関節を含む骨折は.通常.外傷後の関節変形性関節炎を引き起こす。 関節損傷後の変形性膝関節症の発症率は.現在.文献上では75％以上と報告されており.関節内骨折を起こした場合.変形性膝関節症のリスクは20倍以上に増加すると言われています。
現在.治療技術や方法が向上しているにもかかわらず.外傷後変形性関節症の発症率はここ数十年.大きく改善されていない。 関節内骨折後のPTOAの発症には.受傷初期の関節軟骨の損傷.後期の関節不安定性.関節面の凹凸や軸の変化による関節への過度の体重負荷など.複数の要因が関連しており.PTOAを誘発する可能性があります。
PTOAの病態を理解し.合理的な治療計画を立てることは.臨床上最も有用な研究である。 本稿では.日常臨床の指針となるよう.PTOAの病態と治療について概説する。
PTOAは通常.関節損傷後に発生し.関節内骨折や関節不安定症の最も一般的な合併症である。 股関節.膝関節.足関節の骨折後の医療費の約12％が後期PTOAに直接関連していると文献に報告されており.米国では.PTOAに費やされる年間医療費は30億ドル近くにのぼると言われています。
文献によると.重度の関節外傷を持つ患者の術後変形性関節症のリスクは75％.関節内骨折を持つ患者のリスクは20倍に増加すると報告されている。 数十年にわたる関節周囲の外科的治療技術と器具の著しい進歩にもかかわらず.PTOAの発生率は根本的に減少していない。
関節損傷後にPTOAが発生するメカニズムはまだ明確に解明されておらず.早期の臨床介入や予防は困難な状況にあります。 PTOAの発症には.初期の外傷.関節軟骨の損傷.生物学的ストレス（出血.炎症）.関節の不安定性.関節面の凹凸.関節軸のアライメントの乱れによる後の慢性関節過負荷などの多くの要因が関係しているとする研究証拠がある；その他の関連要因には患者の年齢や損傷の重さなどが含まれる。 PTOA発生のメカニズムを解説し.PTOA発生を予防・低減するための対策を提案します。
関節軟骨の構造.機能および機械的損傷に対する応答性
関節内の軟骨構造は約60-85%の水分を含み.固体マトリックスは一連の細胞外コラーゲン繊維（主にII型.その他VI.IX.XI型）.プロテオグリカン（主に凝集プロテオグリカン.その他コアプロテオグリカン.ダイマー糖鎖.フィブリノグリカン）などで構成されています。
関節内の軟骨の組成.構造およびリモデリングは.通常.関節の正常な機能に適合しており.損傷に対する反応は比較的緩やかである。 関節軟骨の損傷などの機械的刺激は.マクロレベル（組織）あるいはミクロレベル（細胞）の生物学的反応を引き起こし.細胞内シグナル伝達経路を活性化し.一連の反応の引き金となります。 関節軟骨細胞は.機械的損傷の性質や損傷後の関節内の局所環境に応じて.修復と変性が起こり.後者が持続してPTOAにつながる。
PTOA発症メカニズム
1.急性関節内損傷
現在.PTOAの発症メカニズムとして.急性関節内損傷が考えられています。 関節内軟骨の損傷は.軟骨細胞死や軟骨機能不全を誘発し.後期には関節全体の軟骨変性につながる可能性があります。 踵骨の関節内骨折の軟骨ブロックは.正常なコントロールに比べて軟骨細胞のレベルが有意に低いことが研究で示されています（73％対95％.p=0.005）。
栃木らの最近の研究では.新鮮なヒト死体足首標本に直接縦方向の暴力を加えて脛骨足首腔頂部骨折のモデルを作成したところ.骨折線に近い部分の生存軟骨細胞数が骨折線から遠い部分より有意に少なく（25.9%対8.6%）.損傷後48時間たっても軟骨死亡数が増え続けていることが判明しました。
動物モデルでは.軟骨細胞死は通常骨折線近傍で起こること.骨折を伴わない暴力による関節損傷では.骨折した部位よりも生存している軟骨細胞の数が多いことが判明し.関節に生理的負荷レベルを超える力がかかると.関節内細胞に重度の急性障害が起こることが示唆されています。
いくつかのin vitro実験では.関節腔に外部から衝撃が加わった際の軟骨細胞死が.アポトーシスなのかネクローシスなのか.その経路が調べられている。 In vitroのメカノメカニクス研究では.細胞死と外力負荷の時間や程度との間に相関関係があることが分かっています。 in vitroの実験では.軟骨細胞の初期壊死の兆候を確認した研究もあれば.アポトーシスのシグナル分子を確認した研究もあり.前述の細胞の壊死やアポトーシスがどのようにPTOA反応のカスケードにつながるかは不明である。
