HBVは.RNAポリメラーゼと逆転写酵素が補正されていないため.逆転写と複製の過程で1つ以上のヌクレオチドが変異する可能性のある.非常に可変性の高いウイルスである。 また.様々な抗ウイルス剤による治療によってもウイルス変異が誘発されることがあります。 最近の研究では.HBV粒子の半減期はこれまで考えられていた1日ではなく約4時間であり.半減期が短いほどウイルスの複製速度が速く.突然変異の可能性が高くなることが分かってきました。 HBVの抗ウイルス剤に対する耐性は.遺伝子型耐性と表現型耐性に分けられる。 遺伝子型耐性とは.ウイルスポリメラーゼ遺伝子が変異し.新しいウイルス遺伝子配列となったもので.通常.DNAシークエンスや遺伝子チップによって判定されます。 表現型耐性とは.治療中にウイルス量が増加することを指し.一般に抗ウイルス薬の濃度（IC50）で測定されます。 IC50の増加は.薬剤感受性の低下または薬剤耐性の増加を示し.変異したウイルスを抑制するために.より多くの量の薬剤が必要となります。 また.表現型耐性はHBV DNA量が106copies/ml以上でALT値が上昇した場合.遺伝子型耐性はHBV DNA量が103-106copies/mlでALT値が正常な場合を指すと報告されています。 変異したウイルスは.しばしばその生物学的特性を変化させ.B型慢性肝炎の管理において多くの問題を引き起こすことがある。 したがって.抗ウイルス剤治療中のHBV変異のモニタリングを強化することは.抗ウイルス剤治療計画を適時に調整し.ウイルス抵抗性による肝機能障害を軽減するために重要である。 III.ウイルスの変異の状況 1.ラミブジン B型慢性肝炎の治療薬として初めて承認されたヌクレオシド・アナログですが.HBV DNA濃度を有意に低下させ.患者さんの肝機能を正常化し.肝組織学的に改善させることが可能です。 しかし.薬物の使用期間が長くなるにつれて.HBV耐性が発達しています。 これは主にHBVポリムターゼのC領域におけるYMDD変異によるものである。 変異耐性にはいくつかの結果が考えられる：（1）変異の初期には通常.肝機能正常でウイルス量が増加する.（2）肝機能異常でウイルス量が増加し.ウイルスリバウンド後1〜4カ月でトランスアミナーゼの上昇を示す例が多い.（3）劇的に悪化し肝不全になる孤立例である。 肝機能の低下を呈する症例は.肝基礎疾患の不良な患者さんや進行した肝疾患の患者さんに集中しています。 アデホビルやエンテカビルの登場により.ラミブジン耐性株がもたらすウイルスリバウンドや肝機能障害の問題は解決したが.その後の臨床試験や治療により.アデホビルやエンテカビルなどのヌクレオシド類似物質にも耐性変異株があることが判明した。 2.アデホビル 野生株およびラミブジン耐性株の抑制に有効であり.当初は投与1年後に耐性株の出現は報告されていなかったが.まもなく50％の患者が.投与1年後に血清HBV DNA量が投与前と比較して3.5 log10copies/ml未満.または投与6ヶ月後に血清HBV DNA量が4 log10copies/ml以上という望ましいウイルス抑制を達成できないことが判明し.その対策として.「ラミブジン」を使用することとした。 アデフォビルの耐性バリアントが証明されており.治療期間が長くなるほど遺伝子型耐性が増加することが確認されています。 アデフォビルに対する遺伝子型耐性は.ヌクレオシドアナログによる治療歴のないHBeAg陰性B型慢性肝炎患者125人のコホートにおいて.治療1年後のゼロから5年後の29%に増加し.最近では治療1〜2年後の18〜25%の範囲にあると報告されています。このように高い耐性率は.ラミブジンに以前耐性だった患者がアデフォビル単独療法に変更したり.より多くの薬物を用いている結果ではないかと考えられています。 薬剤耐性変異体を検出するための高感度技術。 3. エンテカビル エンテカビルはラミブジンよりも野生型HBVを抑制する可能性が高い。 ヌクレオシドアナログを使用したことがない患者において.耐性バリアントの存在は.2年間の適用後でも検出されていない。 エンテカビルはラミブジン耐性HBV感染症の治療に使用されていますが.in vitro試験において.ラミブジン耐性株に対する活性は野生株に比べて6～10倍低下しており.ラミブジン非感受性患者を対象とした第3相臨床試験では.高用量（1mg vs 0.5mg）にもかかわらず.96週間の投与後に60％の患者でPCRによるHBV DNA検出が可能となりました。 エンテカビルの耐性変動は.投与開始時の4.4％から2年終了時には12％に増加しました。 エンテカビルに対する感度は.エンテカビル耐性変異体単独では6〜9倍にしかならないが.ラミブジンとエンテカビルの複合変異体では1000倍以上となった。 別の研究では.ラミブジンを中止し.エンテカビル単剤に切り替えて45ヵ月後.エンテカビル耐性を獲得した患者から分離された20個のクローンすべてがラミブジン耐性変異体であることが確認されたと報告しています。このことから.ヌクレオシドアナログによる治療を受けていない患者にとってエンテカビルは非常に有望であり.ラミブジン耐性患者では良い選択ではないかもしれないことがわかります。 4.ラミブジン＋アデホビル併用療法：ラミブジン単独でウイルス価を急速に低下させ.ラミブジン遺伝子型に対する耐性が生じた場合にはアデホビルを追加してウイルスを検出可能レベル以下に抑制します。 この併用療法は.5年以上にわたって非常に良好なウイルス学的および臨床的反応を示しており.