テグレトール錠の使用方法

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テグレトール錠の使用方法
説明書をよく読み.医師の指示に従い使用すること
 警告：出血の危険性
他の抗血小板剤と同様.テグレトールは重大な.時には致命的な出血を引き起こす可能性があります。
活動性の病的出血または頭蓋内出血の既往のある患者には.テグレトールを使用しないでください。
緊急冠動脈バイパス術（CABG）を受ける予定の患者には.テグレトールを使用しないでください。 可能であれば.処置の少なくとも7日前にTegretolを中止してください。
可能であれば.テグレトールを中止せずに出血の治療を行ってください。 テグレトールの投与中止は.その後の心血管イベントのリスクを増加させる。
警告：アスピリン投与量とTegretolの有効性
100mgを超えるアスピリンの維持用量は.複合エンドポイント・イベントの減少におけるテグレトールの臨床効果を低下させる。したがって.任意の初回投与後.アスピリンの維持用量は75～100mg/日とする。

 薬品名］。
一般名：チカグレロル錠
英語名：Ticagrelor Tablets
中国語ピンイン: Tigeruiluo Pian
原材料名
本剤の有効成分はチカグレロルであり.化学名は：（1S，2S，3R，5S）-3-［7-｛［（1R，2S）-2-（3，4-ジフルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ｝-5-プロパンチオル-3H［1，2，3］トリアゾロ［4，5d］ピリミジン-3-イル］-5-（2-ヒドロキシエトキシ）シクロペンタン-1，2-ジオールである。
化学構造式。

 分子式：C23H28F2N6O4S
分子量：522.57
性状］：本品は黄色のフィルムコーティング錠で.コーティングを除去すると白色またはオフホワイトになります。
効能・効果
テグレトールは.急性冠症候群（ACS）または心筋梗塞の既往があり.アテローム血栓イベントの危険因子を少なくとも1つ有する患者において.心血管死.心筋梗塞.脳卒中の発生を抑制するためにアスピリンと併用します（臨床試験PEGASUS試験の項を参照）。
ACS発症後少なくとも12ヶ月間は.ティグレトールの有効性はクロピドグレルより優れていた。
ACS患者において.テグレトールとアスピリンの併用が検討されています。 その結果.100mgを超えるアスピリンの維持用量は.複合エンドポイント・イベントの減少に対するテグレトールの臨床的有効性を低下させることが判明したため.アスピリンの維持用量は1日100mgを超えないようにすべきとした。
仕様】 90mg
用法・用量］
経口摂取すること。 食前または食後に摂取することができる。
明らかに禁忌である場合を除き.アスピリンと併用して投与すること。 初回のローディングアスピリン投与後は.アスピリンとして1日1回75～100mgを維持量とする。
急性冠症候群の患者さん
テグレトール錠の開始用量は.1回180mg（90mg×2錠）のローディング用量とし.その後1回1錠（90mg）を1日2回維持投与し.12ヵ月間の維持投与が推奨されています。 テグレトール錠剤による治療を中止する臨床的適応がない限り（［臨床試験］の項を参照）.テグレトール錠剤による治療を中止する。
心筋梗塞の既往のある患者。
心筋梗塞の既往歴が1年以上あり.動脈硬化性血栓イベントの危険因子を1つ以上有する患者（臨床試験PEGASUS試験参照）において.長期投与が必要な場合は.60mg1日2回の投与が推奨される。 動脈硬化性血栓イベントのリスクが高いACS患者では.テグレトール錠90mgまたは他のアデノシン二リン酸（ADP）受容体阻害剤による1年間の治療後.直ちにテグレトール錠60mg1日2回の継続投与が開始できる。 また.テグレトール錠の治療は.心筋梗塞の2年後または以前に服用したADP受容体阻害剤の中止後1年以内に開始することができます。 テグレトール錠を3年以上服用した場合の有効性及び安全性に関するデータは限られています。
治療においては.欠かさず服用することが必要です。 患者が服用を忘れた場合.次回の服用予定時刻に1錠を服用すること（患者の次回服用予定時刻）。
他の抗血小板剤をテグレトールに置き換える場合.テグレトール錠の初回投与は.他の抗血小板剤の最終投与から24時間後に行う必要があります。
錠剤を丸呑みできない患者さんには.テグレトール錠剤を細かく砕いてコップ半分の水に混ぜてすぐに飲んでください。 その後.コップ半分の水で洗い.中身を全部飲み干す。 この混合液は経鼻胃管（CH8以上）からも投与できるが.投与後に水でフラッシュする必要がある。
スペシャルグループ
小児患者。
18歳未満の小児に対するテグレトールの安全性及び有効性は確立されておらず.試験データもありません。
老人の患者。
投与量の調節は必要ありません。
腎臓の障害。
腎障害のある患者には用量調節の必要はない（[薬物動態]の項参照）。 腎臓透析患者におけるテグレトール錠剤の使用に関する情報はなく.これらの患者にはテグレトールは推奨されません。
肝機能障害。
テグレトールは重篤な肝障害のある患者を対象とした試験は行われていないため.テグレトール錠は重篤な肝障害のある患者には禁忌とされています。 中等度の肝障害患者におけるデータは限られており.用量調節は推奨されないが.テグレトールは慎重に投与する必要がある。 軽度の肝障害のある患者においては.用量調節の必要はない。
[副反応】をご覧ください。］
テグレトールの安全性は.39,000人以上の患者さんを登録した2つの大規模な第3相試験（PLATO試験およびPEGASUS試験）で評価されています。
PLATO試験では.有害事象による投与中止の発生率は.クロピドグレル投与群よりもテグレトール投与群で高かった（7.4％.5.4％）。PEGASUS試験では.有害事象による投与中止の発生率は.アスピリン単独投与群よりもテグレトールとアスピリンの併用群で高かった（テグレトール60mgとアスピリン併用群：16.1%.アスピリン8mg群：8.5%）.PEGASUS試験では.アスピリンの併用群で高かった（Tegretol60mgとTegretol60mg）。 単剤療法群では8.5％）。 テグレトールによる治療を受けた患者で最も多く報告された副作用は.出血および呼吸困難でした（［使用上の注意］を参照）。
副作用の概要一覧
臨床試験および市販後の使用経験において.以下の副作用が報告されている（表1）。
副作用は.MedDRA（Medical Dictionary for Drug Administration）のSystematic Organ Classification（SOC）に従って記載した。 各標準物質において，副作用の発現頻度をランク付けし，頻度グループとして，非常に多い（≧1/10），多い（≧1/100，<1/10），時々（≧1/1000，<1/100），まれ（≧1/10000，<1/1000），非常にまれ（<1/10）を定義した。 000）.不明（入手可能なデータから推定できない）。
表1 発現頻度と全身性臓器分類（SOC）別の副作用
全身性臓器分類 非常に多い 一般的 不可分 良性.悪性および性質不明の腫瘍（嚢胞およびポリープを含む） 腫瘍 出血 a 血液およびリンパ系障害 血液障害 出血 b 免疫系障害 血管浮腫を含むアレルギー c 代謝および栄養障害 高尿酸血症 d 痛風・痛風関節炎 精神障害 混乱 各種神経障害 めまい.失神.頭痛 頭蓋骨内出血 眼科系臓器 疾患 眼出血e 耳および迷走神経障害 めまい 耳出血 血管障害 低血圧 呼吸器.胸部および縦隔障害 呼吸困難 呼吸器出血f 消化器障害 消化器出血g.下痢.吐き気.消化不良.便秘 後腹膜出血 皮膚および皮下組織障害 皮下または皮膚出血h.発疹.そう痒症 各種筋骨格および結合組織障害 筋出血i 腎および尿路系障害 尿道出血 j 生殖器・乳房障害 生殖器出血 k 各種検査 血液クレアチニン上昇 d 各種外傷.中毒.手術合併症 術後出血.外傷性出血 l a 例：膀胱癌.胃癌.大腸癌による出血。
b例：打撲傾向の増加.自然血腫.出血性資質。
c市販後の使用経験で判明
d検査所見から得られた発生頻度（尿酸値がベースライン時の正常値以下または正常範囲内から正常値上限まで上昇した。 クレアチニンはベースラインから>50%増加した)。というより.生の有害事象報告の頻度です。
例：結膜出血.網膜出血.眼内出血など。
f例：鼻出血.喀血。
g例：歯肉出血.直腸出血.胃潰瘍出血。
h 例：点状出血.皮膚出血.点状出血。
i 例：関節血腫.筋肉出血。
j例：血尿.膀胱炎による出血。
k例：膣からの出血.血の混じった精液.閉経後の出血。
例：挫傷.外傷性血腫.外傷による出血
 特定の副作用に関する注意事項
出血がある。
PLATO試験における出血事象の総合結果を図1および表2に示す。
 図1.PLATOで定義された最初の「全大量」出血イベントまでの時間のKaplan Meier評価

 PLATO試験における出血率の総合結果を表2に示す。
表2.12ヵ月後の治療群別出血率のKaplanMeier推定値（PLATO）
 テグレトール
90mg.1日2回 N=9235 クロピドグレル