軟骨細胞死カスケードを引き起こすメカニズムとして.損傷した関節内に炎症性メディエーターや酸素ラジカルが局所的に放出され.これらの物質が関節内に持続することで.軟骨細胞の損傷やマトリックスの変性が進行することが考えられる。 いくつかのin vitroの研究では.関節への外部からの衝撃が.関節軟骨細胞内のミトコンドリアの損傷と酸素ラジカルの放出を引き起こし.関節軟骨細胞の死と軟骨マトリックスの変性を誘導することが示唆されています。
より強い衝撃は.より深刻な局所組織の損傷と.関節軟骨の死とマトリックスの破壊の割合を増加させる。 関節内骨折は.滑膜における炎症性サイトカイン前駆体およびメディエーターの増加をもたらす（例：tumour necrosis factor-a, interleukin-1, NO, matrix metalloproteinases, fibronectin.）。
borrelliらは.軟骨細胞外マトリックスの損傷を伴う膝関節外反モデルのウサギにおいて.膝関節の軟骨細胞代謝マーカー（プロコラーゲンII.BMP-2）の減少を発見しました。 また.他の関連研究により.関節内軟骨の粘弾性が経時的に変化し.関節内軟骨下骨の形成が増加することが示唆されています。
Furmanらによるマウス脛骨高原骨折モデルでの研究では.骨密度の低下や軟骨下骨厚の増加などの関節内退行性病変が無治療で受傷後8週間以内に発生し.受傷後50週で重度の関節内軟骨減少が起こり.さらに炎症因子の増殖や血清・滑液バイオマーカーの変化などの関節内変化も認められました。
本研究の結果から.関節内損傷後の炎症反応はPTOAの発症に非常に重要な役割を果たしており.損傷の初期に関節内炎症反応の程度を軽減することで.患者の術後PTOAの重症度を軽減できる可能性が示唆されました。 本研究の結果から.関節内損傷後の炎症反応はPTOAの発症に非常に重要な役割を果たしており.損傷の初期に関節内炎症の程度を軽減することで.術後のPTOAの重症化を抑制できる可能性が示唆されました。
2.長時間の関節への過負荷
関節内骨折の患者さんには.関節面を水平に戻し.骨折を確実に固定するために.早期の外科的治療が推奨されます。 PTOAの発症には.関節面の凹凸.関節の不安定性.関節軸の乱れなどが関与していますが.これらの要因がPTOAの発症にどのように関与しているのか.そのメカニズムは不明です。 現在.接合面の凹凸は2mmまでとされていますが.接合部によっては2mmを超える凹凸が許容される場合があります。
動物実験や有限要素法による研究で.関節面内の凹凸が関節面内の接触圧を持続的に増加させることが分かっており.ある足首の死体実験では.関節面内に段差状の変化があると.関節面内の接触圧が300%以上増加することが報告されています。
受傷後の関節の不安定さや関節表面の凹凸は.局所的な部位の接触応力を増加させ.関節内の体重負荷パターンを変化させ.結果として応力接触部位が従来とは異なる部位にシフトし.関節の摩耗や損傷を引き起こす可能性があります。
しかし.多くの関節内骨折のモデルでは.関節面が凹凸であっても.接触応力の増加は予想されるほど大きくはないこともわかっています。 ある犬の研究では.大腿骨内顆に厚さ7mmの軟骨欠損があっても.体重負荷時の接触応力は10～30％しか増加しないことが判明しました。
ただし.上記の研究結果は.他の関節を固定し.試験関節を活動させた状態で得られたものであり.ヒトの日常生活環境を模したものではない可能性があり.そのような研究の結論は慎重に受け止める必要があります。 また.このような研究では.研究の過程で関節の不安定さを考慮することはありません。 現段階では.in vitroおよびin vivoでの動的な接触負荷応力を評価するための手法に改良が加えられています。 関節内骨折の内固定後のPTOAの発生に対する関節面のレベリングと関節の安定性の最終的な影響を評価するために.後日さらなる研究が必要である。
最近.Giannoudisらは.関節表面の段差状の変化と関節のPTOA発症リスクとの相関について系統的なレビューを行いました。 PTOAのリスクは.関係する関節と関係があるようであることがわかりました。 橈骨遠位端の関節内骨折に関するPTOAでは.関節内の段差様変化と関節の隙間の大きさが画像上のPTOAの高い発生率と関連していることが判明したが.関節内骨折の再配置の不良や画像上の変性変化が手首機能の長期予後不良と関連していることを示唆する臨床証拠はなかった。
