ 腎尿細管から排泄される薬物はメトホルミンの蓄積を増加させる可能性がある。 シメチジン 400mg850mg1.401.61 炭酸脱水酵素阻害剤は.代謝性アシドーシスを引き起こす可能性がある。 Topiramate 100mg¶500mg¶1.25¶1.17* メトホルミン及び併用薬は全て単回投与である。
+AUC=AUC0-∞
++ 算術平均比率
§¶ メトホルミン塩酸塩徐放錠 500mg
¶ トピラマート100mgを12時間おきに.メトホルミン500mgを12時間おきに投与して定常状態に達したとき；AUC=AUC0-12h
表19.メトホルミンの全身曝露量に対する影響 併用薬 併用薬の投与量の幾何平均比率
(併用薬／非併用薬との比率） 効果なし＝1.00 AUC＋Cmax グリベンクラミド 5mg 500mg 0.78++ 0.63++ タキヒヨー 40mg 850mg 0.87++ 0.69++ ニフェジピン 10mg 850mg 1.10§ 1.08 オネロロール 40mg 850mg 1.01§ 1.01 0.94 イブプロフェン 400mg850mg0.97¶1.01¶ シメチジン 400mg850mg0.95§1.01* メトホルミン及び併用薬は全て単回投与である。
+AUC=AUC0-∞
+ 算術平均比.p<0.05
§ 報告されている AUC0-24hr
¶ 幾何学的平均比率
[保存方法】密封して25℃以下で保存してください。
包装】プラスチックボトル入り.30錠/ボトル.60錠/ボトル.18錠/ボトル.14錠/ボトル。
有効期間】18ヶ月
実行基準】です。
承認番号】国家薬物証明書 H20100180
[医薬品リストアップ許可証保有者
名称：杭州中美華東製薬有限公司（Hangzhou Zhongmei Huadong Pharmaceutical Co.
登録住所：杭州市莫干山路866号湘富橋
郵便番号：310011
連絡先：0571-89903388（代）.8008571016（代）.4009057136（代
ファックス番号：0571-89903366
ウェブサイト：www.eastchinapharm.com
メーカー
会社名：杭州中美華東製薬有限公司（以下.「杭州中美華東」という。
生産拠点住所：杭州市莫干山路866号湘福橋
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