要旨：糖尿病は中国における一般的な疾患の一つであり，糖尿病の慢性血管合併症は患者の生命とQOLに大きな脅威を与えている． 微小循環障害は.糖尿病の慢性合併症の重要な病理学的・生理学的基盤であり.極めて活性の高い生理活性物質であるプロスティルベストロールは.微小循環を改善し.糖尿病の慢性合併症の症状を有効に緩和し.その進行を遅延させることができます。 済南中医薬病院内分泌専門医.ウェイ・ジン氏
キーワード：プロスティル.糖尿病.慢性合併症
中国における糖尿病は.2008年の疫学調査によると.有病率は9.7％.耐糖能異常者は15.5％に達しており.一般的な疾患の一つとなっています。 糖尿病による害は.主にその内皮障害による大血管や微小血管の障害に現れる。 糖尿病の慢性血管合併症は.患者の生命とQOLを大きく脅かすものである。 したがって.糖尿病の治療は.単に血糖値を下げるだけでなく.大血管や細小血管の合併症の発症・進展を予防・遅延させ.患者の障害や死亡率を低減させることが重要であると考えられます。 プロスチルベストロール（プロスタグランジンE1）は.著しい血管拡張作用を有するだけでなく.血小板凝集抑制.血液粘度低下.赤血球凝集抑制.アテローム性脂質プラーク形成抑制.神経障害改善などの作用を有する高活性生理活性物質である。 微小循環障害は.慢性糖尿病合併症の重要な病理学的・生理学的基盤であるため.プロスティルベストロールは.慢性糖尿病合併症の症状を効果的に緩和し.その進行を遅らせることができるのです。 以下.糖尿病の慢性合併症におけるプロジルベストロールの応用について説明する。
1.大血管病変
1.1.冠状動脈性心臓病。 我々は.糖尿病と心血管疾患は異なる組織における同じ病態生理学的プロセスの現れであり.糖尿病は冠動脈疾患の等価なリスクであると考える。 Liu Qiuliら[1]は.冠動脈疾患を合併した糖尿病患者80例を無作為に観察群と対照群に40例ずつ分け.全例に有効な低血糖と低血圧の総合治療のもと.観察群にはプロスタグランジン注射液200ugを0.9％塩化ナトリウム注射液250mlに1日1回.合計10日間静脈内投与も適用されました。 観察群では.治療後の主症状の改善効率は90％.心電図の改善効率は62.5％であった。 Zhang Yanら[2]は.2型糖尿病患者86名（冠動脈疾患を合併した患者53名.糖尿病単独の患者33名）の血液レオロジー指標を調べ.冠動脈疾患を合併した2型糖尿病患者にはプロスタグランジンE1を投与し.血液レオロジー変化を観察しています。 その結果.対照群と比較して.2型糖尿病患者の全血高カット粘度.全血低カット粘度.血漿粘度.フィブリノゲン.赤血球凝集指数.血小板凝集率は有意に高く（P < 0.05）.赤血球変形指数は有意に低く（P < 0.05） その中でも糖尿病に冠動脈疾患を合併した群で変化が顕著であった（P < 0.05). プロスタグランジンE1は，冠動脈疾患を合併した糖尿病患者において，血液粘度と血小板凝集速度を有意に低下させた（P＜0.05）． Yang YiとZhu Lei[3]は.冠動脈疾患を合併した2型糖尿病患者75例を観察群40例と対照群35例に無作為に分け.両群には従来の血糖降下・降圧治療を前提としてプロスタグランジン200mgを0.9％塩化ナトリウム注射で14日間.対照群にはイソソルビドモノニトレートを1日2回14日間投与しました。 その結果.観察群の総コレステロール.トリグリセリド.HDL.LDLおよびすべての血液レオロジー指標が有意に改善され.赤血球圧を除くすべての指標が対照群より有意に良好であったことが示された。 糖尿病に冠動脈疾患を合併した患者さんは.脂質と血液レオロジーに著しい異常があり.プロスティルの適用により患者さんの脂質値を著しく低下させ.血液レオロジー指数を改善できることが分かります。
