従来の糖尿病の治療は.患者さんが糖尿病と診断された時点で.その状態を管理するために介入し始めるだけで.治すためのものではありません。この治療の焦点は.通常は運動.体重管理.薬の使用を組み合わせて.血糖値をできるだけ正常に近づけること.そして合併症が生じた場合にそれを管理することです。
糖尿病の根本的な原因を探る研究
この治療により.糖尿病の人は比較的普通の生活ができるようになりますが.糖尿病の根本的な原因を絶つことはできません。
南カリフォルニア大学のトーマス・ブキャナン博士は.これこそが糖尿病の治療方法に変更を加える必要がある理由だと考えています。
“一般的に.糖尿病治療の中心は血糖値のコントロールです。” と.ケック医科大学の臨床研究センター長でもあるトーマスは言う。”しかし.人々は問題を引き起こしている根本的な疾患が何であるかに目を向けていない “と。
<この研究では.2型糖尿病を発症するリスクのある女性に.チアゾリジン系薬剤.通称TZDsを投与するものです。 その結果は劇的なもので.この薬は病気の再発を防ぐのに大きな効果を発揮したのです。
米国をはじめ世界中で肥満の増加が主な原因となって2型糖尿病が増加していることから.糖尿病の予防は公衆衛生上の緊急課題であり.TZDsはその解決策の一部となる可能性があります。
新薬の研究
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糖尿病の治療薬として使われるいくつかの薬とは異なり.TZDの糖尿病に対する主な利点は.インスリン産生を直接的に高めたり血糖値を下げたりすることにあるわけではないのです。 その代わり.TZDは膵臓の膵島β細胞に影響を与えることで異なる働きをします。
身体は血糖をエネルギーとして使い.膵臓のβ細胞からインスリンが分泌されます。 インスリンは全身を巡るうちに個々の細胞に付着し.一度付着した細胞はブドウ糖を受け取り.それを取り込んで自らのエネルギー源とすることができる。 2型糖尿病の方の多くは.インスリン耐性と呼ばれるインスリンの感受性が低下し.血液中のブドウ糖が吸収されにくくなる状態にあります。
膵臓の細胞は.この耐性を補うためにインスリンを多く分泌します。 膵臓のβ細胞は.一定期間.血糖値を正常に保つのに十分な量のインスリンを分泌しますが.インスリンの増加はやがて負担となり.β細胞は損傷を受けインスリンの分泌が少なくなり.インスリン欠乏症となる場合があります。 体内の血糖処理能力が低下し.血糖値が上昇し.2型糖尿病となるのです。 米国では7000万人から8000万人がインスリン抵抗性症候群を.1700万人が2型糖尿病を患っていると推定されています。
新薬の実験結果
について
トーマスは.TZDがβ細胞の過負荷と消耗を防ぐ可能性があると考えています。 これを避けることで.インスリン耐性が上がらず.ひいては2型糖尿病の発症を食い止められる可能性があるのです。
TRIPOD試験では.妊娠糖尿病（女性が妊娠中にかかる糖尿病）の経験があり.2型糖尿病の発症リスクが高いヒスパニック系の女性235名を対象に.トログリタゾンともう一つのTZDであるピオグリタゾンが投与されました。 Thomasたちは.TZDがβ細胞の機能を安定化させ.糖尿病の発症を対照群に比べ55％減少させることを発見した。 驚くべきことに.これらの薬剤の効果は.使用を中止した後も持続するようです。
「これは最も顕著な結果の一つです」とトーマスは説明し.「糖尿病のない人において.この薬の予防効果が停止後8ヶ月間持続することがわかりました」と述べました。
技術的な詳細：TZDの働き
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TZDがβ細胞の機能を改善する正確なメカニズムは完全にはわかっていません。 最も広く受け入れられている理論は.TZDがペルオキシソーム増殖剤活性化受容体-γまたはPPAR-γと呼ばれる脂肪細胞に一般的に見られる受容体を活性化するというものです。 これらの受容体はグルコースおよび脂肪代謝に影響を与え.一度活性化すると脂肪細胞による吸収または取込が増加し.グルコース代謝も促進されることになり は.肝臓で新たにブドウ糖が作られるのを抑えます。
特に.TZDは体内の脂肪の総量を増やす可能性があるが.脂肪の再分配につながり.その結果インスリン感受性が改善されるように見えるというのは興味深い点である。 内臓脂肪.すなわち腹部臓器の周りの脂肪は.インスリン耐性の発達と関連していると思われるが.皮下脂肪.すなわち体の他の部分の皮膚の下の脂肪は.インスリン耐性の発達と関連していない。
その他の特典
について
β細胞への作用とは無関係に.TZDは糖尿病患者の心血管疾患のリスクを低下させる可能性があります。 心臓病と脳卒中は糖尿病の合併症の中で最も致命的であることを考えると.この薬が重要な役割を担っていることを示唆しています。
TZDにも血糖値を下げる作用がありますが.他の薬剤と比較すると.その作用はあまり強くありません。
