難治性うつ病はまだ標準化されておらず.一般的には.作用機序の異なる少なくとも2種類の抗うつ薬を十分量（治療上限量）.十分期間（6週間以上）投与したが効果が不十分または全く認められなかった精神病症状のない単相性うつ病の割合と考えられています。
治療が難しい病気ではありますが.決して不治の病ではなく.治療成績を向上させる方法もあります。 うまくいかないうつ病は.まず難治性うつ病かどうかを判断する必要があります。治療経過が適切かどうか.6～8週間に達しているかどうか.達していなければ.しばらく観察を続けて治療を延長する。次に薬の量が適切かどうか.適切でなければ適宜増量する。おそらく増量によって効果が現れると思います。 十分な服用と治療経過を経ても効果がない場合は.改めて病歴聴取と精神科の診察を受けて.うつ病かどうかを判断する必要があります。 うつ病であれば.SSRIならTCA.SNRIならSSRI.NARI（ノルアドレナリン再取り込み阻害薬）やNaSSA.NDRI（選択的DA/NE阻害薬）など作用メカニズムの異なる抗うつ薬に変更することができます。 reuptake inhibitor)を使用しています。 徐々に増量し.十分な期間維持する。それでも効果がない.あるいは治療が不十分な場合.うつ病は難治性と分類されることがある。
難治性うつ病が特定された場合.以下のレジメンが適用されることがあります。
(i) ブースターレジメン
1.リチウムブースター
リチウムブースターは.難治性うつ病に対する一般的なブースター療法であり.三環系抗うつ薬とリチウムの併用により効果が高まるという神経生物学的仮説に基づいているが.リチウムブースターを追加することの利点についてエビデンスに基づく根拠が乏しいのが現状である。 一般に.リチウムの開始用量は1日600mgとし.4～6週間様子をみてから有効性を判断するとされています。 また.リチウム治療により.自殺の危険率が減少し.感情障害（単相性.双極性.統合失調症）の過剰死亡率が正常範囲に減少することが確認されています。
2.チロトロピンブースター
うつ病は甲状腺機能異常と密接な関係があり.多くの患者さんが甲状腺機能低下症や潜在性甲状腺機能低下症を患っています。 1960年代以降.抗うつ薬単独療法に反応しないうつ病患者に対して.抗うつ薬の効果を高めるためにサイロキシンを使用するという報告が多数なされています。 最大有効率は.プラセボ添加の19％に対し.サイロキシンブースターの添加で53％と報告されています。 サイロキシンブースターの添加により.ごく一部の患者さんで不安が増大し.過敏症.頻脈.不眠.発汗などが起こる可能性があります。 チロキシンは.心不全のある患者や高齢の患者には注意して使用する必要があります。
3.ドパミン作動性増強剤
前臨床試験および臨床試験の結果から.ドーパミンはうつ病の発症に関与していることが示唆されており.パーキンソン病治療薬のブロモクリプチン.アマンタジン.プラミペキソールなどのドパミン作動薬は.単独療法でも併用療法でも抗うつ作用を有する可能性があると考えられます。
4.ブスピロン増強剤
抗不安薬ブスピロンは.シナプス前膜5-HT1A自己受容体の脱感作とシナプス後膜5-HT1Aまたは5-HT2のダウンレギュレーションにより5-HTergic神経系活性を高め.抗うつ作用を示すことが研究で明らかにされています。 ブスピロンとシタロプラムの併用は難治性うつ病に対する安全かつ有効な治療法であると考える著者もいます。
5.ミルタザピンブースター
ミルタザピンブースターSSRIの有効性を検討したオープンスタディでは.ミルタザピン15～30mgを就寝時に服用することが有効であったと報告されています。 この結果は.後に行われたプラセボ対照試験でも確認された。 また.ミルタザピンブースターは.SSRIによる性機能障害に対処することができる。
6.非定型抗精神病薬増強剤
SSRIS治療に失敗したうつ病患者に対するブースター薬として.リスペリドン.オランザピン.クエチアピン.その他の非定型抗精神病薬を推奨する著者は多いが.エビデンスに基づく根拠はまだ不足している。
7.ブースター薬として使用可能な他の薬剤
抗てんかん薬のラモトリギン.バルプロ酸ナトリウム.カルバマゼピンや.エストロゲン.テストステロンなどの性ホルモンが抗うつ薬のブースター薬として使用されているが.その有効性はさらに評価される必要がある。
(ii) 組み合わせ治療の選択肢
難治性うつ病の場合.併用療法とは.2種類の抗うつ薬を組み合わせて使用することを指します。 難治性うつ病の治療において.MAOIとTCA.またはSSRIとTCAの併用については多くのエビデンスがあります。 注意すべきは.SSRI.ベンラファキシン.デュロキセチン.クロミプラミンのいずれも.MAOIと併用してはいけないということです。
(iii) その他のオプション
その他.電気けいれん療法を適用した後に抗うつ薬強化療法を行う.抗うつ薬と心理療法を併用するなどの治療法があります。 また.漢方薬と西洋医学の併用は.有望な治療法である。