寛骨臼骨折の外科治療後のPTOAに関するメタアナリシスでは.寛骨臼の上部体重負荷領域の解剖学的再配置が術後のPTOA発生率を低下させ.臨床機能予後を改善することがわかった。寛骨臼後縁などの不安定骨折は.関節内骨折の再配置度とは無関係にPTOA予後の危険因子となることが判明した。
また.脛骨高原骨折を対象とした2つの研究では.重度の二顆骨折でも関節内整復が良好であれば機能予後が良好であることが判明しています。 PTOAの発症には.関節の安定性.半月板の保存.膝の軸方向のアライメントなど.他の要因の方が重要であると考えられ.膝の凹凸に対する耐性が高いのは.膝の関節面内の関節軟骨が厚いことが関係していると考えられています。 関節面内のステップ状変化の最大値の許容範囲については.統一的な理解が得られていない。
関節面の段差状の変化.関節の不安定性.関節軸の乱れなど.PTOAの発症に関わる具体的なメカニズムはまだ明らかになっていません。 先行文献によると.PTOAの発生メカニズムは関節によって異なる可能性があり.膝のPTOAの発生は.膝軸のアライメントや靭帯・半月板の温存が関係している可能性があるとのことです。 関節内骨折の患者さんの多くでは.関節面の平坦性.関節の安定性.関節軸のアライメントの回復の3つが.PTOAの発生を抑えるポイントになります。
関節面骨折の再ポジショニングの評価
関節面の評価は.術前.術中.術後にレントゲン写真.CT.画像診断で行うことができます。 X線で関節面の平坦度を評価する際に.外傷外科医間のグループ間一致度が低いと報告した研究がある。
CTの使用は.関節面骨折の術前評価の精度を高め.術後の関節面再ポジショニングをより正確に評価します。CTは.関節面骨折の術前評価においてX線よりも感度が高く.患者によっては.CT所見が手術療法の決定に決定的な影響を与えることさえあります。 橈骨遠位端骨折の2次元および3次元CT評価の精度に関する研究では.3次元CTは48％の患者で手術の決定を変えることができることが明らかになった。
Moedらは.67例の寛骨臼後壁骨折の整復について.X線とCTの評価の精度を比較した。X線では解剖学的整復が全例に見られたが.CTでは11例に2mm以上の関節面の不整が整復され.52例に2mm以上の骨折の整復ギャップがあった。 以上のことから.関節内骨折の評価にはX線写真の精度が低く.関節内骨折の再配置を正確に評価するためには.術前・術後のCT検査が必要であることが示唆された。
術中の3次元CT再構成と関節内画像の使用により.関節内の再ポジショニングを効果的に評価し.関節内プレートの正確な配置をガイドすることができます。 術中3D CTや画像診断の使用により.プレート位置の不良.スクリューの貫通.関節面の不均一な再配置のために再手術を必要とする患者の機会を減らすことができますが.関節面骨折の再配置のガイドに術中CTを使用することはまだ珍しいことではありません。
関節内骨折の治療とPTOAに与える影響
現在.関節内骨折の治療の焦点は.関節面の平坦性を回復し.関節の安定性と膝の軸方向のアライメントを再構築し.それによって長期的なPTOAの発生を抑えることです。 関節内骨折のPTOA発生率を低減・軽減することに焦点を当てた研究が数多く行われています。
関節内骨折のリポジショニングの改善
関節内段差の術中画像評価は不正確であるため.現在.臨床研究者は関節内骨折片の正確な評価方法を模索しています。 より多くの文献には.関節鏡視下手術による関節内リポジショニングを改善する技術が記載されています。
Atesokらが発表した関節鏡視下手術の系統的分析によると.脛骨プラトー.脛骨顆間隆起.足首.ピロン.かかと.大腿骨頭.関節窩.大結節.鎖骨遠位.橈骨頭.冠状突起.橈骨遠位.舟状骨など様々な骨折部において関節鏡を用いた整復法が広く用いられていることが明らかになりました。
関節鏡補助表面置換術の利点としては.関節表面の直接観察.関節内外傷の軽減.軟骨や靭帯損傷の術中診断や治療.関節内のデブリードマンや洗浄などが考えられる。 しかし.関節鏡補助下表面置換術は.術者への負担が大きく.医療費の発生率や骨・筋膜コンパートメント症候群などの追加手術に伴うリスクもあることに注意が必要です。