N=9186 P-value* PLATO 全体大出血 11.611.2 0.4336 PLATO 致死的/生命にかかわる大出血 5.8 5.8 0.6988 PLATO 非CABG大出血 4.5 3.8 0.0264 PLATO 非手術的大出血 3.1 2.3 0.0058 PLATO 全体大＋小出血 16.1 14.6 0.0084 PLATO 非手術的大出血+小出血 5.9 4.3 <0.0001 TIMI定義大出血 7.9 7.7 0.5669 TIMI定義小出血 11.4 10.9 0.3272 出血分類の定義。
致命的/生命を脅かす重大な出血：臨床的に有意なヘモグロビン低下 >50g/L又は輸血赤血球数4以上.又は致命的な出血.頭蓋内出血.心膜タンポナーデを伴う心膜内出血.出血による降圧剤投与又は手術を要する血球減少性ショック又は重度の低血圧が認められる場合。
その他の重大な出血事象：臨床的に有意なヘモグロビン低下（30～50g/L）.出血による輸血（2～3単位）.または重大な機能低下を伴うもの。
二次出血：出血を止めたり.治療するために医学的な介入を必要とすること。
TIMI大出血：臨床的に有意なヘモグロビン低下（50g/L以上）または頭蓋内出血を伴うもの。
TIMI小出血：臨床的に有意なヘモグロビン低下（30～50g/L）を伴うもの。
*p値は.治療群のみを説明変数としたCox比例リスクモデルにより算出した。
 Tigrigrelolとclopidogrelの投与後.PLATOからの致命的／生命を脅かす大出血.PLATOからの全大出血.TIMIからの大出血.TIMIからの小出血の発生率に差はなかった（Table 2）． しかし，PLATO試験の大出血と小出血の合計は，ティグレトール群でclopidogrel群より大きかった。PLATO試験で致命的な出血をした患者は少なく，ティグレトール群で20例（0.2%），clopidogrel群では23例（0.3%）であった。
年齢.性別.体重.人種.地域.併用状況.併用薬物療法.病歴（脳卒中や一過性脳虚血発作の既往を含む）は.全体および手術以外のPLATO大出血を予測するものではなかった。 したがって.これらのサブカテゴリの出血に対して.特定の人口集団がリスクを負っているわけではありませんでした。
CABG関連出血：PLATO試験において.1584例（コホートの12％）が冠動脈バイパス術（CABG）を受け.そのうち42％に致命的／生命を脅かす重大なPLATO出血が認められ.両投与群間に差はなかったという。 致命的なCABG出血は各群6例で発生した。
非CABG関連および非手術関連の出血：非CABG関連のPLATO定義による致命的／生命を脅かす大出血の発生率は.ティグリロール群とクロピドグレル群で差はありませんでしたが.PLATO定義の大出血全体.TIMI大出血.TIMI大+小出血はティグリロール群でより多く認められました。 ここでも.手術に関連した出血をすべて取り除くと.チグリロール群の方がクロピドグレル群よりも出血が多く発生した（表2）。 手術以外の出血による治療中止の発生率は.チグレトール群（2.9％）がクロピドグレル群（1.2％）に比べて高かった（p<0.001）。
頭蓋内出血：頭蓋内非手術的出血は.テグレトール群（26例27件.0.3％）がクロピドグレル群（14例.0.2％）に比べ多く.そのうちテグレトール群11件.クロピドグレル群1件は致死的出血でありました。 両群間で全体の致命的な出血に差はなかった。
 PEGASUS試験における出血の転帰。
PEGASUS試験における出血事象の総合結果を表3に示す。
 表3.全出血イベント解析.36カ月時点の治療群別Kaplan-Meier推定値（PEGASUS）
 テグレトール60mg1日2回＋アスピリン N=6958 アスピリン単剤療法
N=6996 安全性エンドポイント KM% リスク比
(95% CI) KM% p-value TIMI定義出血カテゴリー TIMI大出血 2.3 2.32
(1.68, 3.21) 1.1 <0.0001 致死的出血 0.3 1.00
(0.44, 2.27) 0.3 1.0000 頭蓋内出血 0.6 1.33
(0.77, 2.31) 0.5 0.3130 その他のTIMI大出血 1.6 3.61
(2.31, 5.65) 0.5 <0.0001 TIMI 大出血・小出血 3.4 2.54
(1.93, 3.35) 1.4 <0.0001 TIMI 大出血・小出血・要医療機関 16.6 2.64
(2.35, 2.97) 7.0 <0.0001 PLATOで定義された出血の種類 PLATO 大出血 3.5 2.57
(1.95, 3.37) 1.4 <0.0001 致死性/生命を脅かす出血 2.4 2.38
(1.73, 3.26) 1.1 <0.0001 その他 PLATO 大出血 1.1 3.37
(1.95, 5.83) 0.3 <0.0001 PLATO 大出血・小出血 15.2 2.71
(2.40, 3.08) 6.2 <0.0001 出血の分類の定義。
TIMI大出血：致死的出血.頭蓋内出血.または臨床的に重大な出血の兆候でヘモグロビン（Hgb）の減少が50g/L以上.またはHgbが入手できない場合はヘマトクリット（Hct）の減少が15％以上のもの。
致命的出血：7日以内に直接死亡に至る出血事象をいう。
ICH：Intracranial haemorrhage（頭蓋内出血）。
その他のTIMI大出血：非致死的かつ非頭蓋内出血のTIMI大出血。
TIMI二次出血：臨床的に有意なヘモグロビン低下（30～50g/L）を伴うもの。
TIMI要治療出血：介入を要するか.入院に至るか.評価を促す。
PLATO major fatal/life-threatening bleeding：致命的な出血.または頭蓋内出血.心膜タンポナーデを伴う心膜内出血.または血流低下性ショックを伴う重度の低血圧.圧・強心剤や手術を要するもの.または臨床的に有意なヘモグロビン減少&g/Lまたは赤血球4単位以上の輸血を伴うものをいう。
その他のPLATO大出血：著しい機能低下.または臨床的に有意なヘモグロビン減少（30～50g/L）.または赤血球2～3単位の輸血を伴うもの。
PLATO 小出血：止血または治療のための医療介入が必要です。
PEGASUSでは.TIMI大出血イベントの発生率は.tegretol60mg1日2回投与群の方がアスピリン単独投与群よりも高い値を示した。 アスピリン単剤投与群に比べ.致命的な出血リスクの増加は認められず.頭蓋内出血のリスクがわずかに増加したのみであった。 致命的な出血事象は.テグレトール60mg投与群で11例（0.3％）.アスピリン単独投与群で12例（0.3％）と.本試験では頻度が低かった。 テグレトール60mg投与群で認められたTIMI大出血のリスク上昇は.主に消化器系のSOCイベントによる他のTIMI大出血の頻度が高いことに起因しています。
TIMI大出血または小出血，PLATO大出血，PLATO大出血または小出血のカテゴリーにおける出血増加のパターンは，TIMI大出血イベントのそれと同様であった（表5参照）。 出血による治療中止は.アスピリン単剤治療と比較してテグレトール60mg治療でより多くみられました（それぞれ1.5％.6.2％）。 これらの出血の大部分は.鼻出血.打撲.血腫など.重症度の低いものでした（TIMI要受診出血に分類されます）。
Tegretol 60 mg投与患者の出血特性は.TIMI大出血.TIMI大・小出血.PLATO大出血イベントに関して.事前に定義した複数のサブグループ（年齢.性別.体重.民族.地域.合併症.併存する治療.病歴など）間で一貫性がありました。
頭蓋内出血：テグレトール60mg投与群とアスピリン単独投与群で報告された自然発症の頭蓋内出血の発現率は同等であった（n=13.両群で0.2％）。 外傷性及び外科的頭蓋内出血の発生率は.aspirin単剤投与群（n=10.0.1%）に比べ.tegretol 60 mg投与群（n=15.0.2%）でわずかに増加しました。 テグレトール60mg群では6例.アスピリン単独投与群では5例の致死的頭蓋内出血が発生しました。 研究対象者の重大な併存疾患と心血管系の危険因子を考慮すると.頭蓋内出血の発生率は両治療群で低かったと言えます。
呼吸困難
テグレトールによる治療を受けた患者において.呼吸困難（息切れ感）が報告されました。 PLATO試験において.呼吸困難（呼吸困難.安静時呼吸困難.労作時呼吸困難.発作性夜間呼吸困難.夜間呼吸困難を含む）は.Tegretol群で13.8%.clopidogrel群で7.8%報告されました。 その結果.治療との因果関係が認められる呼吸困難は.tigretol群2.2％.clopidogrel群0.6％に認められ.そのうち重篤な副作用は数例（tigretol群0.14％.clopidogrel群0.02％）であったと報告した。 呼吸困難の症状はほとんどが軽度から中等度であり.そのほとんどが治療開始後早期の単発のものであった。
クロピドグレルと比較して.ティグレトールを投与された喘息／（慢性閉塞性肺疾患）COPD患者では.非重度呼吸困難（ティグレトール群3.29％.クロピドグレル群0.53％）および重症呼吸困難（ティグレトール群0.38％.クロピドグレル群0.00％）のリスクが増加しました。 絶対値で見ると.このグループのリスクはPLATO集団全体のリスクよりも高かった。
