オラパリブは.ポリ（アデノシン二リン酸）リボースポリメラーゼ阻害剤と呼ばれる経口PARP阻害剤です。2014年.オラパリブはBRCA遺伝子の生殖細胞系列変異（gBRCAm）を有する進行卵巣がんの治療薬として米国食品医薬品局（FDA）から販売承認を受けました。2018年初.同剤は.次の治療薬の承認を受けました。HER2陰性進行乳癌におけるBRCA生殖細胞系列変異。
2018年8月.中国では再発卵巣がんの治療薬としてオラパリブが発売され.乳がんの適応はまだ認められていませんが.研究が本格化しています。
オラパリブはどのようにがんに効くのですか？
PARPはDNAの切断修復に重要な役割を果たしており.BRCA1/2生殖細胞変異遺伝子を持つ乳がんはDNA損傷修復の機能障害を有していることが知られています。
理論的には.オラパリブは.もちろん乳がんを含むBRCA1/BRCA2遺伝子変異を持つすべてのがんを治療することができます。 しかし.理論は理論であり.実際に検証してみる必要があります。 固形がんに対するオラパリブの適応に選ばれた方々は.全員がBRCA1/2遺伝子変異を有しています。 初期の臨床試験では.良好な抗腫瘍活性を示し.卵巣がん.乳がん.前立腺がんの19名の患者さんにおいて.12名の患者さんに臨床効果が認められ.最大19ヶ月間維持することができました。 本試験では.BRCA2遺伝子変異乳がん患者が3名おり.1名はオラパリブを15週間以上投与することにより完全寛解を達成しました。 BRCA遺伝子変異腫瘍におけるオラパリブの治療可能性は.その後の乳がん関連研究に新たな道を開くものです。 別の第II相試験では.3回以上の化学療法を受けた進行乳がん患者62人を含む.再発BRCA生殖細胞変異陽性がん患者298人に.オラパリブが投与されました。 オラパリブ投与後の全解除率は.患者さんで26.2％.乳がん患者さんで12.9％でした。 一般的な有害事象は疲労.吐き気.嘔吐などで.54%の患者さんにグレード3以上の有害事象が発生しました。 これらの研究は乳がんに特化したものではありませんが.オラパリブがBRCA遺伝子変異陽性乳がんに対して.一定の抗がん作用と良好な安全性プロファイルを示したことは明らかです。 これまでの探索を踏まえて.オラパリブの乳がん治療への応用の可能性を検討した。 概念実証試験として.進行したBRCA1/2遺伝子変異乳がん患者54名にオラパリブを投与しました。 寛解率は.高用量で41％.低用量で22％であった。 本試験は.オラパリブが乳がんにおける新たな治療選択肢となる可能性を示唆しています。 2017年.国際的なトップ医学誌であるニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン誌は.進行乳がんに対するオラパリブの使用根拠となる第III相臨床試験について報告しました。 BRCA1/2遺伝子変異が陽性の302名が対象となり.2/3がオラパリブを投与され.1/3がカペシタビン.ビンクリスチンまたはエリブリン（エリブリン）などの単剤化学療法を受けました。 その結果.オラパリブを投与された患者さんの無増悪生存期間中央値は.標準化学療法を受けた患者さんに比べて2.8カ月と有意に延長したこと（4.2カ月から7カ月）.オラパリブは化学療法に比べて疾患進行または患者の死亡リスクを42％低減したこと.化学療法に比べて患者の寛解率が有意に高かったこと（各59.9％に対して.28.8％）が明らかにされました。 また.安全性の面では.オラパリブ治療中の有害事象の発生率は化学療法患者よりもはるかに低く（50.5%に対し36.6%）.有害事象によるオラパリブ治療の中断率も低いことが確認されました。 この大規模試験では.BRCA1/2生殖細胞変異を有する転移性乳がんに対して.オラパリブは有効性と安全性の両面で化学療法を上回り.患者さんのQOLの向上に貢献しました。 その後.米国FDAから乳がんに対するオラパリブの承認を取得しました。 また.BRCA1/2変異.HER2陰性.高リスクの早期乳がんに対するオラパリブの第III相臨床試験は.中国で200名の患者さんが登録され.オラパリブ投与の機会があります（参考文献：CTR20140905）。 中国における乳がんのBRCA変異に関する調査では.40歳以前に家族性乳がんと診断された患者群ではBRCA変異率は27.0％でした。BRCA1/2遺伝子の変異はPARP阻害剤の使用の前提条件であり.オラパリブなどの薬剤の恩恵を受けるには遺伝子検査が不可欠となります。 . 利用可能なエビデンスは.BRCA1/2遺伝子変異を有する転移性乳癌の治療において.オラパリブがより優れた有効性と安全性を有することを示唆しています。 化学療法と比較して.オラパリブは無増悪生存期間を2.8カ月延長し.病勢進行または死亡のリスクを42％減少させました。 オラパリブの他の臨床試験も進行中であり.中国の乳がん患者さんへの早期導入が期待されます。 オラパリブは幅広い腫瘍に有効である可能性がある
BRCA変異乳がんに対する有効性が期待される
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