乳幼児期の肝臓疾患は.小児期に障害や死亡をもたらす重要な原因となっています。 新生児あるいは乳児期の肝障害の多くは胆汁うっ滞を呈し.臨床的.検査的に類似した特徴を持つ。 BASDの患者さんの多くは.胆汁酸の経口補給と脂溶性ビタミンの投与で良好な治療が可能ですが.早期治療が必要なため.早期の診断が重要です。 コレステロールから胆汁酸への変換は.16種類の酵素によって触媒される17段階の反応を伴います。2 11種類の酵素欠損が確認されており.新生児肝不全.小児肝内胆汁酸症.高コレステロール血症.脳腱黄色腫症.進行性神経病理など.小児から成人までの様々な疾患の原因となる可能性が指摘されています。 ステロイド核環構造修飾酵素の欠損の多くは.血清肝酵素の上昇.高共役ビリルビン血症.脂溶性ビタミン吸収不良を伴う進行性の胆汁性肝障害として現れる。一方.側鎖修飾酵素の欠損は.しばしば感覚神経障害.痴呆.白内障などの神経障害を呈し.肝障害の臨床症状はないか.あるいは軽度（例えば.軽度に肝臓トランスアミナーゼ上昇のみ）の症状であることが知られている。 その他.胆汁酸の合成におけるアシル化の欠陥があり.胆汁うっ滞として現れることもあるが.その主な臨床症状は.脂溶性ビタミンの重度の吸収不良である。 小児の胆汁うっ滞性肝疾患に関連するいくつかの酵素の異常について以下に詳述する。 (1) 3β-ヒドロキシ-C27-ステロイド脱水素酵素／異性化酵素欠損症 3β-ヒドロキシ-C27-ステロイド脱水素酵素欠損症は.遅発性慢性胆汁うっ滞に最も多い胆汁酸合成酵素欠陥で.次のような症状を引き起こします。 臨床表現型はBile acid synthesis defect, congenital, 1（BASD-1）と呼ばれ.Progressive familial interhepatic cholestasis type 4（PFIC4）とも呼ばれる。 1987年にClaytonら3がサウジアラビアで初めて同定した。 現在までに約40-50例が報告されており3-6.発症年齢は3ヶ月から26歳と様々です。 臨床的には.進行性の黄疸.血清トランスアミナーゼの上昇.高共役ビリルビン血症.しかし血清ガンマGTは正常である。身体検査では.肝腫大または肝脾腫.脂質/脂溶性ビタミン吸収異常.軽度の脂肪滴下が認められるが.ほとんどはそう痒を伴わない。 胆汁うっ滞の重症度と一致しない.正常な血清総胆汁酸によって発見されることが多い。 患者の尿のPAB-MSおよびGC-MSから.3β,7α-ジヒドロキシまたは3β,7α,12α-トリヒドロキシコーラン酸などの異常胆汁酸が多量に検出される。 肝病理では.肝巨細胞様や炎症性変化.胆汁うっ滞.部分胆管障害や少量の胆管過形成.肝線維化などを認めることがあります。 (2）δ-4-3-オキソステロイド-5β-リダクターゼ欠損症 δ-4-3-オキソステロイド-5β-リダクターゼ欠損症による臨床表現型を先天性胆汁酸合成不全2型（Bile acid synthesis defect Type 2）と呼ぶ。δ-4-3-オキシステロール-5β-リダクターゼの欠損は.1988年にSetchellら7によって一卵性双生児の男児に初めて同定されたものであり.新生児の重症進行性胆汁うっ滞の重要な原因である。 約10例が報告されており7-10.多くは新生児期に重症の胆汁うっ滞と肝不全を呈します。 臨床症状としては.顕著な黄疸.暗色尿.白色粘土または淡黄色便.脂肪滴が見られ.成長障害.肝脾腫.凝固障害を呈することもあります。 肝機能検査では.痒みのない共役ビリルビンが優位に上昇する著しい高ビリルビン血症.血清トランスアミナーゼが著しく上昇するがγ-GTは正常.血中総コレステロールは正常である。 尿の質量分析により.多量の7α-ヒドロキシ-3-オキソ-4-ボラン酸と7α,12α-ジヒドロキシ-3-オキソ-4-ボラン酸が検出されました。 肝生検では.肝細胞の巨大細胞様変化を伴う胆管の乱れ.著しい肝細胞内胆汁うっ滞.時には単体肝細胞の壊死.髄外造血を伴うか伴わないかを確認する。 これらの小児の多くは.劇症肝不全や多臓器不全により新生児期に死亡しています。 (3）オキシステロール7α-ヒドロキシラーゼ欠損症 オキシステロール7α-ヒドロキシラーゼによる臨床表現型は.Bile acid synthesis defect, congenital, 3（BASD-3）と呼ばれています。 オキシステロール7α-ヒドロキシラーゼの欠損に起因することが明らかな先天性胆汁酸合成異常症は.