PLATOでは.ベースライン時にうっ血性心不全.慢性閉塞性肺疾患.喘息を有する患者さんが対象となり.これらの患者さんでは呼吸困難がより頻繁に報告され.高齢の患者さんでは呼吸困難がより多く報告されています。 テグレトール群では0.9％が呼吸困難により試験薬を中止したのに対し.クロピドグレル群では0.1％でした。 テグレトール群における呼吸困難の発生率の高さは.心肺疾患の新規発症や悪化とは無関係であった。 肺機能検査に対するテグレトールの影響は認められなかった。
PEGASUSでは.Tegretol 60mg1日2回投与群の14.2％.Aspirin単独投与群の5.5％に呼吸困難が報告されました。 PLATO試験と同様に.最も多く報告された呼吸困難の重症度は軽度から中等度でした（【注意】を参照）。 呼吸困難が報告された患者は高齢で.ベースライン時に比較的頻繁に呼吸困難.COPD.喘息がある傾向があった。
 ラボラトリーテスト
血清クレアチニン
PLATO試験において.テグレトール90mg投与群の7.4％で血清クレアチニン値の50％以上の上昇が認められたのに対し.クロピドグレル投与群では5.9％で血清クレアチニン値の50％以上の上昇が認められ.テグレトール90mg投与群では血清クレアチニン値の50％以上の上昇が認められた。 この増加は.一般に治療を継続しても進行せず.通常は治療を継続するにつれて減少します。 また.急性腎不全.慢性腎不全.中毒性腎症.乏尿などの重篤な腎臓関連の有害事象については.PLATO試験の治療群に差は認められませんでした。
PEGASUS試験において.テグレトール60mg投与患者の約4％で血清クレアチニン値が50％上昇し.これはアスピリン単剤投与患者の割合と同様であった。 腎関連の有害事象の発生率は.テグレトール投与群とアスピリン単独投与群で同程度でした（年齢.ベースラインの腎機能には関係ありません）。
尿酸の上昇：PLATO試験において.血清尿酸値が正常上限を超えて上昇したのは.テグレトール投与群の22％に対し.クロピドグレル投与群では13％でありました。 PEGASUSでは.テグレトール90mg群.60mg群.プラセボ群の対応する割合は.それぞれ9.1％.8.8％.5.5％であった。 平均血清尿酸値は.チグレトール投与群で約15％.クロピドグレル投与群で約7.5％上昇し.投与中止後はチグレトール投与群で約7％減少したが.クロピドグレル投与群では減少しなかった。 PEGASUS試験において.平均血清尿酸値の可逆的な上昇が認められ.tegretol 90mg群.60mg群でそれぞれ6.3％.5.6％の上昇に対し.プラセボ群では1.5％の低下となりました。 PLATOでは.痛風関節炎の発生頻度は.clopidogrel群に対してtigretol群ではそれぞれ0.2％.0.1％であった。 PEGASUSにおいて.痛風／痛風性関節炎の発生頻度は.tegretol 90mg群.60mg群.プラセボ群でそれぞれ1.6%.1.5%.1.1%でありました。
徐脈がある。
約3,000人の患者を対象としたPLATO試験のホルターサブグループでは.急性期に心室頻拍を経験した患者はテグレトール投与群（6.0%）に比べクロピドグレル投与群で多く.急性期終了後1ヶ月では.それぞれ2.2%と1.6%となりました。PLATOおよびPEGASUS試験では徐脈による有害事象リスクが高い患者が除外されています。 徐脈性有害事象のリスクが高い患者（例：シックサイナスノード症候群.第2度または第3度房室ブロック.ペースメーカーを使用していない徐脈関連失神の患者） PLATO試験において.テグレトール90mg投与群およびクロピドグレル投与群でそれぞれ1.7%.1.5%が失神.前兆失神および意識消失を報告しました。 PEGASUS試験において.失神はtegretol 60mg投与群で1.2％.aspirin単剤投与群で0.9％に認められました。
 禁忌事項]。
テグレトールまたは本製品の賦形剤成分に対する過敏症。
活動性の病的出血のある患者（消化性潰瘍.頭蓋内出血等）。
頭蓋内出血の既往歴のある患者さん。
重篤な肝障害のある患者。
テグレトール錠と強力なCYP3A4阻害剤（ケトコナゾール.クラリスロマイシン.ナファゾドン.リトナビル.アタザナビルなど）の併用は.テグレトールの曝露量を大幅に増加させる可能性があるので禁止されています。
 [注意】です。］
出血の危険性
テグレトール投与に伴う既知の出血リスクの増加は.患者における動脈硬化性血栓イベントの予防という利益と比較検討されるべきものです。 臨床的に適応となる場合.テグレトールは以下のような患者には注意して使用する必要があります。
出血傾向のある患者（例：最近の外傷.最近の手術.凝固障害.活動性または最近の胃腸出血）には.テグレトールを慎重に使用してください。 テグレトールは.活動性の病的出血のある患者.頭蓋内出血の既往のある患者.および重度の肝障害のある患者には禁忌とされています。
テグレトール錠服用後24時間以内にテグレトールと併用して他の医薬品（例えば.非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDS）.経口抗凝固薬および／または線溶薬）を使用し.出血リスクを高めている患者にはテグレトールを慎重に使用してください。
輸血中の血小板成分に対するテグレトールの止血効果に関するデータはありません。循環しているテグレトールは輸血された血小板を阻害する可能性があります。 テグレトールとデスモプレシンの併用はテンプレート法による出血時間の短縮にはならないため.デスモプレシンは臨床的な出血事象に影響を及ぼさない可能性があります。
抗線溶療法（アミノカプロン酸またはトラネキサム酸）および/または遺伝子組換え第VIIa因子治療が止血を促進する可能性があります。 テグレトール錠は.出血の原因が特定され.出血がコントロールされた後に再導入することができます。
手術の様子。
すべての患者さんは.予定されている手術を受ける前や.新しい薬を服用する前に.テグレトールの使用について医師や歯科医師に報告するよう助言されるべきです。
PLATO試験において.冠動脈バイパス術（CABG）を受ける患者を対象に.手術の1日前にチグリロールを中止した場合.クロピドグレルよりも出血イベントが多く発生したが.手術の2日以上前に中止した場合は.両群で大出血イベントの発生率は同程度であった。 待機的手術を受ける患者の場合.抗血小板療法が必要でなければ.手術の7日前にテグレトールを中止すること。
肝機能障害。
中等度の肝障害を有する患者におけるテグレトールの使用経験は限られており.注意が必要です。 テグレトールは重度の肝障害のある患者には禁忌である（［用法］および［薬理作用］を参照）。
徐脈イベントのリスクのある患者。
初期の臨床試験では無症候性心室間隔が頻繁に観察されたため.徐脈イベントのリスクが高い患者（例：シックサイナス結節症候群.第2度または第3度房室ブロック.ペースメーカーなしの徐脈関連失神）は.Tegretolの安全性および有効性を評価する主要試験から除外されています。 これらの患者における臨床経験が限られているため.テグレトールは慎重に使用する必要があります。
また.徐脈を引き起こすことが知られている薬剤とテグレトールを併用する場合にも注意が必要です。 しかし.PLATO試験において.徐脈を引き起こすことが知られている薬剤（β遮断薬96％.カルシウム拮抗薬ジルチアゼムおよびベラパミル33％.ジゴキシン4％など）との併用により.臨床的に有意な副作用は認められませんでした。
PLATO試験のホルターサブグループにおいて.ACSの急性期に心室間隔が3秒になった患者は.テグレトール群の方がクロピドグレル群より多かった。 ACSの急性期において.ホルターモニタリングにより.慢性心不全（CHF）患者では.テグレトール投与群では試験集団全体よりも高い心室間隔の増加が確認されたが.テグレトール投与1ヵ月後.またはクロピドグレルと比較した場合には確認されなかった。 この患者集団では.失神やペースメーカー植え込みなど.このアンバランスに関連する臨床上の有害事象は見られなかった。
呼吸困難
Tigretolを投与された患者において.通常軽度から中等度の呼吸困難が報告され.本剤の投与を中止することなく消失しました。 喘息・COPDの患者は.テグレトール治療による呼吸困難の絶対リスクが増加する可能性があり.喘息および/または慢性閉塞性肺疾患（COPD）の既往のある患者にはテグレトールを慎重に使用する必要があります。 テグレトールがどのようなメカニズムで呼吸困難を引き起こすかは.まだ解明されていません。 患者が新たな呼吸困難.持続的な呼吸困難.悪化した呼吸困難を訴えた場合は.慎重に調査し.耐えられない場合は.テグレトール錠剤の投与を中止すること。 (【副作用】の項参照)
PLATO試験のサブグループ研究では.199名の患者さんに肺機能検査を実施しました（呼吸困難の報告の有無にかかわらず）。 投与1ヶ月後および投与6ヶ月以上後の評価では.肺機能への悪影響は認められませんでした。
クレアチニン値の上昇