マサチューセッツ総合病院糖尿病センター長でハーバード大学医学部教授のDavid Nathan氏は.「TZDsを単剤で服用することは理想的ではない」と述べている。 実際.スルホニル尿素やメトホルミン（標準的な糖尿病治療薬）よりはるかに効果が低いのです。” Davidは.TZDsと他の薬剤を併用することで.より大きな効果が期待できると述べているが.この治療法の有効性は十分に検討されていないことに注意を促した。
TZDのもう一つの利点は.糖尿病合併症との関連で糖尿病専門家が新たに注目している血中遊離脂肪酸のレベルを下げる能力であると考えられます。 “これはTZDの重要な特徴だと思います。”と.米国臨床内分泌学会の元会長であるポール（Paul Jellinger）博士は言う。”これは.これまで広く認識されていなかったTZDの重要な利点です。”とね。
新たな方向性？
TRIPOD試験の結果もあり.トーマス氏は糖尿病治療の焦点を変える必要があると考えています。
「基本的に今は.血糖値が高くて長期的な合併症を引き起こすような糖尿病患者を治療しているので.それを下げる方法を探す必要があります。しかし.糖尿病になった時点で.その人はベータ細胞の機能を80%も失っているかもしれないのです」と彼は言います。 耐糖能が低下している人（糖尿病予備軍の特徴）もいて.β細胞の機能が50％くらい失われているんです。”
トーマス氏は.糖尿病患者やその医師が.疾患の現れ方（血糖値の上昇）の違いと.血糖値上昇の原因となるβ細胞の機能低下の違いについて.よりよく理解できるようになることを期待しています。
彼は.「現在の糖尿病治療のモデルは.マラソンすなわち病気の進行の全過程よりも.スプリントすなわち血糖値がどうであるかに焦点を当てている」と述べています。
しかし.他の専門家は.TRIPOD試験の結果やTZDの有効性・安全性はまだ確認されていないと警告しています。
ロサンゼルス小児病院の内分泌科部長で.米国糖尿病協会（ADA）会長のFran Kaufman氏は.”TZDは我々の研究に非常に重要な役割を果たした “と述べています。 しかし.それを確認するためにはより多くの研究が必要であり.”他の研究がTRIPOD試験と同じようにTZDの強い効果を示すかどうかは.まだわからない “と警告している。
リスクとコスト
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TZDの潜在的な危険性は.2000年に米国食品医薬品局（FDA）がトログリタゾン錠のメーカーに対して.致命的ともいえる重篤な肝毒性の報告を受け.市場からの回収を求めたときに最も明らかになりました。 現在販売されている他の2つのTZDs.ピオグリタゾンとロシグリタゾンは同じリスクを示しておらず.その他のTZDsも様々な開発段階にある。FDAは引き続き.TZDs使用者に定期的な肝機能検査を推奨している。
トログリタゾン錠の問題は.あらゆる新開発薬の使用に伴うリスクを物語っています。 Thomasは.”短期間しか使用されない他の薬と同様に.TZDの長期的なリスクはわからない “と述べている。
前述したように.TZDは体重増加とも関連します。 余分な脂肪は皮下脂肪であるため内臓脂肪ほど危険ではないが.体重増加の長期的な影響は不明であり.中には治療を中断しなければならないほど体重が増加する患者もいる。 また.TZDの服用により.組織内に水分が溜まる浮腫のリスクが高まることが研究で示されています。
その他にも.TZDの心保護作用を示す研究とは逆に.TZD服用患者を対象としたある調査では.うっ血性心不全のリスクが増加したことが報告されています。
最後に.TZDsは糖尿病の治療に使われる他の薬よりもはるかに高価であるため.その有用性に影響を与える可能性があります。 フランは.TZDの研究が進めば価格が下がることを期待しているが.トーマスは.特定のTZDの特許が切れるまではそうならないかもしれないと懸念している。
誰がTZDを必要とするのか
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TZDsの可能な利点を考慮すると.人々はTZDsを使用すべきかどうかを知りたいと思うかもしれません。 実は.TZDsはすべての状況に適しているわけではなく.考えられる効果の多くは確認されていません。
例えば.有望なTRIPOD研究にもかかわらず.TZDsは糖尿病前症の治療には推奨されていません。 “インスリン抵抗性症候群のすべての患者の治療にTZDを使うべきかとよく聞かれますが.答えはノーです。”とThomasは言う。 Thomasは.インスリン抵抗性は様々な要因によって引き起こされ.治療は個々の症状に基づいて行われるべきであると指摘しています。
また.糖尿病予防プログラム（DPP）などの他の研究では.定期的な運動や減量などの行動的介入が.2型糖尿病への予備群の進行を遅らせたり予防したりする効果があることが実証されていることも知っておくことが重要です。 個人差はありますが.食生活の改善や運動量の増加が最適な治療方法となります。
現在.一般的にTZDの使用は.その潜在的なリスクから.医師は注意を促しています。 しかし.TZDの有益な効果は.糖尿病治療の可能性を指し示しています。
「TRIPODは.β細胞のストレスを和らげることに注力することで.耐糖能異常や2型糖尿病の進行を遅らせ.患者さんを安定させられることを示しています」と.トーマスは述べています。