承認日
クロリボーロ軟膏の使用方法
使用上の注意をよく読み.医師の指導のもとでご使用ください
薬品名] 薬品名
一般名：クリフボロ軟膏
販売名：Sutemin®／Staquis®（スタキス
英語名：Crisaborole Ointment
羽生ピンイン: Kelipengluo Ruangao
原材料名
本製品の主成分：クリサボロール
化学名：5-（4-シアノフェノキシ）-1，3-ジヒドロ-1-ヒドロキシ-［2，1］-ベンゾオキサボロール
化学構造式。
分子式：C14H10BNO3
分子量：251.1
賦形剤名：白色ワセリン.プロピレングリコール.モノジステアリン酸グリセロール.パラフィン.ジブチルヒドロキシトルエン.エチレンジアミン四酢酸カルシウム二ナトリウム
物件紹介
本品は.白色またはオフホワイトの軟膏です。
効能・効果
Sultamax®は.2歳以上の軽度から中等度のアトピー性皮膚炎に対する外用療法の適応を有しています。
仕様
本品1g中にクリタブロイド（2％）20mgを含有する。
用法・用量］
1日2回.Sultamax®を患部に薄く塗布してください。 Sultamax®は外用のみで.経口摂取.眼内使用.膣内投与はしないでください。
副反応
臨床試験経験
臨床試験はそれぞれ異なる条件下で行われるため.ある医薬品の臨床試験で認められた副作用の発現率を他の医薬品の臨床試験で認められた副作用の発現率と直接比較することはできず.必ずしも実際の適用における副作用の発現率を反映したものではありません。
2つの二重盲検遁走対照臨床試験（試験1および試験2）において.軽度から中等度のアトピー性皮膚炎を有する2歳から79歳の1012人の被験者にSultamax®が1日2回.4週間投与されました。 Sultamax®で治療した被験者の1%以上で報告された有害事象を表1に示します。
表1：4週間投与のアトピー性皮膚炎試験で被験者の1％以上に認められた有害反応
副反応 Sultamax® （スルタマックス
N=1012
n (%) 添加剤
N=499
n (%) 投与部位の痛みa45(4)6(1)a 灼熱感やヒリヒリ感などの皮膚感覚を指す。
Sultamax®で治療した被験者の中で.接触性蕁麻疹などの副作用はそれほど多くありませんでした（<1%）（［使用上の注意］を参照）。
[禁忌］。
Sultamax®は.クリタブロイドまたは製剤の成分に対して既知の過敏症を有する患者には禁忌とされています。
[注意事項】をご覧ください。］
アレルギー反応
Sultamax®による治療後の患者において.接触性蕁麻疹を含むアレルギー反応が報告されています。 投与部位または投与部位から離れた部位に強いかゆみ.腫脹.紅斑が生じた場合は.過敏症を疑う。 アレルギー反応の徴候や症状が現れた場合.Sultamax®は直ちに使用を中止し.適切な処置を行う必要があります。
[妊娠中・授乳中の方へ】。］
妊娠
リスクの概要
妊婦へのSultamax®の使用に関して.本剤に関連する重大な先天性欠損症や流産のリスクに関する情報を提供するデータはありません。 動物生殖試験において.妊娠中のラット及びウサギにクリタブロイドのヒトでの最大推奨用量（MRHD）のそれぞれ3倍及び2倍に相当する用量を器官形成期に経口投与しても.有害な発生影響は認められなかった（データ参照）。
データ
動物実験データ（【薬理作用・毒性】参照
授乳期
リスク概要
授乳中の乳児に対するスルタマイシン®のヒト母乳中への存在.授乳中の女性における本剤の外用が乳汁分泌に及ぼす影響に関する情報はありません。 Sultamarin®は全身に吸収されます。
母乳育児に関する臨床データが不足しているため.母乳育児中の乳児に対するsultamifene®のリスクを判断することはできません。 したがって.母乳育児の発達と健康上の利点だけでなく.母親におけるスルタミフェン®の臨床的必要性.スルタミフェン®または母親の基礎疾患が母乳育児児に及ぼす潜在的な有害作用も考慮する必要があります。
[小児の用法・用量］。
Sultamax®の軽度から中等度のアトピー性皮膚炎に対する外用療法の安全性と有効性は.海外では2歳以上の小児患者を対象に実証されています。 2つの多施設共同無作為化二重盲検並行群間賦形剤対照28日間試験（2歳以上の小児被験者1313名を含む）から.この年齢層におけるSultamax®の使用が支持されています（［副作用］および［臨床試験］をご参照ください）。
