第3世代のアロマターゼ阻害剤（AI）であるアナストロゾール.レトロゾール.エキセメスタンは.閉経または卵巣機能の完全抑制が前提となるホルモン反応性の閉経後乳がん患者にとって重要な治療選択肢となっています。 しかし.閉経状態の定義について業界内でコンセンサスが得られていないため.大きな混乱が生じ.結果としてAIの誤用が生じ.有効性が著しく低下するだけでなく.ごく一部の患者さんで妊娠という重大な事態が発生しています。 近年.多くの学術誌や専門家がこの問題について深く研究し.閉経の判断基準が徐々に統一され.アロマターゼ阻害剤を合理的に臨床応用するために必要な基礎が築かれています。 北京産院乳腺科 劉愛慧 乳がん患者の閉経の定義基準は長い間統一されておらず.近年終了したATAC試験.IES031試験.MA-17試験でも万人受けはしていない。 ATAC試験における閉経の基準：（1）両側卵巣摘出。 (2)年齢が60歳以上であること。 (3) 年齢が45歳以上59歳未満で.子宮に異常がなく.無月経が12ヶ月以上続いている場合。 (4) 無月経の期間が12ヶ月未満の場合（子宮摘出.ホルモン補充療法.化学療法による無月経を含む）.FSHが閉経レベルであること。 IES031テストにおける閉経の基準は.年齢が55歳以上.診断前に2年以上の無月経または1年以上の無月経と.簡略化されている方です。 MA-17試験は.5年間のTAMアジュバント治療後の延長試験である。 本試験における閉経の基準：①TAMを5年間開始する前の年齢が50歳以上であること。 (2) TAM開始時に50歳未満であったにもかかわらず.両側卵巣摘出術を受けたもの。 (3) TAM開始時に50歳未満又は閉経前であったが.術後補助化学療法又は術後補助TAM中に閉経を迎えた場合。 (4) 年齢に関係なく.FSH と LH が更年期のレベルである。 前述のAIに関する3つの重要な臨床試験からわかるように.両側卵巣摘出.年齢60歳以上.年齢55歳以上.診断前に1年以上の無月経があれば閉経とみなすことができる。 55歳未満の化学療法や内分泌療法による無月経については.その定義としてFSHとLHの検査が推奨されているものの.検査の頻度.検査方法.エストロゲンの検査の有無などについては明確に示されていない。2006年NCCN乳癌ガイドラインでは.無月経の基準について推奨しているが.明らかに上記の試験で検討した無月経の基準の影響を受けており.ほぼ一致するものであった。 閉経は両側卵巣摘出と年齢60歳以上で定義されます。 年齢が60歳未満の場合.自然無月経が12ヶ月以上で.FSHとエストロゲンの値が閉経域にある場合のみ.閉経と定義することができる。 FSHとエストロゲン検査も治療に関連した更年期障害の判定に推奨されているが.ここでも具体的な検査頻度や検査方法については触れられていない。 最近のSmithらによるJCOの研究。
IEらは.こうした不明確な更年期障害の基準が隠している問題の全容とその深刻さを明らかにした。 本試験では.化学療法後にホルモン受容体陽性かつ無月経となった40歳以上の若年性早期乳癌患者45名を対象に.AIの使用について検討しました。 この患者群の年齢の中央値は47歳（39-52歳）.45人中33人はAI開始前に生化学的検査で卵巣機能の抑制が確認されていました。 これら12名の患者の無月経期間の中央値は12ヶ月であり.月経再開までのAI使用期間の中央値は6(3-18)ヶ月であった。 実は.その数年前から.AIを適用したことによる意図しない妊娠が報告されていたのだ。 レトロゾールを投与された22名の患者群において.4名の予定外の妊娠が発生しました。 このことは.治療誘発性無月経を深刻に受け止めなければならないことを示しており.この患者群にAIを適用できるかどうか.いつ適用すべきか.どのようにフォローアップを監視すべきかについて.実に多くの未解決の問題があります。 AIは.閉経前の女性に対する排卵誘発剤として開発されたもので.末梢のエストロゲン量を減らし.視床下部や下垂体へのエストロゲンのフィードバックを弱めることで.ゴナドトロピン分泌を増加させ.促進します 卵巣機能の回復 若年女性患者において.化学療法による卵巣機能の抑制が不完全な場合.卵巣機能の回復が起こることが少なからずあります。 以上のようなAI活用の問題点に鑑み.英国王立の
マースデン病院腫瘍研究所の専門家は.化学療法前に無月経であった50歳未満の乳がん患者.および化学療法により無月経となった患者に対して.特にAI適用の選択方法に関するガイドラインを推奨しています。 ガイドラインでは.上記のグループに対して.（1）40歳未満の場合はAIを単独で適用すべきではなく.適用を希望する場合は卵巣機能デポ剤を併用する必要がある.（2）40歳以上の女性では.モニタリングができない場合や正確なエストラジオールの検査ができない場合はAI単独の適用に注意が必要である.とされています。 このグループでは.トリアムシノロンアセトニドから開始し.希望により卵巣不活性化を併用するのがよい。（3）40歳以上の女性で.モニタリングができない場合や正確なエストラジオール検査ができない場合は.血清エストラジオールとゴナドトロピン値をベースラインから継続して.有効かつ正確にモニタリングすべきである。 エストラジオール値が20pmol/L以上でゴナドトロピンが正常であれば.トリメトプリム.またはトリメトプリムと卵巣不活性化の併用.またはAIと卵巣不活性化の併用が推奨されます。 エストラジオール値が10pmol/L未満でゴナドトロピンが上昇している場合.AIを選択することが適切ですが.6ヶ月間の連続したモニタリングが必要です。 トリアムシノロン治療後にAIに切り替えた患者には.連続6ヶ月間のモニタリングが推奨されます。 エストラジオール値が低下し.10pmol/L未満を維持した場合.閉経後の状態に入ったと考えることができ.AIを継続することが適切であると考えられる。 エストラジオール値が10pmol/L以上のままであれば.AIが効いていないため.卵巣不活性化またはトリアムシノロンへの切り替えを組み合わせて検討する必要があります。 また.化学療法後の無月経の患者さんは.AIによる治療中に.月経と思われる出血やほてりの症状が突然消失した場合.すぐに受診してください。 モニタリング中のすべての患者は.適切な避妊を行う必要があります。 国際的な学会でも.AI適用時の閉経の定義の不備が指摘されており.NCCN乳癌ガイドライン2007年版では.2006年版と比較して閉経の定義が明確にされ.治療後無月経の患者におけるFSHとエストロゲン値の連続モニタリングが.安全かつ合理的にAIを適用するために強化されるべきと提言しています。 私たちも.AIを臨床応用する中で.化学療法後の閉経の定義に欠陥があることを深く感じ.より科学的な閉経の確認方法を模索してきました。 ロイヤル
英国マースデン病院腫瘍研究所の専門家推奨ガイドラインは.この領域についてタイムリーなアドバイスをしており.より多くのサンプルの蓄積.より科学的にデザインされた対照試験.より有効で正確な臨床検査の開発により.治療的更年期障害に関する科学的基準が得られると思われます。