1.2.脳血管病変。 糖尿病は虚血性脳卒中の最も大きな危険因子の一つであり.その理由として.糖尿病患者における血液粘度の上昇.赤血球沈降の促進.フィブリノゲンの増加.血小板の粘着・凝集の亢進が関連していると言われています。 糖尿病を合併した脳卒中は.中小規模の梗塞が多く.病変が多発することが特徴です。 Li Xianhouら[4]は.糖尿病性脳梗塞患者64名を無作為に2群に分け.両群とも発症後3日以内に投与し.15日間を治療期間とした。 治療群では.1～8日目に生理食塩水＋プロスタグランジン微小球キャリア製剤20mg.9～15日目に生理食塩水＋プロスタグランジン微小球キャリア製剤10mgを静脈内投与し.対照群では生理食塩水にヘマトクリット0.4を加えて静脈内投与.神経機能回復剤も用いて治療を支援しました。 治療群の総有効率は93.7％であり，対照群に比べ有意に優れていた（P<0.05）． Li Hongら[5]は.ラクナ脳梗塞を合併した2型糖尿病患者48名を.通常群とプロスティルベステロール群に無作為に分けました。 その結果.プロティル投与群の全血粘度.血漿比粘度.血漿フィブリノゲン濃度.血小板凝集速度は従来治療群に比べ有意に低く.プロティルがラクナ型脳梗塞を合併した2型糖尿病患者の血液レオロジーに異なる程度に改善をもたらすことが示されました。
1.3.末梢大血管アテローム性動脈硬化症 糖尿病性末梢大血管性動脈硬化症は.主に糖尿病を基盤として発生する下肢動脈硬化症で.下肢の遠位組織に虚血を引き起こし.病変の分布が広く.遠位にあることが特徴で.患部の血管は多部位.多節に渡り.微小血管症が認められることが多いです。 王愛宏ら[6]は.下肢動脈閉塞性疾患を合併した2型糖尿病患者204人を無作為に2群に分け.1群（103人）はカイザー（プロスタグランジン注射剤）10ugを毎日点滴.1群（101人）はプロスタグランジン10ugを毎日点滴.両群に20日間投与し.下肢痛.痛くない歩行距離.耐えられる最大歩行距離を観察しました。 最大無痛歩行距離と耐疼痛性歩行距離，足首上腕血圧指数（ABI）を測定した． その結果.プロスティルベストロールは全例で無痛歩行距離を有意に延長し.間欠性跛行を有意に改善.最大歩行距離を延長.疼痛スコアを有意に低下.ABI値を増加させました。 プロスタイルジルは.末梢血管を拡張し.末梢動脈血管抵抗を低下させ.下肢の動脈血流を改善する作用があり.狭窄した動脈やプラークを有する動脈に特異的に作用することが可能である。 主なメカニズムは.1）アデニル酸シクラーゼの興奮.プロテインキナーゼの活性化.平滑筋の弛緩により心筋細胞のキャンプレベルを高め.冠動脈.末梢動脈.静脈を拡張する.2）血小板顆粒膜タンパク質をリン酸化し.細胞質内カルシウムイオン濃度を減少させ血小板凝集能を阻害する.3）txa2の血小板合成阻害によりその強力なプロ血小板凝集能の減少させる。 効果を発揮します[7]。
2.微小血管症 また.糖尿病では.赤血球の変形能が低下し.内皮細胞がダメージを受けるため.プロスタサイクリン（PGI2）の合成が低下する。 これらの原因により.微小血管の閉塞や微小血栓症が引き起こされ.微小血管症の発症に重要な役割を果たすことになるのです。
2.1.糖尿病性腎臓病。 糖尿病性腎症は.糖尿病における最も一般的で重篤な微小血管の合併症であり.糖尿病における死亡や身体障害の最も重要な原因の一つであり.末期腎不全に至る原疾患である。 高齢の糖尿病患者は.高血圧や動脈硬化を併発し.そのほとんどが罹患が険しく.罹患期間が長いため.腎症の発症率が高いだけでなく.重症で進行が速い。 Liu Jifeng[8]は.初期の糖尿病性腎症患者66人を治療群と対照群に無作為に分け.治療群には同じ血糖降下療法と降圧療法に加えて.プロスタグランジン10ugを1日1回14日間静脈内投与し.対照群には同じ血糖降下療法と降圧療法に加えて.プロスタグランジン10ugを2日間静脈内投与し.治療群には同じ血糖降下療法と降圧療法に加えて.プロスタグランジン10ugを2日間静脈内投与しました。 Cao Xueyingら[9]は.糖尿病性腎症患者42名を無作為に2群に分け.低血糖や血圧低下などの従来の治療に加えて.治療群にはプロスタグランジン10ugを0.9％塩化ナトリウム注射液100mlで静脈内投与し.対照群にはジピリダモールを経口投与し.いずれも2週間適用して.24時間尿蛋白定量.血漿アルブミン（ALB）.コレステロール.血中クレアチニン.血中 24時間尿蛋白定量.血漿アルブミン（ALB）.コレステロール.血中クレアチニン.血中尿素窒素.内因性クレアチニンクリアランス.副作用について観察した。 その結果.