テグレトール投与中にクレアチニン値が上昇することがありますが.その病態は未だ不明です。 ACS患者においては.テグレトール投与1ヵ月後に.日常診療に従って腎機能を確認することが推奨され.特に75歳以上の患者.中等度／重度の腎機能障害のある患者.アンジオテンシン受容体拮抗薬（ARB）併用療法中の患者には注意する必要があります。
血中尿酸が増加する。
テグレトールによる治療中に高尿酸血症が発生することがあります。 テグレトールは.高尿酸血症または痛風関節炎の既往のある患者には慎重に使用する必要があります。 注意事項として.尿酸腎症の患者さんへのテグレトールの使用は推奨されません。
早期に中止する。
患者の基礎疾患により.テグレトールを含む抗血小板剤を早期に中止すると.心筋梗塞.脳卒中.死亡のリスクが高まる可能性があり.テグレトール錠治療の中断は避ける必要があります。
その他
PLATO試験で観察されたアスピリン維持用量とクロピドグレルとの有効性に関する関係から.チグリロールとアスピリン維持用量>100mgとの併用は推奨されない（【臨床試験】の項参照）。
テグレトールと強力なCYP3A4阻害剤（ケトコナゾール.クラリスロマイシン.ナファゾドン.リトナビル.アタザナビル等）の併用は.テグレトールの曝露量を著しく増加させる可能性があるため.避けるべきである（［薬物相互作用］を参照）。
テグレトールと強力なCYP3A4誘導剤（例：リファンピシン.フェニトイン.カルバマゼピン.フェノバルビタール）の併用は.テグレトールの曝露および効果の低下をもたらす可能性があるので.推奨されません。
テグレトールと治療指数の狭いCYP3A4基質（すなわちシサプリドおよびエルゴットアルカロイド）との併用は.テグレトールがこれらの薬剤への曝露を増加させる可能性があるので推奨されない（［薬物相互作用］を参照のこと）。
テグレトールと40mgを超えるシンバスタチンまたはロバスタチンの併用は推奨されない。
ジゴキシンとテグレトールを併用する場合は.臨床検査値の綿密なモニタリングが推奨されます。
ベラパミルやキニジンなどの強力なP糖蛋白（P-gp）阻害剤および中間活性型CYP3A4阻害剤と併用した場合に.テグレトールの曝露量が増加する可能性に関するデータはない。 併用が避けられない場合は.投与に際して注意が必要である。
運転や機械操作の能力への影響。
テグレトールの運転や機械操作の能力への影響については.研究されていません。 テグレトールの運転・機械操作能力への影響はない.または軽微であった。
テグレトールによる治療中にめまいや混乱の症状が報告されているので.これらの症状がある患者は運転や機械の操作に十分注意すること。
妊娠中・授乳中の方へ】です。］
妊娠
妊娠中の女性におけるテグレトールによる治療の使用に関する対照研究はありません。 動物実験では.母親が最大ヒト推奨用量（MRHD.体表面積に基づく）の約5～7倍を摂取すると.テグレトールは胎児奇形を引き起こす可能性があることが示されています。 テグレトールは.潜在的な利益が胎児へのリスクを上回る場合にのみ.妊娠中に使用する必要があります。
授乳期
テグレトールまたはその活性代謝物がヒトの乳汁中に分泌されるかどうかは.依然として不明である。 テグレトールはラットの乳汁を通して分泌されることがあります。 多くの薬剤がヒトの母乳中に分泌される可能性があり.授乳中の乳児にテグレトールの重篤な副作用が発現する可能性があるため.授乳の中止や本剤の中止は.母親にとってのテグレトールの重要性を検討した上で決定する必要があります。
[子供向け】です。］
18歳未満の小児に対するテグレトール錠の安全性及び有効性は確立していない。
老人用】について］
高齢者では投与量の調節は必要ない。 用法・用量】をご参照ください。
PLATO試験およびPegasus試験において.患者の43％が65歳以上.15％が75歳以上であった。 出血の相対リスクは.治療群および年齢層で同程度であった。
高齢者と若年者の間で.安全性や有効性に全体的な差はありませんでした。 しかし.臨床経験上.高齢者と若年者の間で有効性に差があるかどうかは定かではなく.高齢者の中には本剤に対してより敏感な人がいることも否定できません。
[薬物相互作用］。
テグレトールは主にCYP3A4基質であり.CYP3A4の弱い阻害剤である。 また.テグレトールは糖蛋白（P-gp）基質および弱いP-gp阻害剤であり.P-gp基質への曝露を増加させる可能性があります。
 テグレトールに対する他の薬剤の影響
CYP3A4で代謝される薬物
CYP3A阻害剤 :.
CYP3A4強力阻害剤 – ケトコナゾールとの併用により.テグレトールのCmax及びAUCはそれぞれ2.4倍及び7.3倍増加し.活性代謝物のCmax及びAUCはそれぞれ89％及び56％減少する；他のCYP3A4の強力阻害剤（クラリスロマイシン.ナファゾドン.リトナビル及びアタザナビル）でも同様の効果が期待できるため.テグレトールは以下を併用しないことが望ましい。 CYP3Aの強力な阻害剤（ケトコナゾール.イトラコナゾール.ボリコナゾール.クラリスロマイシン.ネファゾドン.リトナビル.サキナビル.ネルフィナビル.インジナビル.アタザナビル.テリスロマイシン）の併用（［禁忌］及び［薬物動態］をご参照ください）。
CYP3A4の中等度阻害剤であるジルチアゼムとテグレトールの併用により.テグレトールのCmaxは69％増加し.AUCは2.7倍に増加したが.活性代謝物のCmaxは38％減少しAUCは変化せず.テグレトールとの併用は.活性代謝物のCmaxを増加させ.AUCを変化なく維持した。 テグレトールはジルチアゼムの血中濃度に影響を与えなかった。 他の中等度のCYP3A4阻害剤（アンプレナビル.アリシタビン.エリスロマイシン.フルコナゾール等）も同様の作用が期待され.テグレトールと併用することが可能です。
CYP3A誘導剤。
リファンピシンとの併用により.テグレトールのCmaxおよびAUCはそれぞれ73％および86％減少し.活性代謝物のCmaxは変化せず.AUCは46％減少した。 他のCYP3A4誘導剤（例：フェニトイン.カルバマゼピン.フェノバルビタール）もテグレトールの曝露を減少させると予想されます。 テグレトールと強力なCYP3A誘導剤との併用は.テグレトールの曝露量および有効性を低下させる可能性があるため.これらの薬剤とテグレトールの併用は推奨されません。
アスピリン：100mgを超えるアスピリンの維持量との併用は.複合エンドポイント・イベントの減少におけるテグレトールの臨床的有効性を低下させる。
シクロスポリン（P-gpおよびCYP3A阻害剤）
シクロスポリン（600 mg）とテグレトールの併用により.テグレトールのCmaxおよびAUCはそれぞれ2.3倍および2.8倍増加した。 シクロスポリンとの併用により.テグレトールの活性代謝物のAUCは32 %増加し.Cmaxは15 %減少した。
他の強力なP糖蛋白（P-gp）阻害剤および中間型CYP3A4阻害剤（例：ベラパミル.キニジン）と併用した場合のテグレトールの曝露量の増加の可能性に関するデータは得られていない。 併用が避けられない場合は.投与に際して注意が必要である（[使用上の注意]を参照）。
その他
臨床薬理学的相互作用試験において.テグレトールとヘパリン.エノキサパリン及びアスピリン又はデスモプレシンを併用した場合.テグレトール単独投与と比較して.PK.ADP誘発血小板凝集能及び活性代謝物には影響がないことが示されています。 臨床的に適応がある場合.止血作用を変化させる可能性のある薬剤については.テグレトールとの併用に注意が必要です。
グレープフルーツジュース（3x 200ml）を毎日大量に摂取した場合.Tegretolの曝露量が2倍増加した。この程度の曝露量の増加は.ほとんどの患者にとって臨床的に重要ではないと考えられる。
テグレトールの他の薬への影響
CYP3A4で代謝される薬物
シンバスタチン：CYP3A4で代謝されるため.テグレトールはその血清濃度を上昇させる可能性があります。 テグレトールはシンバスタチンのCmaxを81％.AUCを56％.シンバスタチン酸を64％.52％増加させ.一部の患者では最大で2～3倍まで増加させる。 40mg/日を超える用量のテグレトールとシンバスタチンの併用投与は.シンバスタチンの副作用を誘発する可能性があり.潜在的な利益と比較検討する必要があります。 シンバスタチンはテグレトールの血漿中濃度に影響を及ぼさない。 テグレトールはロバスタチンにも同様の影響を与える可能性がありますが.他のスタチンには臨床的に有意な影響はないと考えられます。 テグレトールとの併用において.シンバスタチン及びロバスタチンは40mgを超える用量を投与してはならない。
アトルバスタチン：アトルバスタチンとテグレトールの同時投与により.アトルバスタチン酸のCmaxおよびAUCが23%および36%増加した。 すべてのアトルバスタチン酸代謝物について.AUCとCmaxに同様の増加が見られる。 これらの増加は.臨床的に重要ではないと考えてください。
他のCYP3A4代謝系スタチンに対する同様の影響は否定できない。PLATO試験のtegretol投与群の93％の患者において.多くのスタチン投与を受けていたが.スタチン安全性に関連する懸念は示されなかった。
テグレトールはCYP3A4の弱い阻害剤です。 指数狭窄症の治療のためのCYP3A4基質（すなわちシサプリドまたはエルゴットアルカロイド）とテグレトールの併用は.テグレトールがこれらの薬剤への曝露を増加させる可能性があるので推奨されない（［注意］を参照）。
