腫瘍免疫療法は.がん治療の分野で最も有望な研究分野の一つであり.予備的な臨床試験により.その治療効果が非常に高いことが示されています。 1.非特異的免疫刺激療法：これらの治療法のメカニズムは.T細胞または抗原提示細胞を刺激することによって抗原提示プロセスを強化することに加えて.T細胞の活性を高めることができる免疫調節T細胞を抑制することである。 これらの治療法は1970年代に開発されましたが.治療期間.毒性.治療対象となる腫瘍の限定などにより.その使用は制限されていました。 (1) T細胞を刺激して抗原提示を高める薬剤には.インターロイキン2（IL-2）.インターフェロンα（IFNα）などがあり.メラノーマや腎臓がんで使用されている。 (2) 抗原提示細胞を刺激することにより抗原提示を促進する薬剤としては.Toll様受容体リガンドのイミキモド（基底細胞癌）.BCG（細菌剤）（膀胱癌の局所灌流療法）がある。 (3) 免疫調節性T細胞を阻害することにより抗原提示を促進する薬剤としては.免疫調節性T細胞のIL-2受容体α鎖に結合するCD25モノクローナル抗体。 免疫抑制剤のダリズマブDaclizumab.皮膚T細胞白血病や卵巣がんに対するデニブリン-2.腫瘍や自己免疫疾患に対するシクロホスファミドなど。 2.免疫検査点モノクローナル抗体：20世紀末.抗原提示過程の研究が進むにつれ.自己の免疫系T細胞や抗原提示細胞を活性化して腫瘍細胞を認識・殺傷することが積極的免疫療法であり.T細胞の活性化にはMHCペプチドからのシグナルと共刺激分子.主に陽性共刺激因子CD27.CD28からのシグナルの2つが必要であると明らかにされました。 CD137経路がある。 さらに.T細胞が過剰に刺激されないように規制するコスティミュレイトリー分子もあり.主にCTLA4経路とPD1/PDL1経路は.腫瘍が免疫系と戦うために乗っ取ることもできる阻害経路である。 腫瘍に対する免疫殺傷力の向上は.正のコスティミュレーション因子と組み合わせたアゴニスト.または負のコスティミュレーション因子と組み合わせたインヒビターによって達成することができます。 免疫試験点モノクローナル抗体の「遅延効果」は.一部の患者さんで寛解期を経た後に発生することから.BMSや学術界では遅延効果の概念を構築し.がん治療薬の有効性を評価する新しい基準である免疫関連有効性評価としています。 また.T細胞の過剰な活性化や膨張に関連した副作用も起こり.一部の患者さんの臓器で臨床的に観察可能な自己免疫障害が起こることがあります。 免疫テストポイントモノクローナル抗体の課題は.腫瘍の縁に既に存在するT細胞の提示をほぐしたり強化したりするだけで.T細胞に腫瘍を攻撃するように促すことはなく.免疫学的に反応しない患者もいることである。 3.中継細胞輸血：中継細胞療法（ACT）には.主に腫瘍浸潤リンパ球療法（TIL）.T細胞受容体療法（TCR）.キメラ抗原受容体修飾T細胞療法（CAR）などがあります。 このうち.TCRとCARは.それぞれ抗原-MHC複合体や抗原を認識することで.様々な種類の腫瘍細胞を特異的に殺傷することができます。 (1) 腫瘍浸潤リンパ球療法（TIL）：患者さんから腫瘍組織を摘出し.そこからT細胞を分離してIL-2を加えて増殖させ.再び体内に注入して免疫反応を増幅させるもので.多くは化学療法と併用される。 転移性黒色腫にのみ有効（長期寛解率40％）なのは.転移性黒色腫では抗がん剤リンパ球が腫瘍内に入るため分離しやすいが.血液から他の非固形腫瘍抗腫瘍T細胞を集めることが困難なため。 また.試験管内で培養する必要があるため.患者さんが治療を開始するまでに4～6週間待たなければならない.特定の抗がんT細胞は試験管内で増殖しにくい.治療費が高額になるなどの問題がある。 (2）T細胞受容体療法（TCR）：患者さんの末梢血から通常のT細胞を取り出し.ウイルスベクターを用いて新しい遺伝子を導入し.がん細胞抗原や免疫因子を認識するTCRを発現させ.T細胞を活性化してがん細胞を殺すよう誘導する。 利点は.