糖尿病性腎症患者に対するプロスティロール治療は.速やかに蛋白尿を減少させ.ALBを有意に増加させ.血中クレアチニンおよび血中尿素窒素を有意に減少させ.内因性クレアチニンクリアランスを有意に減少させ.副作用および有害事象が少ないことが示されました。 Zhang Blow [10]は.糖尿病性腎症患者81例を治療群45例と対照群36例に分け.さらにこの2群を早期腎症群.臨床期正常腎機能群.臨床期腎不全群の3サブグループに分けました。 全例で血糖値.血圧.脂質のコントロールを行った上で.治療群にはプロスティルベストロール10ugを1日1回14日間静脈内投与した結果.治療群では対照群に比べ尿中総蛋白.尿中アルブミンが有意に減少しました。 Zhangら[11]は.糖尿病性腎症患者84名を無作為に2群に分け.両群とも低血糖.低血圧.脂質調整.抗凝固などの従来の治療を行い.実験群には治療コースとしてプロスタグランジンE1 200ug in 250ml of salineを1日1回.10日間静脈内投与し.その結果.糖尿病性腎症に対するプロスタグランジンE1治療により蛋白尿を有効に減少し腎機能を改善することが示されたことを報告しました。 Zhang Huijuanら[12]は.糖尿病性腎症患者82人を実験群42人と対照群40人にランダムに分け.両群に低蛋白食.インスリン皮下注射.ACEIまたはARB型の降圧剤を投与しました。 対照群では.トロンボキサン450mgを生理食塩水250mlに加え.1日1回2週間静脈内注射した。 両群の治療前後に血圧.血液ルーチン.尿ルーチン.空腹時血糖.24h尿アルブミン定量.血液クレアチニン.尿素窒素.肝機能.血中脂質を観察した。 その結果.治療後の尿蛋白は試験群.対照群ともに減少し.試験群では尿蛋白の減少がより顕著であり.糖尿病性腎症に対するプロスタグランジンE1補助療法の効果は従来の治療より優れていることが示されました。 Mou Yarou[13]は臨床試験と動物実験を通して観察し.1）プロスタグランジンE1は糖尿病性腎症患者の尿中タンパク質と尿中アルブミン排泄量を著しく減少させ.糖尿病性腎症の後期よりも初期に効果がある。2）糖尿病性腎症を回復または軽減するプロスタグランジンE1の効果は.血漿および腎皮質ET-1とAng IIレベルを低減する能力と腎細管 細胞アポトーシス プロスタグランジンE1の脂質マイクロスフェア担体製剤は.疾患血管に特別な親和性を持ち.疾患組織で高濃度に凝集するため.プロスタグランジンE1の効力を増強し.標的効果を発揮し.痙攣糸球体動脈.平滑筋細胞.チラコイド細胞に直接作用し.腎血流量を増加し.腎血管抵抗を減少し.小粒体入口・出口動脈の調節.球形毛細管圧減少.予防することが可能です。 虚血.血流の改善.蛋白尿のコントロールを行います。
2.2.糖尿病性網膜症 糖尿病性網膜症は.経済先進国において失明の恐れのある主要な眼疾患であり.その発症は.発症年齢.罹病期間.遺伝的要因.糖尿病のコントロールと密接に関係しており.高血圧.高脂血症.高血液粘度状態も発症に関連する要因であるとされています。 プロゲステロンには.高血圧.高脂血症.高血圧症に対する効果があり.血管内皮機能に対する有意な保護作用があることが示されています。 呉方来ら[14]は.糖尿病網膜症患者109例を無作為に治療群52例.対照群57例に分け.治療群には対照群に加えプロジルベストロール10ugを1日1回14日間静脈内投与し.治療前後の患者の視力.視野.眼底血管造影の変化を観察しました。 その結果.投与群では視力の有意な上昇.視野のグレー値の減少.眼底の微小動脈瘤や出血斑の減少が認められ.プロスティル注入は初期の糖尿病網膜症に対して大きな治療効果があると結論づけられました。