CYP2C9を介して代謝される薬物。
テグレトールとトルエンスルホニル尿素の併用により.いずれの薬剤の血漿中濃度にも変化は認められなかったことから.テグレトールはCYP2C9の阻害剤ではなく.CYP2C9を介する薬剤（ワルファリン.トルエンスルホニル尿素など）の代謝を変化させる可能性は低いと考えられます。
経口避妊薬
テグレトールは.レボノルゲストレルおよびエチニルエストラジオールと併用した場合.エチニルエストラジオールの曝露量を約20％増加させますが.レボノルゲストレルのPKに変化はありません。テグレトールとレボノルゲストレルおよびエチニルエストラジオールを併用しても経口避妊薬の効果に臨床的に意味のある影響は期待されません。
P-gp基質（ジゴキシン.シクロスポリンなど）
テグレトールとジゴキシンの併用により.後者のCmaxは75％増加し.AUCは28％増加した。 また.テグレトールとの併用により.ジゴキシンの平均トラフ濃度は約30％上昇し.個人によっては最大で元の2倍まで上昇することも確認されています。 ジゴキシン存在下において.テグレトールおよびその活性代謝物のCmaxおよびAUCは影響を受けなかった。 したがって.テグレトールと治療域の狭いP-gp依存性薬剤（ジゴキシン等）を併用する場合には.適切な臨床的及び／又は検査的モニタリングを実施することが推奨される。
テグレトールはシクロスポリンの血漿中濃度に影響を及ぼさない。 他のP-gp基質に対するテグレトールの効果は検討されていない。
徐脈を誘発することが知られている薬物。
無症状の心室間隔や徐脈が観察されるため.徐脈を誘発することが知られている薬剤とテグレトールを同時投与する場合は注意が必要です。 しかし.PLATO試験において.徐脈を誘発することが知られている薬剤（β遮断薬96％.カルシウム拮抗薬ジルチアゼムおよびベラパミル33％.ジゴキシン4％など）との併用で.臨床的に有意な有害事象は認められなかった。
他剤との併用療法。
臨床試験では.テグレトールは.併発疾患の長期治療にはアスピリン.プロトンポンプ阻害薬.スタチン.β遮断薬.アンジオテンシン変換酵素阻害薬およびアンジオテンシン受容体拮抗薬と.併発疾患の短期治療にはヘパリン.低分子ヘパリンおよび静脈内GpIIb/IIIa阻害薬と併用することが多くなっています。 これらの薬剤に関連する臨床的に重要な副作用の発生は認められていない。
テグレトールとヘパリン.エノキサパリン.デスモプレシンの併用は.活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）.活性化凝固時間（ACT）.第Xa因子量の測定に影響を与えなかった。 しかし.薬力学的相互作用の可能性があるため.テグレトールと止血を変化させることが知られている薬剤を併用する場合は注意が必要です。
SSRI療法（パロキセチン.セルトラリン.シタロプラム等）において出血異常が報告されているため.SSRIとテグレトールの併用は慎重に行い.併用により出血のリスクが増加する可能性があることが推奨されています。
[薬物の過剰摂取】です。］
テグレトールの作用を逆転させる解毒剤はなく.テグレトールが透析によって除去されることは期待できません（［使用上の注意］参照）。 過量投与は.地域の標準的な医療行為に従って管理されるべきである。 血小板阻害に伴う出血リスクの持続時間の延長は.テグレトールの過量投与により予想される薬理作用であり.出血が生じた場合には適切な支持療法を実施すること。
テグレトール錠剤として900mgまでの単回投与は良好な忍容性を示します。 単回投与漸増試験の結果.テグレトール錠の用量制限作用は胃腸毒性であることが判明しています。 過量投与により生じる可能性のある臨床的に重要なその他の有害反応には.呼吸困難および心室停止が含まれ.心電図で監視する必要があります。
 [臨床試験】を実施しました。］
急性冠症候群（ACS）と心筋梗塞後の二次予防。
PLATO試験（急性冠症候群）。
Tegretolの臨床的有効性を示すエビデンスとして.急性冠症候群（ACS）患者を対象に.tegretol（N=9333）とclopidogrel（N=9291）をアスピリンやその他の標準治療薬と併用しながら.その効果を比較したPLATO試験（無作為化二重盲検試験）が挙げられます。 患者さんは少なくとも6ヶ月.最長で12ヶ月間治療されました。 試験終了時には.投薬が中止された場合でも.試験終了時にエンドポイントが得られています。
最近発生した胸痛や24時間以内の症状がある患者については.Tigretol投与群とclopidogrel投与群に無作為に割り付けた。 すでにクロピドグレルによる治療を受けている患者さんについては.いずれかの試験治療群に登録し.無作為に割り当てることができます。 薬物療法または介入療法を受ける予定のACS患者を登録することができるが.患者の無作為化は投与される治療法には依存しない。 無作為化前にクロピドグレルの投与を受けていない被験者には.初回ロード用量としてクロピドグレル300mgが投与され.PCIを受ける患者には.治験責任医師の判断でクロピドグレル300mgの追加投与が可能であった。 Tigretol群に割り付けられた被験者には.180mgのローディング用量と90mgの維持用量が1日2回投与されました。 併用するアスピリンのローディング用量は160～500mg.維持量は1日75～100mgが推奨されているが.地域の状況に応じてアスピリンの維持量を増量することが可能である。
テグレトールはCYP3A酵素で代謝されるため.試験プロトコールではシンバスタチンおよびロバスタチンの最大投与量を両群とも40mg以下に制限することが推奨されています。過去6カ月間に頭蓋内出血.消化管出血.その他の出血誘発因子があった患者は.出血リスクが高いため.試験から除外されました。
PLATO試験の対象患者は.男性（72％）.白人（92％）が多く.65歳以上の患者が約43％.75歳以上の患者が約15％となっています。
本試験の主要評価項目は.初回の心血管死.非致死性心筋梗塞（MI）（無症候性MIを除く）.非致死性脳卒中の複合エンドポイントであった。 これらの各要素は.副次的評価項目として評価されました。
試験薬物曝露期間の中央値は277日で.約半数の患者が試験前にclopidogrelを投与されており.約99％の患者がPLATO試験中に何らかの形でaspirinを投与されていました。 ベースライン時にスタチンを投与されていた患者さんは約35％.PLATO試験期間中にスタチンを投与されていた患者さんは93％でした。
主要複合エンドポイント.主要エンドポイントの構成要素の結果を表4に.各副次的エンドポイントの解析結果を心血管死.心筋梗塞.脳卒中.全死亡の観点から示した。
表4 PLATO試験におけるイベント発生患者の解析結果（KM%)
 Tegretol N=9333 Clopidogrel N=9291 リスク比 (95% CI) p値 心血管死.心筋梗塞.脳卒中の複合エンドポイント 9.8 11.7 0.84 (0.77, 0.92) 0.0003 心血管死 2.9 4.0.74 非致死性心筋梗塞 5.8 6.9 0.84 非致死性脳卒中 1.4 1.1 1.24 2次エンドポイント エンドポイント 心臓血管死 4.0 5.1 0.79 (0.69, 0.91) 0.0013 心筋梗塞b 5.8 6.9 0.84 (0.75, 0.95) 0.0045 脳卒中b 1.5 1.3 1.17 (0.91, 1.52) 0.22 全死因 4.5.9 0.78 (0.69, 0.89) 0.0003 a いずれも該当なし 特定事象の初回発生時期
b その他の非致死的イベントまたは死亡を伴う患者を含む。

 両治療群間の複合エンドポイントの差は.副次的エンドポイントとして統計的な差を示した心血管死と心筋梗塞に由来し.脳卒中は含まれない。 全死亡に対する有益性は統計的に有意であり（p=0.0003）.リスク比は0.78であった。
PLATO試験期間中に何らかのステントを留置した11,289例のPCI患者において.ステント留置後の血栓症リスクは.clopidogrel群（1.9%）よりもtigretol群（「確実」と判定）の方が低く（HR 0.67, 95% CI 0.50 to 0.91; p = 0.0091）.薬剤溶出ステント群と金属むき出しステント群で同様の結果であった。
図2に.主要複合エンドポイントである初回の心血管死.非致死性心筋梗塞.非致死性脳卒中までの期間をKaplan-Meierプロットで示しました。
 図2.PLATO試験における最初の心血管死.心筋梗塞.脳卒中発症までの時間

 曲線は30日目に分離し始め（RRR 12％）.12ヶ月の治療期間中ずっと分離したままであった。
これらの分析結果は.多くの分析結果に偶然の要素が含まれているため.慎重に解釈する必要がある。 ほとんどの解析で全体の結果と一致する有効性が示されたが.2つの顕著な例外があった。地理的なばらつきとアスピリン維持量の有意な影響である。 これらの結果については.次のセクションでさらに詳しく説明します。