様々な腫瘍抗原に特異的な受容体を得ることができるため.様々な腫瘍に対応できることですが.欠点は.腫瘍と同じ抗原を持つ正常細胞を攻撃すること.挿入したTCRが生体内でMHCに特異的に結合しにくいため.実際の腫瘍特異的結合能が低いことです。 (3) キメラ抗原受容体修飾T細胞療法（CAR）：CAR療法は.TCR療法と原理が似ているが.がん細胞を認識するTCRを抗体様の抗原受容体に置き換え.受容体の他端にT細胞を活性化する要素を組み込み.複数の共刺激分子をキメラ蛋白に導入して.T細胞の生存率.増殖.メモリー効果を高め.誘導T細胞を活性化するものである は.がん細胞を殺すことを目的としています。 公表されている小規模な臨床データから.一部のCAR療法は最大60％の完全寛解率を達成しており.いずれも他の治療法に反応しなかった患者さんです。CARには用量効果はないようで.生体内で増幅効果を発揮することができます。CARは生体内で1000倍以上に増幅するという報告もありますが.効果のない患者さんは免疫機能の低下により生体内で増幅しないこともあります。 また.副作用として.同じ腫瘍抗原を持つ正常細胞を攻撃してサイトカインストームを引き起こし.腫瘍の溶解を生じさせることがあります。 その後の改良として.正常細胞には存在しない腫瘍特異的抗原の発見.2つの抗原TCRを結合できるキメラ共刺激受容体の追加による正常細胞へのダメージ軽減.異なる腫瘍に作用する異なる共刺激因子の追加.免疫試験点モノクローナル抗体またはTCRの併用.細胞培養技術の改良などがある。 4.モノクローナルT細胞受容体療法：英国の会社Immunocoreは.モノクローナルT細胞受容体療法（mTCR）を開発し.腫瘍細胞の表面と細胞内のmTCRを識別することができるようになりますT細胞抗CD3 scFvが一緒にリンク活性化の能力.患者入力このmTCR薬は.活性化を見つけるとがん細胞殺すためにT細胞を導くことができる。 その利点は.遺伝子組み換えのT細胞が不要で.in vitroでの細胞培養も必要なく.モノクローナル抗体と比較して多くの細胞内腫瘍抗原を結合させることができることです。 現在.Genentech社.GSK社.AZ社がImmunocore社と戦略的提携を結んでいます。 5.CD47モノクローナル抗体-食細胞「私を食べないで」経路の遮断：CD47モノクローナル抗体は.腫瘍の食細胞に対する回避効果を取り除くことにより.腫瘍に対する食細胞の殺傷効果を高め.前臨床試験において腫瘍特異的モノクローナル抗体との併用で効果が確認されています。 CD47は.造血細胞（赤血球.リンパ球.血小板など）.非造血細胞（胎盤.肝臓.脳細胞など）.腫瘍細胞など.さまざまな組織の表面に広く発現しています。 原虫細胞は.貪食作用を促進するカルレティキュリンと貪食作用を抑制するCD47の両方をダイナミックなバランスで発現しており.病的状態ではCD47の発現量が増加し.カルレティキュリンによる貪食作用が阻害されて腫瘍細胞が免疫監視から逃れられるようになる。 CD47のシグナル伝達経路を阻害または遮断する抗CD47抗体の使用は.腫瘍免疫療法にとって非常に効果的な新しい道となるであろう。 マウスモデルでの実験では.抗CD47抗体がリンパ腫の負担を軽減し.生存率を向上させることがわかりました。リツキシマブと併用すれば.リンパ腫を治癒させることができます。 6.腫瘍ワクチン：腫瘍ワクチンは.腫瘍抗原を提示する細胞の存在下で.体内のT細胞を刺激することにより.腫瘍に対する殺免疫効果を発揮するように「家畜化」するものです。 また.特定のB細胞性悪性腫瘍のワクチンとして.特異的抗体を使用することができます。 このようなワクチンには.コロニー刺激因子やToll様受容体リガンドなどのアジュバントを添加する必要がある。 もう一つの方法は.患者から抗原提示細胞を取り出し.サイトカインやアジュバントの存在下で腫瘍抗原を負荷し.再び体内に注入することである。 しかし.このような個別化ワクチンは.製造が複雑で高価であり.耐久性に劣るという欠点がある。