3.糖尿病性神経障害 糖尿病性神経障害は.糖尿病の合併症の中でも最も一般的で複雑なものの一つです。 中枢神経と末梢神経の両方が侵される可能性があります。 糖尿病性運動ニューロパチーは.微小血管症が最も重要な要因であり.病理検査では軸索変性.神経線維減少.局所神経鞘壊死.肥厚.神経腫.新生血管形成や神経線維の腫脹など.主に血管の虚血性障害が認められます。 神経周囲絨毛血管の壁の狭小化.基底膜の肥厚とヒアルロン酸変性.血管壁へのPAS陽性物質の沈着.内皮の腫脹.内膜と平滑筋の過形成による循環障害.糖尿病血液の高粘度と高血小板凝集と合わせて.神経内皮の低酸素状態を引き起こし.軸索ミエリン変性に至ります。 これは.強い血管拡張作用を持ち.血小板凝集を抑制し.微小循環の灌流を改善し.ATP産生を促進する酸素供給作用を持つプロチルベストロールによる糖尿病性末梢神経障害の治療の根拠を与えるものである。 したがって.プロスティロールは.糖尿病患者における神経虚血と低酸素症を効果的に改善することができます。 1994年1月から2006年12月までに報告された糖尿病性神経障害に対するプロジルベストロールの対照研究のメタアナリシスにおいて.Nie Lihong et al[15]は.次のことを明らかにしました：プロジルベストロールは糖尿病性末梢神経障害患者の臨床症状を著しく軽減し神経伝導速度を改善し.その効果は現在用いられている薬剤よりも有意に優れており（P<0.001）.有意な副作用は認めなかった このことから.プロスティロールは.糖尿病性末梢神経障害に対して安全かつ有効であることが示唆されました。 Liu Lihuiら[16]は.糖尿病性末梢神経障害患者60名を無作為にプロスタグランジン治療群と対照群に分け.いずれも厳格な血糖コントロールを行いました。 治療期間は両群とも4週間であった。 治療群の症状・徴候の改善有効率は合計で80％であり.対照群に比べ有意に優れていた。 治療群では治療前後の正中神経と総腓骨神経のMNCVとSNCVに有意差があり（P＜0.05）.治療後も対照群と有意差があり（P＜0.05）.患者はプロジルベストールによく耐えることが分かった。 また.有意な効果を示した2群の患者さんは.1年間の電話による追跡調査の結果.対照群の患者さんよりも長期的なアウトカムが良好であることがわかりました。
4.糖尿病性足部 糖尿病足には.大血管.小血管.微小血管の病変や.神経障害が伴います。 血管障害は遠位下肢の栄養不良を引き起こし.末梢神経障害は痛みの感覚の喪失や何らかの外傷の発見が間に合わず.感染と組み合わせた機械的損傷を容易に引き起こし.主役は動脈の閉塞と組織の虚血である。 プロスタグランジンE1は.血小板凝集を抑制し.血小板付着速度を低下させる。血管平滑筋細胞の増殖を抑制し.血中脂質を低下させ.動脈硬化の形成を阻害する。血管平滑筋を拡張させ.拡張下肢動脈血管の効果を達成する。 Wang Weidongら[17]は.インターベンション治療を行った後の糖尿病足の患者85人にプロジルベストロール40ugを1日1回21日間点滴投与し.患者の効率は88.9％に達しました。 Tao Luら[18]は.43人の糖尿病足の患者を対象に.食事管理.インスリン投与.有効な抗生物質.デブリードマンと局所治療の総合的な治療を行い.治療群にはプロジルベストロール10ugを1日1回3ヶ月間静注し.その他の抗凝固剤.血管拡張剤.神経養生剤も止め.トータルの有効率は90.9％でした。 治療後.後脛骨神経伝導速度と足背動脈血流速度がともに改善された。 このことから.プロスティルベストロールは.糖尿病性足部患者の末梢循環を改善するだけでなく.損傷した神経機能の回復にも効果があり.難治性の糖尿病性足部潰瘍の治癒を促進することができると考えられます。
まとめると.プロスティルは.血管を拡張し心負荷を軽減する効果だけでなく.水・ナトリウムバランスの調整.利尿.心筋の強壮.冠循環の改善.心筋の保護.微小循環の改善.リソソーム膜の安定化.非蛋白性窒素の消去.腎機能の保護.免疫複合体の消去.血栓凝集抑制.凝固過多の改善という効果を持っています [19]. 万成湯は.プロスタグランジンの脂質マイクロスフェア担体製剤で.プロスタグランジン分子を脂質化して肺での消火を抑え.正常な状態では微小循環調節に重要な役割を果たします。 病態下では.疾患血管に特別な親和性を持ち.疾患組織で高濃度で凝集し.炎症病巣や血管でより良く凝集して.プロスタグランジンの効力を向上させて標的効果を発揮させることができるのです。 そのため.万成湯（プロスティル）は.2型糖尿病の慢性合併症の治療に広く使用されており.幅広い治療効果が期待できます。
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