ほとんどのベースライン特性は図3に示されているが.一部は無作為化後の測定値を反映している（最終診断.アスピリン維持量.PCI使用など）。 初診時の診断名による患者さんの層別化は行われませんでしたが.不安定狭心症のサブグループ（無作為化後に測定）の転帰は.非ST上昇型心筋梗塞（NSTEMI）とST上昇型心筋梗塞（STEMI）のサブグループのそれよりも低くなっています。 図3は.最終診断（STEMI.NSTEMI.不安定狭心症）に基づくサブグループの結果も示しています。
Clopidogrelと比較して.チグリロールはUA/NSTEMIとSTEMIの両方の集団で主要複合エンドポイントを減少させた。 したがって.ACS（不安定狭心症.非ST上昇型心筋梗塞［NSTEMI］またはST上昇型心筋梗塞［STEMI］）患者.内科的治療を受けた患者.経皮的冠動脈形成術（PCI）または冠動脈バイパス術（CABG）を受けた患者の両方において.テグレトール錠90mg1日2回と低用量のアスピリンを併用することが可能である。
図3.PLATO試験のサブグループ解析

 サブグループ解析
PLATO試験における中国人患者サブグループの結果。
合計416人の中国人患者が含まれ.そのうち209人がtigretolに.207人がclopidogrelに無作為に割り付けられた。
中国のサブグループでは.心血管死.心筋梗塞.脳卒中からなる主要複合エンドポイントのHRは.クロピドグレルに対してティグリグレロル＝0.77（［95％CI 0.42，1.43］ ）であり.ティグリグレロルの優れた有効性を示すPLATO全体における所見とほぼ一致する結果であった（表5）。
 表5 PLATO試験中国サブグループの有効性評価項目-フル解析セット
 Tegretol 90mg bidN=209 Clopidogrel 75mg odN=207 特徴 イベント発生患者 KM%/年 イベント発生患者 KM%/年 リスク比* (95% CI) 心血管死・心筋梗塞（無症候性心筋梗塞を除く）・脳卒中複合エンドポイント 18(8.6%) 8.7% 23(11.1%) 11.3% 0.77() 0.42,1.43） 心血管死 9(4.3%) 4.3% 12(5.8%) 6.4% 0.74(0.31,1.76) 心筋梗塞（無症候性心筋梗塞を除く） 9(4.3%) 4.4% 10(4.8%) 5.2% 0.89(0.36,2.19) 脳卒中 1(0.5%) 0.5% 4(1.9％) 2.0% 0.25(0.03,2.20) * このサブグループは探索的研究であるため.p値は表示されていない。
 中国のサブグループの試験における大出血イベントの発生状況を表6に示す。
表6 PLATO試験の中国人サブグループにおける「全大量」出血事象-安全性解析セット
 Tegretol 90mg bidN=207 Clopidogrel 75mg odN=203 特徴 出血イベント数 イベント発生患者数 KM%/年 出血イベント数 イベント発生患者数 KM%/年 リスク比* (95% CI) 主要安全変数-「全体的な重大度」出血 全体的な重大度14 14 (6.8%) 7.2% 8 8 ( 3.9%) 4.2% 1.72(0.72,4.09) 安全性の副次評価項目-重症度別提示 「全体主要」出血主要致死/生命危機11 11 11(5.3%) 5.7% 6 6(3.0%) 3.2% 1.81(0.67,4.88) 致死1 1(0.5%) 0.5% 0 0() 0.0%） 0.0% – 生命にかかわること10 10 （4.8%） – 6 6 （3.0%） – – その他の主要なこと3 3 （1.4%） – 2 2 （1.0%） – – * このサブグループは探索的研究のためp値は記されていない。
中国のサブグループは.PLATO試験の全体的な結果と比較して.大出血イベントの発生率が比較的低くなっています。
中国人サブグループにおいて.「全大出血イベント」の発生率は.ティグレトール群6.8％（14/207）.クロピドグレル群3.9％（8/203）.「致命的/生命を脅かす重大出血イベント」の発生率はティグレトール群5.3％（11/207）.クロピドグレル群3.0％（6/203）となり.出血イベント発生率はクロピドグレル群と比べて数値上高くなることが示されました。 このデータから.出血事象の発生率は.テグレトール群の方がクロピドグレル群よりも数値的に高かったが.症例数が少ないため.群間の差は統計的に有意ではなかった。
ホルターサブスタディ。
PLATO試験における心室間隔やその他の不整脈エピソードの発生を調べるため.研究者らはACSの急性期と1ヵ月後の記録を持つ2,000人の患者を含む約3,000人のサブグループでホルターモニタリングを行った。 主な関心事項は.3秒以上の心室間隔の発生率であった。 急性期にはテグレトール群（6.0％）がクロピドグレル群（3.5％）に比べて心室間隔を開いた患者が多く.1ヵ月後にはテグレトール群2.2％.クロピドグレル群1.6％となりました。 ACS急性期における心室間頻度の増加は.うっ血性心不全（CHF）の既往のある患者において.テグレトール群でより顕著であった（CHF既往のない患者の5.4％に対して9.2％.クロピドグレル群ではCHF既往者4.0％とCHF未既往者3.6％の比較）。 このようなアンバランスは1ヵ月後には生じなかった。CHFの既往がある患者とない患者の発生率は.ティグレトール群でそれぞれ2.0％と2.1％.クロピドグレル群で3.8％と1.4％であった。 しかし.この患者集団では.このアンバランスに関連する有害な臨床結果（ペースメーカー植え込みを含む）はありませんでした。
PLATO遺伝子のサブスタディ。
PLATO試験では.10,285名の患者さんに対してCYP2C19およびABCB1の遺伝子検査が実施され.遺伝子型グループとPLATOの転帰との関連性が示されました。 Clopidogrelと比較して.Tigrilolの主要な心血管イベントの減少における優位性は.患者のCYP2C19またはABCB1遺伝子型に有意な影響を受けなかった。 PLATO試験全体と同様に.PLATO試験全体の大出血は.CYP2C19またはABCB1の遺伝子型のいずれにおいても.チグリロール投与群とクロピドグレル投与群の間に差はありませんでした。 CABGでないティグリグレル投与群では.クロピドグレル投与群と比較して.CYP2C19の機能喪失アリルを1つ以上有する患者でPLATO大出血が増加したが.機能喪失アリルを持たない患者ではクロピドグレル投与群と同程度であった。
有効性と安全性の複合的なエンドポイント
有効性と安全性の複合エンドポイント（心血管死.心筋梗塞.脳卒中.PLATOで定義された「全大出血」）は.ACSイベント後12カ月において.クロピドグレルと比較して.チグリノールの有効性が大出血イベント（ARR 1.4%, RRR 8%, HR 0.92; p=0.0257）によって相殺されないことが示されました。
 PEGASUS試験。
PEGASUS TIMI-54 試験は.心筋梗塞の既往があり.アテローム血栓イベントの危険因子を少なくとも 1 つ有する患者 21,162 名を対象としたイベントドリブン型の無作為化二重盲検プラセボ対照国際多施設共同試験で.Tegretol 90mg 1 日 2 回投与と 60mg 1 日 2 回投与を比較し.Tegretol 90mg 1 日 1 回投与が.TIMI-54 と併合していることを確認しました。 動脈硬化性血栓症予防のための低用量ASA（75～-150 mg）投与とASA単剤投与との比較。
50歳以上で.無作為化の1～3年前に心筋梗塞の既往があり.以下の動脈硬化性血栓症の危険因子を少なくとも1つ有する患者を登録対象とした：年齢65歳以上.薬物治療を要する糖尿病.心筋梗塞の再発.多枝冠動脈疾患の証拠.慢性非末期腎不全。
試験期間中にP2Y12受容体拮抗薬.ジピリダモール.シロスタゾール.抗凝固薬による治療が予定されている患者.出血性疾患.虚血性脳卒中または頭蓋内出血の既往.中枢神経系腫瘍または頭蓋内血管の異常がある患者.過去6ヶ月以内に消化管出血があった患者.過去30日以内に大手術が行われた患者は登録対象外として扱われました。
 図4 心血管死.心筋梗塞.脳卒中の主要臨床複合エンドポイントの解析結果（PEGASUS)

 表7 有効性の主要評価項目および副次評価項目の解析結果（PEGASUS試験）
 テグレトール 60mg 1日2回
+ アスピリン
N = 7045 アスピリン単剤療法
N = 7067p-値特性 イベント発生患者数 KM% HR (95% CI) イベント発生患者数 KM% 主要エンドポイント 心血管死/心筋梗塞/脳卒中の複合エンドポイント 487 (6.9%) 7.8% 0.84 (0.74, 0.95)578 (8.2%) 9.0% 0.0043(s) 心血管死174 (2.5%) 2.9 0.83 (0.68, 1.01) 210 (3.0%) 3.4% 0.0676 心筋梗塞285 (4.0%) 4.5% 0.84 (0.72, 0.98) 338 (4.8%) 5.2% 0.0314 脳卒中91 (1.3%) 1.5% 0.75 (0.57, 0.98) 122 (1.7%) 1.9% 0.75 (1.68, 0.01) 0.86 (0.68) 0.86 (1.1%) 2.9% 0.86 (1.2%) 2.6% 0.86 (1.2%) 0.58 (1.1%) 0.86 (1.7%) 2.6% 0.68 0.0337 副次評価項目 心血管死174 (2.5%) 2.9% 0.83 (0.68, 1.01) 210 (3.0%) 3.4% ・全死亡289 (4.1%) 4.7% 0.89 (0.76, 1.04) 326 (4.6%) 5.2% – Cox比例リスクモデルを用いて.テグレトールと比較して個別に算出した結果です。 アスピリン単剤療法のリスク比とp値は.治療群のみを説明変数としたCox比例リスクモデルで算出した。 KM率は36ヵ月で算出した。