これまで2例しか報告されていない。 1998年にSetchellら11が.2008年に植木ら12がそれぞれ報告しているが.いずれも新生児期に著しい胆汁うっ滞を呈し.徐々に悪化し.肝脾腫を伴うが.そう痒症を認めないというものである。 臨床検査では.高ビリルビン血症.血清トランスアミナーゼの著しい上昇.しかしγ-GTは正常.血清総コレステロール濃度は正常.総胆汁酸の減少が認められた。 尿中FAB-MSでは一次胆汁酸の欠乏と不飽和モノヒドロキシコラン酸（3β-ヒドロキシ5胆汁酸.3β-ヒドロキシ5胆汁酸）が多量に検出されました。 肝生検では.胆汁うっ滞.著しい肝巨細胞様変化.広範な線維化.胆管配列の乱れ.小胆管過形成が確認された。 薬物療法は大きな効果を示さず.2人の子どもは生後1年以内に肝不全で死亡した。 (4）2-Methylacyl-CoA Racemase Ddficiency 2-formyl-CoA racemase欠損症による臨床表現型はBile acid synthesis defect, congenital, 4（BASD-4）と呼ばれるもので.2-メチルアシル-コアラセマーゼが欠損している。 2000年.Ferdinandusseら13は.進行性の感覚神経障害を呈し.フィタン酸とポリイソプレノイド脂肪酸の血中濃度が上昇し.これらの分岐鎖脂肪酸の蓄積が2-ホルミルCoAラセマーゼ欠損の生化学的症状に一致するが.脂溶性ビタミン吸収不全や肝臓疾患の症状を呈さない成人3例を報告した。 これらの3例では.AMACR遺伝子検査によりエクソンに変異が認められ.線維芽細胞の培養により2-ホルミルCoAラセマーゼに関わる合成経路の障害が確認された [32]。 2003年には.Setchellら14名が.新生児期に脂溶性ビタミン不足.血便.軽い胆汁性肝臓疾患を呈した小児の2-ホルミルCoAラセマーゼ欠損症について報告した。 患者の血液と尿を分析したところ.胆汁アルカン酸の25Rアイソマー（25R-THCA）が上昇していた。 遺伝子検査でAMACR遺伝子に変異があることが確認されました。 (5) ステロール27水酸化酵素欠損症 ステロール27水酸化酵素欠損症は.胆汁酸合成障害15で初めて同定された酵素欠損症で.セレブロテンディン性黄色腫症（CTX）という稀な脂質貯蔵疾患の原因となっています。 ステロイド27水酸化酵素欠損症は.そのほとんどが成人になってから症状が現れ.進行性の神経障害.認知症.運動失調.白内障.脳や腱の黄色腫性変化などの症状が臨床症状として認められた16。その後.一部の小児患者においてステロイド27水酸化酵素欠損症が見つかり.生後数ヶ月以内に軽い胆汁鬱滞として発現することが判明した したがって.これらの小児症状は.ステロール27水酸化酵素欠損症の初期臨床症状であると考えられる。 ステロール27水酸化酵素欠損症の患者さんの主な特徴は.血中および組織中の異常コレストロールの存在.正常胆汁酸の減少.コレストロールおよびジヒドロキシコレストロールの5α還元型誘導体の蓄積で.これらは脳や末梢神経の髄鞘に現れてこれらの構造の正常機能を障害し.進行性の神経機能障害を起こし.ついには死に至ります。 臨床検査では.血中コレスタノール/コレステロール比の上昇や尿中胆汁アルコールの分泌増加が見られ.尿の質量分析では主にコレストロール・グルクロニドの上昇が認められる19。コレストロールやジヒドロキシコレストが組織内に慢性的に不可逆的に蓄積することが.本症の原因である。 神経系と心血管系の合併症がCTXの早期診断の主な根拠で.質量分析との併用も可能ですが.確定診断はやはり遺伝子検査分析に依存します。 (20 生後9週目に重度の肝内胆汁うっ滞を呈した症例。 臨床検査では.胆汁酸とグースデオキシコール酸の血中濃度が低下し.グルクロン酸抱合型コレストロール.特に5β-コレスタン-3β，7α，12α，24-テトラオール.5β-コール-24-エン-3β，7α，12α，24-テトラオールと5β-コレスタン-3β，7α，12α，25-テトラオールなどが上昇し.尿中にもこれら異常コレストロールが認められた。 そのため.コレステロール25水酸化酵素の先天的な欠損と関係があるのではないかと推測されているが.この患者のDNAについて遺伝子検査は行われていない。 (7) 胆汁酸結合不全 胆汁酸合成の最終段階として.グリシンやタウリンが一次胆汁酸に結合し.共役胆汁酸が形成される。 2つの酵素が胆汁酸の共役を触媒し.胆汁酸のアシル化を引き起こす21。1つは.CoAチオエステル形成を触媒し.