やはりアデホビル単剤で治療した患者さんでは.ラミブジンを追加することでHBVの抑制をさらに延長することが可能です。 IV.ウイルス変異の危険因子 研究によると.24週間の抗ウイルス療法後のHBV DNAの減少が2 logレベル（2 log）未満の患者は一次治療失敗とみなされ.一次治療失敗はHBV耐性発現の高い危険因子であることが分かっています。 ラミブジンに対する耐性発現の高リスク因子として.ラミブジンまたはファムシクロビルへの曝露歴.治療前のALT値およびHBV DNA値の高値（105コピー／mL以上）.治療前の肥満度の高さが報告されています。 その理由は.治療前のALT値が高く.HBV DNAが高いということは.ウイルスの複製が活発で.複製のためのスペースが確保されていることを意味するからである。 高体重指数とラミブジンの関連は.体重過多や肝脂肪症による不適切な投与が原因である可能性があります。 また.ラミブジン治療に対する反応性の悪さ（治療24週目のHBV DNA量が3 log10 copies/mL以上）は.ラミブジン耐性発生の前兆である。 臓器移植.その他の免疫抑制者.HIVとの共同感染も.HBVの複製力が高いため.ラミブジン耐性発生の高リスク因子であると考えられている。 ラミブジン耐性の既知のリスクファクターはアデホビルにも当てはまり.奏効不良または奏効減弱（治療48週時のHBV DNA量2.5 log未満減少）を呈する非免疫耐性原発患者は遺伝子型耐性と関連しており.さらに.ラミブジン耐性患者をアデホビルで1年治療した韓国の研究報告でも.アデホビル単独投与でも耐性が発現しやすいとされています。 韓国の報告では，1年間アデフォビルを投与された患者の19％がアデフォビルに対する耐性を獲得している。 ラミブジン耐性が生じた場合.アデホビルを追加することで耐性発現率が低下した。 イタリアで2年間2剤を併用投与された患者群では.アデホビルに対する耐性は生じなかった。 この研究では.遺伝子型耐性が生じた時点ですぐにアデフォビルの治療を開始した人は.治療が遅れた人に比べて.より早くウイルス抑制とALT値の正常化を達成することがわかりました。 したがって.ラミブジン耐性が検出された時点で.アデフォビルを代用するのではなく.追加することが推奨されます。 ラミブジンとアデホビルの両方に対する耐性はほとんど報告されていませんが.耐性が生じた場合.エンテカビル.テノホビル.インターフェロンに対する感受性は残ります。 V. 変異に対する対策 1.治療前：肝臓穿刺.腹部超音波検査.血清AFPの検査.肝生化学.ルーチン血液.HBV血清検査（HBeAg.抗HBe）.HBV DNA定量検査。 2.治療中：1～2カ月ごとの肝生化学検査.3～4カ月ごとのHBV DNA定量検査.6カ月ごとのHBeAg.抗HBe検査.6カ月ごとの定期血液検査.6～12カ月ごとの腹部超音波検査.血清AFP検査（ハイリスクグループには頻繁にモニタリング）.コンプライアンスを良好にするために少なくとも6カ月ごとに外来受診する。 3.薬剤耐性株が疑われる場合：まず.アドヒアランス不良による有効性低下や無効性を除外し.肝生化学.HBV DNA定量検査.HBeAg.抗HBeを行い.可能ならば遺伝子型耐性（シーケンサー.リニアプローブアッセイなど）を判定し.改善型の抗ウイルス剤を検討する。 4.HIV感染症治療の経験から.抗ウイルス薬耐性の予防と抗ウイルス薬の合理的な使用は.HBV耐性株の出現を回避・軽減できる。 したがって.抗ウイルス治療を始める前に.まず.慢性HBV感染症の自然経過に高い影響を与える宿主・環境・ウイルス要因を慎重に検討し.トランスアミナーゼ値が正常で肝生検病変が軽度であれば適切でない場合もある 抗ウイルス剤治療（化学療法または免疫抑制療法を受けている患者を除く）。 第二に.抗ウイルス剤の治療レジメンは.薬剤の有効性.安全性.疾患の重症度.過去の治療歴などに基づいて個別に設定する必要があります。 特に.薬剤耐性の発生率.危険因子.薬剤耐性HBVの発現に注意が必要である。 また.抗ウイルス剤の改善療法や併用療法を開始する際には.既存の経口抗ウイルス剤間の交差耐性の可能性に注意すること。 繰り返しになりますが.薬剤耐性HBVの発生率と後遺症を減らすためには.先見性のある薬剤耐性HBVのサーベイランスが疾病管理上重要な役割を担います。 高感度なアッセイにより.ウイルスまたは生化学的なブレークスルーが起こる前に耐性HBV亜種を検出し.適切な改善療法を行う必要があります。 最後に.B型慢性肝炎に対する抗ウイルス剤の単剤逐次投与は.多剤耐性HBVの増加を招く恐れがあり.慢性HBV感染症に対する抗ウイルス剤併用療法の安全性と有効性に関する試験が切望されている。 VI.結論 HBVの自然変異の発生率が高く.cccDNAのようなHBV複製を提供するライブラリーが肝臓に残存しているため.HBV多剤阻害剤の長期適用により耐性が発生するのは当然である。 また.臨床現場ではラミブジンに対する耐性の発生率が高く.アデホビル.エンテカビルの順で問題視されています。 専門家の多くは.プライマリケア患者において.エンテカビルやテノホビルのようなより強力な薬剤を使用しても.長期間の単剤療法は必然的に耐性株を選択することになると予測しています。 耐性菌の発生率はかなり異なるが.臨床症状は類似しており.無症状のウイルス血症.血清ALT値の上昇.時々起こる代償性の喪失の3つのタイプからなる。 異なる標的薬に対するヌクレオチド/ヌクレオシド類似化合物の併用療法または二重療法は.単剤療法よりも望ましい場合があります。