注：心血管死.心筋梗塞.脳卒中からなる初回イベント数は.各要素の実際の初回イベント数であり.複合エンドポイントのイベント数とは一致しない。 CI = 信頼区間.HR = リスク比.KM = Kaplan-Meier, N = 患者数。
テグレトール60mg1日2回および90mg1日2回レジメンとアスピリンの併用は.いずれも動脈硬化性血栓イベント（複合エンドポイント：心血管死.心筋梗塞.脳卒中）の予防においてアスピリン単独療法より優れており.試験期間中一貫して治療効果が認められた（テグレトール60mg群：RRR16%.ARR 1.27%.テグレトール90mg群：RRR15%.ARR 1.27%）…。 群：RRR15％.ARR1.19％）。
テグレトール60mgと90mgの有効性は同等ですが.出血や呼吸困難のリスクがある場合には.低用量の方が忍容性が高く安全性が高いというエビデンスがあります。 したがって.心筋梗塞の既往歴（1年以上）があり.動脈硬化性血栓イベントのリスクが高い患者において.動脈硬化性血栓イベント（心血管死.心筋梗塞.脳卒中）の予防のために.テグレトール錠60mgをアスピリンと併用で1日2回投与することが推奨されています。
テグレトール60mg1日2回投与は.アスピリン単独投与に比べ.主要複合エンドポイントイベント（心血管死.心筋梗塞.脳卒中）を有意に減少させた。 すべてのコンポーネントが主要複合エンドポイント（心血管死：RRR17％.心筋梗塞：RRR16％.脳卒中：RRR25％）の減少に影響を及ぼした。
複合エンドポイントのRRRは.1～360日後（RRR17％）.361日後（RRR16％）で同程度であった。 3年を超えて投与した場合の有効性及び安全性のデータは限られています。
心筋梗塞後2年以上臨床的に安定している患者.またはADP受容体阻害剤による治療を1年以上中断している患者において.テグレトール60mg1日2回投与の有用性は認められなかった（主要複合エンドポイントイベントの心血管死.心筋梗塞.脳卒中の減少は認められず.大出血が増加した）。
テグレトール60mgの投与中止率は.出血および呼吸困難により.75歳以上の患者（42％）が若年患者（23～31％）より高く.75歳以上の患者ではプラセボ群（42％.29％）より10％高かった。
サブグループ解析
Pegasus Studyの中国人患者サブグループの結果。
合計383名の中国人患者を対象に.テグレトール90mgを127名.テグレトール60mgを129名.プラセボを127名で無作為に割り付けました。
中国人サブグループでは.主要変数である心血管死.MI.脳卒中の複合エンドポイントについて.プラセボではテグレトール60mg群の0.70（95％CI 0.28, 1.75）に対し.テグレトール90mg群のHRは0.54（95％CI 0.20, 1.45） でした（表8をご参照ください）。 PEGASUS試験の全集団の点推定値および95％CIが中国人コホートの95％CIに十分に含まれることから.この結果は.中国人コホートがPEGASUS試験の全集団と比較して.また2つのテグレトール用量グループ間で有効性がほぼ一致していたことを示すものです。
TIMIおよびPLATOの定義を用いた中国人コホートにおける出血イベント（治療中）の解析では.すべての出血イベントが自発的に報告されたことに加え.PEGASUS試験の全集団と比較して.TIMI大出血.TIMI大小出血.PLATO大出血.致命的出血.頭蓋内出血イベントが少なかったことが示されました。 出血事象の全体的なパターンは.PEGASUSの全症例と一致していました。 出血事象によるAEは.テグレトール投与群ではプラセボ投与群と同様であり.より高率であった。 出血事象によるAE発生頻度は.PEGASUSの全集団と比較して.中国人コホートでは概して低いものでした。
TIMI大出血イベントの発生数は.中国人コホートでは.テグレトール90mg群.テグレトール60mg群.プラセボ群でそれぞれ1例（0.8%）.2例（1.6%）.0例（0.0%）と低率でした。 中国のコホートでは頭蓋内出血が1例のみ報告され.これはtegretol 60 mg群で発生し.この事象は死亡につながった。 中国人コホートにおけるPLATO大出血イベントのパターンは.TIMI大出血およびTIMI大または小出血と同様であった。PLATO大出血イベントの発生数は少なく.テグレトール90 mg群.テグレトール60 mg群およびプラセボ群でそれぞれ2例（1.7%）.2例（1.6%）.0例（0.0%）であった。
 表8 PEGASUS試験の中国人サブグループにおける主要臨床評価項目（心血管死/心筋梗塞/脳卒中による複合エンドポイント）-フル解析セット
 テグレトール90mg×2回
N=127 Tegretol 60mg 2回/日
N=129 プラセボ
N=127 特徴 発症患者数 KM% HR
(95% CI) 発症患者数 KM% HR
(95% CI) 発症患者数 KM% 心血管死/心筋梗塞/脳卒中複合エンドポイント6 (4.7%) 5.3% 0.54
(0.20, 1.45) 8 (6.2%) 8.8% 0.70
(0.28, 1.75) 11 (8.7%) 8.7% 心血管死 0 (0.0%) 0.0% 2 (1.6%) 3.1% 9 (7.1%) 7.1% 心筋梗塞4 (3.1%) 3.2% 4 (3.1%) 5.8% 5 (3.9%) 4.0% 脳梗塞2 (1.6%) 2.1% 4 (3.1%) 3.1% 2 (1.6%) 1.6% * このサブグループは探索的研究であるため.p値は表示されていない。
 表9 PEGASUS試験の中国人サブグループにおけるTIMIおよびPLATOの定義による治療中の出血イベントの解析結果
-安全性解析セット
 テグレトール90mg×2回
N=120 Tegretol 60mg 2回/日
N=125 プラセボ
N=123 特徴 イベントを起こした患者数(%) KM% イベントを起こした患者数(%) KM% TIMI 大出血1 (0.8%) 1.1% 2 (1.6%) 2.1% 0 (0.0%) 0.0% 致死性出血0 (0.0%) 0.0% 1 (0.8%) 1.0% 0 (0.0%) 0.0% 頭蓋内出血 出血 0 (0.0%) 0.0% 1 ( 0.8%) 1.0% 0 (0.0%) 0.0% その他 aTIMI
大出血1 (0.8%) 1.1% 1 (0.8%) 1.1% 0 (0.0%) 0.0% TIMI 大出血
または小出血2 (1.7%) 2.2%2 (1.6%) 2.1% 0 (0.0%) 0.0% PLATO 大出血2 (1.7%) 2.2%2 (1.6%) 2.1% 0 (0.0%) 0.0% PLATO 致死/致死
生命を脅かす出血 1 (0.8%) 1.1% 2 (1.6%) 2.1% 0 (0.0%) 0.0% 致死的出血 0 (0.0%) 0.0% 1 (0.8%) 1.0% 0 (0.0%) 0.0% その他の大出血 1 (0.8%) 1.1% 0 (0.0%) 0.0% その他の」TIMI大出血は以下のように定義されている。 非致死性.非ICHの頭蓋内出血の出血はすべてTIMI大出血と判定した。
 [薬理学と毒性学］。
薬理作用。
Tegretolは.シクロペンタントリアゾールピリミジン（CPTP）アナログです。 テグレトールとその主な代謝物は.血小板のP2Y12ADP受容体と可逆的に相互作用し.シグナル伝達と血小板の活性化を阻害する。 テグレトールとその活性代謝物の活性は同等である。 また.テグレトールは平衡ヌクレオシド輸送体-1（ENT-1）の阻害により.局所的な内因性アデノシンレベルを増加させます。
テグレトールは.健康な被験者およびACS患者において.以下のアデノシン誘発作用を増強することが示されています。血管拡張（健康なボランティアおよびACS患者における冠状動脈血流増加の測定により決定.頭痛）.血小板機能抑制（ヒト全血検査においてin vitroで測定）.および呼吸困難。 しかし.観察されたアデノシンの増加と臨床的転帰（罹患率-死亡率など）との関係は明らかでありません。
血小板凝集アゴニストとしての20μM ADPの急性および慢性血小板抑制効果を.テグレトールとclopidogrelによる血小板凝集抑制（IPA）を比較した6週間の試験で検討した。
IPAの開始は.試験1日目にtegretol 180mgまたはclopidogrel 600mgのローディング用量投与後に評価されました。 図5に示すように.IPAはすべての時点でテグレトールの方が高かった。 テグレトールのIPA効果は約2時間で最大となり.少なくとも8時間持続した。
図5 プラセボ.チグリロール180mg.クロピドグレル600mgの単回経口投与後の平均血小板凝集抑制率（±SEの値