関節鏡補助下骨折整復術と標準的な開腹手術後の臨床機能および画像予後の違いを比較した文献が多数存在します。 一つは.関節鏡視下手術と透視下下手術の予後を比較し.もう一つは.関節鏡視下手術と従来の観血的整復術の予後を比較したものです。 いずれの試験でも.関節鏡補助手技群では.他の群に比べ画像と関節運動の有意な改善がみられたが.患者さんの関節機能を群間で比較した場合には.決定的な結論は得られなかった。
脛骨高原骨折に対する関節鏡視下手術と開腹手術の臨床予後を比較した2つの研究では.関節鏡視下手術群は入院期間が短く.下肢の完全体重支持までの時間が短く.初期の機能的関節運動と関節面の再ポジションが優れていることが判明したが.術後長期フォローアップでの2群の機能予後については決定的な結論は出なかった。 関節鏡視下手術による骨折の整復技術が.関節の機能予後を根本的に改善し.後期のPTOA発生率を低下させるかどうかについては.さらなる臨床研究が必要である。
生物学的介入と長期的研究
変形性関節症の治療に対する生物学的介入は.現在.継続的な医学研究のホットトピックとなっています。 ほとんどの研究は.中・高度の変形性関節症の治療に焦点を当てています。 急性関節傷害の病期分類と傷害に対する生物学的反応から.早期の生物学的介入を行うための優れた治療標的が得られる（表2）。 関節内骨折の生物学的治療は.関節損傷の初期.中間（異化と同化の恒常性）.後期（限定的修復.リモデリング.マトリックス形成）のどの段階でも作用することが可能です。
関節損傷の初期段階には.炎症因子.酵素.酸素ラジカルなどの上昇を伴う細胞死や炎症反応（アポトーシス／ネクローシス）があります。魅力的な変化は.遠い将来.関節損傷につながる可能性があるのです。 アポトーシス阻害剤を関節内に局所投与すると.関節損傷の初期段階で機械的に誘発される関節軟骨細胞死が減少することがin vitro研究で証明されています。
P188 surface active factor（ストレスに関連するP38 cytokinin-activating proteinを阻害する細胞膜安定化因子）の局所適用により.アポトーシスの発生が抑制される。 フィブロネクチン経路の遮断は.細胞障害やメカニズ ム変性の抑制に有効である。 損傷後数時間以内に抗酸化物質を局所投与すると.in vitroで軟骨細胞死とマトリックス変性が抑制される。
また.デキサメタゾンの注射による外用で.関節内軟骨変性の発症をある程度改善することができる。 これらすべての研究で肯定的な結果が得られているにもかかわらず.ヒトへの実用化にはまだ多くの障害があります。
臨床で用いられる生物学的因子としては.ヒアルロン酸誘導体とBMP-7の2つが確立されており.これらはPTOAの進行を遅延または予防することが示されています。 研究者たちは.HAが関節損傷の初期段階において.材料の分解速度を低下させ.関節内の炎症性因子や酵素の放出を抑えることにより.変形性関節症の発症を抑制すると考えている。
脛骨プラトー骨折後に得られた滑膜組織の研究から.HAには抗炎症作用と軟骨保護作用があることがわかった。 しかし.いくつかの研究では.肘関節のPTOAの治療においてHAが有意な効果を示さないことも報告されています。 術後3-4週間以内にBMP-7を損傷した関節内に局所投与すると.軟骨保護作用がある。
臨床における生物学的治療因子の使用に関する文献が少ないため.その具体的な効果について正確な判断を下すことはまだできません。 また.現在.関節の損傷に対する治療法として組織工学が注目されていますが.この種の治療は現時点では本論文の対象ではありません。
結論
関節内骨折後のPTOAの発症は多因子からなり.早期の軟骨損傷.軟骨細胞死.細胞マトリックス破壊.炎症因子や酸素フリーラジカルの放出.後期の関節不安定性.関節面の凹凸.関節アライメントの乱れなどが最終的にPTOAの発症に影響を与えると考えられています。 今後.これらの影響因子がPTOAの発症・進展に及ぼす究極的な影響を明らかにし.それに応じた合理的な治療戦略を開発するために.さらなる研究が必要です。 現在の臨床エビデンスに基づくと.今後のPTOAの予防・治療は.外科的治療と組み合わせたバイオインターベンションセラピーを多角的に組み合わせていくことになるのではないでしょうか。