[老年者用］。
Sultamax®の臨床試験では.高齢者（65歳以上）の患者さんが若い患者さんと異なる反応を示すかどうかを判断するために.十分な数の高齢者（65歳以上）を対象としていません。
薬物相互作用】について］
薬物-薬物相互作用試験
ヒト肝ミクロソームを用いたin vitro試験において.クレンブテロールおよび代謝物1は.臨床使用条件下でチトクロームP450（CYP）1A2.2B6.2C8.2C9.2C19.2D6および3A4を阻害しないと考えられることが示されている。
代謝物2のin vitroヒト肝ミクロソーム試験において.CYP2C19.2D6および3A4の活性を阻害せず.CYP1A2および2B6の弱い阻害剤であり.CYP2C8および2C9の中程度の阻害剤であることが示されました。 最も感受性の高い酵素はCYP2C9であり.さらにワルファリンをCYP2C9の基質として用いた臨床試験で検討された。 本試験の結果.薬物間相互作用の可能性は認められませんでした。
ヒト肝細胞を用いたin vitro試験で.クレンブテロールおよび代謝物1.2は.臨床使用条件下でCYP酵素を誘導することはないと考えられています。
[薬物の過剰摂取】です。］
薬物の過剰摂取は報告されていない。
[臨床試験】を実施しました。］
海外の2つの多施設共同無作為化二重盲検並行群間逃亡剤対照試験（試験1および試験2）には.治療可能な体表面積が5％から95％の2歳から79歳（被験者の86.3％は2歳から17歳）の被験者計1522人が参加した。 被験者は.アトピー性皮膚炎（紅斑.結節・丘疹.滲出・痂皮）を治験責任医師静的グローバル評価尺度（ISGA.重症度を0～4のスケールで評価）を用いて評価し.ベースライン時のISGAスコアが2（軽度）の被験者が38.5％.3（中度）の被験者が61.5％となりました。
両試験とも.被験者はSultamax®またはfugaxを1日2回.28日間投与されるよう2：1の割合で無作為に割り付けられました。 主要評価項目は.sultamarin®投与群とfugax投与群で.投与29日目に治療成功（ISGA評価でベースラインからグレード2以上の改善を示し.スコア0またはスコア1のclearと定義）を示した被験者の割合の比較です。
2つの試験の有効性の結果を表2に示す。
表2：軽症から中等症のアトピー性皮膚炎を対象とした29日目における主要評価項目の結果
トライアル1 トライアル2 Sultamax® （スルタマックス
(N=503) 添加物
(N=256） Sultamax® （スルタマックス
(N=513)賦形剤
(N=250）ISGA成功32.8%25.4%31.4%18.0%a ISGAスコアがクリア（0）またはほぼクリア（1）でベースラインに比べて少なくとも2レベル改善したものと定義されました。
成功率の経年変化を図1に示す。
図1：ISGA successaを達成した軽度から中等度のアトピー性皮膚炎患者の経時的な割合
試験1 試験2a 成功は.ISGAスコアがclear [0]またはalmost clear [1]で.ベースラインと比較して少なくとも2段階改善した場合と定義された。
[薬理学と毒性学］。
薬理効果
クレンブテロールは.ホスホジエステラーゼ4（PDE-4）阻害剤である。PDE-4を阻害すると.細胞内の環状アデノシン一リン酸（cAMP）濃度が上昇する。 アトピー性皮膚炎治療におけるクレンブテロールの正確な作用機序は不明である。
毒性試験
遺伝毒性
クリトリボロールは.エームス試験.ヒトリンパ球in vitro染色体異常試験.ラットin vivo小核試験において陰性であることが確認されました。
生殖毒性
ラット生殖能及び初期胚発生試験において.クレンブテロールを600 mg/kg/日（AUCでみた最大推奨臨床用量［MRHD］の約13倍）まで経口投与したところ.雌及び雄ラットの生殖能力に影響はありませんでした。