6週間の投与後.テグレトール90mg1日2回投与またはクロピドグレル75mg1日1回投与後に.再び20μM ADPに反応してIPAの退縮が評価された。
図6に示すように.チグリロールの最終投与後の平均最大IPAは88％であったのに対し.クロピドグレルのそれは62％であった。 図6の挿入図は.24時間後のチグリロール群（58％）のIPAはクロピドグレル群（52％）のIPAと同様であり.チグリロールを見逃した患者のIPAはクロピドグレル投与患者のIPAトラフと同様に維持できることを示している。5日後のチグリロール群のIPAはプラセボ群のそれと同様であった。 出血や血栓症のリスクが.チグリロールとクロピドグレルのいずれにおいてもIPAと関連しているかは不明であった。
 図6 プラセボ.チグレトール90mg×2回/日.クロピドグレル75mg×1回/日の投与例
6週間後の血小板凝集抑制効果（IPA）の平均値
 
 

 
 クロピドグレルからチグレトールへの切り替えにより.IPAの絶対値は26.4％増加し.チグレトールからクロピドグレルへの切り替えにより.IPAの絶対値は24.5％減少しました。 患者は抗血小板効果を中断することなく.クロピドグレルからチグリロールに切り替えることができる（［用法・用量］を参照）。
 毒性試験
遺伝毒性：テグレトールのエームス試験.マウスリンパ腫試験及びラット小核試験において陰性であった。 テグレトールの活性型O-デメチル代謝物に対するエームス試験及びマウスリンパ腫試験で陰性結果が得られた。
生殖毒性：雄ラット及び雌ラットにそれぞれ180及び200 mg/kg/日（AUCベースで60 kgのヒトの最大推奨用量90 mg 1日2回（MRHD）の15倍に相当）まで経口投与しても.生殖能力への有意な影響は認められなかった。 雌ラットに10 mg/kg/日以上の用量（AUCベースでMRHDにおける曝露量の1.5倍）で運動周期異常の発生率の増加が見られた。
妊娠ラット胚を用いた発生毒性試験において.テグレトールを20～300mg/kg/日（20mg/kg/日はmg/m2基準でMRHDに相当）.300mg/kg/日（mg/m2基準でMRHDの16.5倍）を経口投与すると.肝葉および胸郭の増大.胸骨骨化の不完全.骨盤の異常などの子孫の異常と関連性が認められた。 骨盤の関節のズレや胸骨の変形など。 妊娠中のウサギにテグレトールを21～63mg/kg/日の高用量（mg/m2でMRHDの6.8倍）で投与したところ.胆嚢の発達遅延と舌骨.恥骨.胸骨の不完全な骨化がみられた。
周産期毒性試験において.妊娠ラットにテグレトールを10～180mg/kg/日の範囲で高用量（mg/m2でMRHDの10倍）投与したところ.仔の死亡と仔の成長に影響が見られた。10および60mg/kg/日（mg/m2でMRHDの1.5および3.2倍）では耳介開閉遅延など比較的軽い影響が認められた。 MRHDの影響は.耳介の開口や開眼時間の遅延など.比較的軽度なものでした。
発がん性：マウスは250 mg/kg/日.雄ラットは120 mg/kg/日（AUCに基づきMRHDにおける曝露量のそれぞれ19倍.15倍）まで経口投与した場合.投与による腫瘍の発生率の増加は見られなかった。 雌ラットに180 mg/kg/日の用量（AUCベースでMRHDでの曝露量の29倍）で子宮癌.子宮腺癌および肝細胞腺腫の発生率の増加が見られ.60 mg/kg/日の用量（MRHDでのAUCの8倍）では腫瘍の発生率の増加は見られなかった。
 [薬物動態］。
一般的な特徴
テグレトールの薬物動態は線形であり.テグレトールおよびその活性代謝物（AR-C124910XX）の曝露量は投与量にほぼ比例する。
吸収する。
テグレトール錠は食前または食後に服用することができます。 テグレトールは吸収が速く.Tmaxの中央値は約1.5時間です。 テグレトールは.主な循環代謝物であるAR-C124910XX（活性本体）を速やかに生成し.Tmaxの中央値は約2.5時間（1.5～5.0）である。 検討した用量範囲（30～1260mg）において.テグレトールおよびその活性代謝物のCmaxおよびAUCは.投与量にほぼ比例して増加した。 心筋梗塞の既往がある患者におけるテグレトールとAR-C124910XXの薬物動態プロファイルは.基本的にACS集団と同様であった。 PEGASUS試験の母集団薬物動態解析によると.tegretol 60mg群の定常状態におけるCmaxの中央値は391ng/ml.AUCの中央値は3801ng*h/ml.tegretol 90mg群の定常状態におけるCmaxは627ng/ml.AUCは6255 ng*h/mlであった。
テグレトールの平均絶対バイオアベイラビリティは約36％（範囲25.4％〜64.0％）であった。 高脂肪食摂取により.テグレトールのAUCは21％増加し.活性代謝物のCmaxは22％減少したが.テグレトールのCmaxおよび活性代謝物のAUCには影響を及ぼさなかった。 これらの小さな変化は一般的に臨床的な意義が少ないと考えられているため.テグレトールは食前・食後を問わず服用することが可能です。
テグレトール錠を粉砕し.水と混合して経口または経鼻胃管で胃内に投与した場合.テグレトールおよびその活性代謝物のAUCおよびCmaxは全錠嚥下と比較して同等のバイオアベイラビリティを示します。 テグレトール錠を粉砕し.水と混合した場合の初期曝露量（投与後0.5～1時間）は.同じ時間帯の全錠飲み込みによる投与方法よりも高かったが.その後の血中濃度（投与後2～48時間）はほぼ同じであった。
 配布しています。
定常状態での分布容積は87.5Lであり，テグレトールおよびその代謝物はヒト血漿タンパク質に広範に結合した（99％）。
 メタボリック
テグレトールは主にCYP3A4で代謝され.CYP3A5による代謝の程度は低いです。
テグレトールの主要代謝物であるAR-C124910XXもin vitroで評価され.血小板P2Y12ADP-受容体に結合する活性があることが示されています。 活性代謝物の全身曝露量は.tegretolの約30～40％である。
 排泄する。
テグレトールは主に肝代謝により排泄されます。 Tegretolを用いた放射線トレーシングで測定した放射能の平均回収率は約84％（糞便中57.8％.尿中26.5％）であった。 尿中におけるテグレトールおよびその活性代謝物の回収率は.いずれも投与量の1％未満であった。 活性代謝物の主な排泄経路は.胆汁分泌である。 平均t1/2は.テグレトールが約7時間.活性代謝物が約9時間である。
 特殊な集団。
高齢者の方
母集団薬物動態解析の結果.高齢のACS患者（75歳以上）では.若年者と比較してテグレトールの曝露量（CmaxおよびAUCがともに約25％）が増加し.活性代謝物の曝露量も増加した。 これらの差は.臨床的に重要なものではありませんでした。
 小児患者。
テグレトールは.小児における評価は行われていません。
 性別は？
女性患者は男性患者に比べ.テグレトール（CmaxおよびAUCはそれぞれ52％および37％）およびその活性代謝物（CmaxおよびAUCはともに約50％）への曝露量が多かった。 これらの差は.臨床的に重要なものではありませんでした。
 腎臓の障害。
重度の腎機能障害（クレアチニンクリアランス30ml/min）を有する患者では.腎機能が正常な被験者と比較して.テグレトールの曝露量が約20％少なく.活性代謝物の曝露量が約17％多かった。
 肝障害
軽度の肝障害患者では健常者と比較してテグレトールのCmaxおよびAUCはそれぞれ12％および23％高かったが.テグレトールのIPA効果は同様であった。 テグレトールは重度の肝障害患者を対象とした試験は行われておらず.中等度の肝障害患者の治療におけるテグレトールの薬物動態情報は得られていません。 ベースライン時に1つ以上の肝機能検査で中等度または重度の肝機能パラメータの上昇が見られた患者において.テグレトールの平均血中濃度はベースライン時に上昇が見られなかった患者と同等またはわずかに高い値であった。 中等度の肝障害のある患者には投与量の調節は推奨されない。
 エスニシティ
平均バイオアベイラビリティは.アジア系の患者さんで白人系の患者さんより39％高いことがわかりました。 テグレトールのバイオアベイラビリティは.自称黒人の患者さんでは白人系の患者さんに比べて18％低かった。 臨床薬理試験において.テグレトールの曝露量（CmaxおよびAUC）は.日本人では白人より約40％高く（体重で補正すると約20％）.健康な中国人では白人より約40％高くなりました。 ヒスパニック系またはラテン系の患者における被曝量は.白人の被曝量と同程度であった。
 保存方法】 30℃以下で保存してください。
パッケージング
ポリ塩化ビニル固体医薬硬質錠/医薬用アルミ箔ブリスターパック.7錠/箱.14錠/箱。
有効期限】 24ヶ月
実行基準
認証番号】認証番号
メーカー
会社名：南京宇康製薬有限公司（Nanjing Uco Pharmaceutical Co.
住所：南京経済技術開発区衡景路28号
郵便番号：210046
電話番号：025-85666012
ファックス番号: 025-85666000
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