胆汁酸の共役の律速酵素である胆汁酸-CoAリガーゼ.他の酵素は胆汁酸-CoA：アミノ酸N -アシルトランスフェラーゼである。 Setchellらは.胆汁酸合成のアシル化に欠陥がある3例を最初に報告した。1例は14歳の少年で.脂溶性ビタミンの吸収不良.高共役ビリルビン血症.血中トランスアミナーゼの上昇を呈したがガンマGTは正常.他の2例は結婚の近い親から生まれた5歳の少年であった。 他の2例は血縁関係のある両親から生まれた5歳の男の子で.重度の脂溶性ビタミン吸収不良とくる病を呈したが.肝機能は正常か軽度の上昇を示した。 臨床症状や生化学的特徴は.Hofmannらが仮定したアシル化不全症と一致する23。さらに.同様の表現型が胆汁酸-CoAリガーゼ欠損マウスで観察される24ことから.ヒトにも胆汁酸-CoAリガーゼ欠損症が存在すると推測されている。 胆汁酸-CoA:アミノ酸N-アシル転移酵素をコードするBAAT遺伝子の変異もアーミッシュのいくつかの家系で確認されており25.血中胆汁酸濃度の上昇.そう痒.脂質吸収不良.成長障害.VitK欠損を特徴とする家族性高尿酸症（FHC）を引き起こす。 FHCは.肝機能障害の指標が正常であることが多く.最も顕著な臨床症状は脂溶性ビタミンの重度の吸収不良である非定型肝疾患です23。尿検査では胆汁酸やデオキシコール酸などの非共役胆汁酸を中心に著しく上昇し.グリシンやグルクロン酸抱合胆汁酸が完全に欠如していることが確認されます。 診断・治療・予後 先天性胆汁酸合成異常症では.胆汁酸合成の中間代謝産物の肝毒性および/または一次胆汁酸欠乏による二次障害（例：胆汁うっ滞.脂溶性ビタミン吸収不良）が重なり.肝疾患を発症します。 BASDの臨床症状および生化学的症状は類似しているため.遺伝子検査と組み合わせた血液および尿中胆汁酸分析に基づいて.酵素欠損を特定する必要があります。 ほとんどのBASDは.コール酸（CA）.グースデオキシコール酸（CDCA）.ウルソデオキシコール酸（UDCA）などの経口一次非抱合胆汁酸による治療後に臨床症状や生化学的パラメータの著しい改善を示しますが.経口胆汁酸療法は.重度の肝機能障害を回避し肝移植を回避できるまでに行われる必要があります。 治療法は.1）必須一次胆汁酸の供給.2）ネガティブフィードバックによる異常胆汁酸合成のダウンレギュレーションにより.欠陥肝細胞での異常毒性中間代謝産物の産生を抑えることである。 治療量は.ほとんどが経験的なもので.尿中の質量分析で分析される異常代謝物の量によって調節されます。 オキシステロイド7α水酸化酵素の欠損とアシル化の欠損を有する患者に経口一次胆汁酸治療は有効でない。 オキシステロイド7α水酸化酵素欠損症は特に重症で.これは幼児期の胆汁酸合成の代替経路が重要であることと関係していると思われ.現在その治療は肝移植が中心となっています。 アシル化欠損症の患者は非共役胆汁酸が不足していないため.CA.CDCA.UDCAなどによる治療は効果がなく.治療には一次共役胆汁酸の経口投与が必要となるが.これを確認するためにはさらなる検討が必要である。 また.2-ホルミルCoAラセマーゼ欠損による肝疾患は.一次胆汁酸療法により寛解するものの.成人期には低フィロテン酸の凝集が進行して神経病変を発症することがあるため.2-ホルミルCoAラセマーゼ欠損が明らかな患者では.食事における分岐鎖脂肪酸の摂取制限が必要である。 AMACRノックアウトマウスを用いた研究により.ヌクレオチドなどの分岐鎖脂肪酸の摂取制限が神経系や肝臓の保護に重要であることが分かっています26。ステロイド27水酸化酵素欠損によるCTX患者では.UDCA治療はコレステロール7α-水酸化酵素を阻害しないため効果がなく.HMG-CoA還元酵素阻害剤を併用すると.より良い結果が得られると思われます以下の理由からです。 HMGCoA還元酵素阻害剤は.コレステロールの合成を阻害する。 胆汁酸合成の先天性障害に起因する疾患の多くは.生後早期に酵素の異常を診断し.適切な治療を行えば予後が良好であることが分かっています。 診断までに重度の肝障害が発生している場合は.肝移植が必要となることが多く.肝不全で死に至ることもあります。 さらに.Zellweger症候群.新生児adrenoleukodystrophy.乳児Refsum病などいくつかのペルオキシダーゼ欠損症は.胆汁酸合成の障害に続発する可能性があります。 これらの疾患は.胆汁酸の生合成に関連する酵素をコードする遺伝子の変異によって引き起こされるものではないため.ここでは説明しない。