ラット胚・胎児発生毒性試験において，妊娠ラットの器官形成期に300 mg/kg/日（AUC換算でMRHDの約3倍）を経口投与しても胎児への悪影響は認められず，600 mg/kg/日（AUC換算でMRHDの約13倍）を経口投与しても胎児の体重減少や骨格の遅延が認められた． クレンブテロール投与に伴う胎児奇形は認められませんでした。 妊娠中のウサギに100 mg/kg/日（MRHDのAUCの約2倍）まで経口投与したところ.器官形成期において胎児への悪影響は認められなかった。
周産期毒性試験において.ラットに妊娠7日目から授乳20日目までクレンブテロールを150.300及び600mg/kg/日経口投与したところ.300mg/kg/日以下の用量（AUCでMRHDの約3倍）では胎児の発達に有意な影響は認められなかったが.600mg/kg/日では母体毒性に伴う死産.子犬死亡及び子犬体重減少が観察された。 600 mg/kg/dayでは.母体毒性に伴う死産.仔の死亡率.仔の体重減少が観察された。
発がん性
SDラットに30.100及び300mg/kg/日を1回経口投与した経口がん原性試験において.300mg/kg/日の雌ラットにクリトリス投与に伴う子宮（頸部を含む）及び膣（複合）の良性顆粒膜細胞腫の発生率の上昇が認められた（MRHDのAUCの約2倍）。 この研究結果の臨床的な関連性は明らかではありません。
CD-1マウス経皮投与がん原性試験において.2％.5％及び7％のクリトリボロール軟膏の1日1回局所投与（AUC換算でMRHDの約1倍の最大用量）で投与関連腫瘍は認められませんでした。
[薬物動態］。
吸収量
スルタマックス®軟膏の薬物動態（PK）を.体表面積（BSA）49％±20％（範囲27％～92％）の軽度から中等度のアトピー性皮膚炎を有する2歳から17歳の小児被験者33人を対象に検討した。 本試験では.Sultamax® Ointmentを約3mg/cm2（1回の塗布量は約6g～30g）.1日2回.8日間塗布しました。
すべての被験者の血中濃度を定量化した。 投与8日目におけるクリトリボロールの最大血漿中濃度（Cmax）および投与0時間から12時間までの濃度時間曲線下面積（AUC0-12）はそれぞれ127±196 ng/mLおよび949±1240 ng*h/mLであり.8日目までに全身濃度は定常状態に到達した。 8日目と1日目のAUC0-12の比から.クリトリボロールの平均蓄積係数は1.9であった。
流通
in vitro試験により.クレンブテロールの97％がヒトヘモグロビンに結合した。
消去
メタボリズム
クリトリボーロは大部分が不活性代謝物に代謝される。 主要代謝物である 5-(4-cyanophenoxy)-2-hydroxybenzyl alcohol（代謝物 1）は加水分解により生成し.この代謝物はさらに下流代謝物に代謝され.そのうちの 5-(4-cyanophenoxy)2-hydroxybenzoic acid（代謝物 2）は酸化により生成し主要代謝物にもなっています。
代謝物1および2のPKは上記のPK試験で評価され.全身濃度は8日目までに定常状態または定常状態に近い状態に到達しました。 8 日目と 1 日目の AUC0-12 の比から，代謝物 1 と 2 の平均蓄積係数はそれぞれ 1.7 と 6.3 であった．
排泄物
代謝物は主に腎臓から排泄される。
保存方法]保存
密閉して25℃以下で保存し.冷凍はしない。
パッケージング
ラミネートチューブ.30g/stem, 60g/stem。
有効期限
24ヶ月
実行標準
承認番号
[医薬品製造販売承認取得者
名称：アナコ-・ファーマシューティカルズ・インク（Anacor Pharmaceuticals, Inc.
登録事務所：270 Littlefield Avenue, South San Francisco, CA 94080 United States of America
メーカー
会社名
ファルマシア アンド アップジョン カンパニー エルエルシー
生産拠点
7000 Portage Road, Kalamazoo, MI 49001 United States of America
国内グループ会社
名称：ファイザーインベストメント株式会社
住所：北京市東城区朝陽門北街3-7号民工広場B座8-13室 〒100010 中国 北京市東城区朝陽門北街8-13室
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