複雑性局所疼痛症候群は.以前はスデック病.退行性骨痛.灼熱性神経痛.反射性交感神経性ジストロフィーと呼ばれていました。
本症候群は.多因子性疼痛症候群の一群です。
“複合的
“とは.感覚.運動.自律神経機能の異常など.痛みに関連するさまざまな臨床症状を指す。
“とは.症状や徴候が局所的に分布し.特定の神経や神経根の支配を越えて.しばしば患肢に遠位放射状に広がることを指します。
“疼痛
“は.本疾患の中心的な症状です。
また.この疾患は.大きな神経学的損傷の明らかな証拠がないCRPS1型と.神経学的損傷の明らかな証拠があるCRPS2型に分類することができます。
したがって.CRPS1型は.定義上.主要な神経学的損傷の臨床症状を示さず.しばしば神経原性疼痛の診断基準を完全に満たさない。
以上より，CRPS1型と2型は同じスペクトルを示すことがあり，その病態生理は広い範囲にわたって一貫している。
このため.本総説では.CRPS1型と2型の臨床症状.発症機序.両者の相互作用を論じる際に.筆者はCRPS1型と2型の区別をほぼ控えている。
の臨床症状
CRPSの症状としては.交感神経維持痛のほか.いわゆる「無視現象」.姿勢異常.関節拘縮などがあまり特異的ではありません。
これらの徴候や症状の発現の程度は様々であり.個々の患者の臨床症状は時間の経過とともに変化することがあります。
感覚障害は患肢の近位部にまで及び.健常肢を巻き込むこともある。また.これまで巻き込まれなかった肢端に運動機能低下が生じることもある。
Consortium
for
the
Study
of
Painによって制定されたものです。
したがって.この定義以前の研究結果と.過去
20
年間の同じ定義のもとでの研究結果を比較することは困難である。
また.著者によっては.症状が類似した症候を
CRPS
と誤認している場合があり.CRPS
の治療に関する知見は.異なる母集団を対象としている場合があるため.これらの知見の適用性は限定的である。
CRPS
の最も一般的な体性感覚症状であり.CRPS1
型の患者の
66%.CRPS2
型の患者の
73%に認めら
れている。
自発痛は.上肢の
CRPS1
型患者の
55％.CRPS2
型患者の
76％に認められます。
60％以上の患者が動作時に痛みを感じ.50％以上の患者が立位で痛みを感じることがあります。
and
needles
“などと表現されることが多く.四肢の深部に拡散することが多いようです。
体の深部は.CRPSの経過において重要な役割を担っている可能性があります（後述）。
しかし.SMP
はすべての
CRPS
患者の中核的症状ではなく.SMP
は
CRPS
の潜在的徴候として考慮されるべきものであることを理解することが重要である。
患肢と非患肢の皮膚色の非対称性は
71-97%の患者で.両者の皮膚温度の差は
79-98%の患者で報告されています。
約半数の患者が汗の異常分泌を報告し.その多くは多汗症.時に寡汗症である。
発症後15年以上経過しても90％の患者が局所的な水腫を生じると報告していますが.水腫の頻度や程度は経過とともに減少し.水腫を生じる傾向は最終的には完全に消失することが多くあります。
これらの患者のうち.80%は患肢の可動域が減少し.75%は患肢に脱力を有すると報告されている。
特に.拳を握ったり.親指を小指に当てたりするような複合的な動作の完成が困難な場合があります。
一方.慢性CRPSでは.手のひらや指の腱の拘縮や線維化が手指の筋運動を制限する。この病的過程には.固有感覚情報の中枢処理の障害も関与していると考えられる。
まれではあるが.CRPS患者は.徐脈.ミオクローヌス.振戦などの運動障害の発生を報告することもある。
CRPS
の典型的な症状で.毛髪や爪の伸縮や組織のジス
トロフィーが見られます。
皮膚.皮下組織.筋肉.骨組織の薄層または鏡面状のジストロフィーもよく見られる臨床症状です。
他の神経原性疼痛で知られている病態メカニズムの一部は.CRPSの病態生理学的特性を説明するために.一時的にCRPSに「移植」することができ.臨床症状の違いは.異なる基礎メカニズムを反映しているという仮説が立てられています。
の病態生理学的メカニズムの多様性と複雑性は.その臨床表現型の異質性に関連すると考えられ.エビデンスに基づく治療法の確立が困難であることの説明となり得る。
特有の治療戦略に関するエビデンスは乏しく.単に
CRPS
の症状を緩和するのではなく.特定のメカニズムを直接標的とする治療法も存在します。
原因メカニズムに基づいた治療法を確立しようとする試みは.現在.CRPSを説明するために他の疼痛症候群の知見を適用することに大きく依存しています。
神経障害性疼痛を対象とした無作為化比較試験の多くは.帯状疱疹後疼痛や糖尿病性末梢神経障害患者を対象としており.実験デザイン.結果.対象患者数.治療期間などに大きな違いがあることに加え.ほとんどが慢性経過をたどっているのが実情です。
特定の患者に対する薬剤の選択は.患者の併存疾患.薬物相互作用.副作用に対する耐性.薬剤の誤用や乱用のリスクによって異なるため.これらを認識することが重要である。
この過程は.末梢神経系の感作を引き起こし.その結果.痛覚が亢進し.痛みに対して高度な感受性を持つようになる。
CRPS
患者の一部では.傷害受容体ニューロンの自発的な病的神経インパルス活動が顕微鏡写真で確認されており.末梢神経系の感作が
CRPS
と関連しているという考え方が支持されている。
NSAIDs.カルバマゼピン.その他一般的に使用されているナトリウムチャネル機能調節性抗痙攣薬には.有効性を評価するためのプラセボ対照臨床試験がない。
患者にリドカインを静脈内投与したところ.熱的・機械的な侵害受容の感作領域が減少した。
しかし.CRPSの治療におけるリドカインの使用に関するエビデンスは.大規模サンプル試験がないことや.CRPSの疼痛やその他の症状の治療におけるリドカインの長期効果に関する知見がないことから.一般に評価は低いとされている。
患者の末梢神経系を脱感作し.コルチコステロイドや交感神経遮断薬による治療が末梢神経系を脱感作することを示唆するものである。
ノルエピネフリンの皮内注射は.一部のCRPS患者において症状を悪化させることから.末梢の侵害性求心性感覚線維のノルエピネフリン感作がCRPSと関連し.求心性交感神経系と求心性神経系の間に病的相互作用があることが示唆された。
これらの直接的.間接的なメカニズムはすべて.侵害受容線維を活性化し.さらに感作することにつながる。
CRPS
患者を対象とした非対照試験で
は.臨床において有望な結果が得られており.多くの好結果が得られているが.
これらの試験の多くは.特異性.長期追跡結果.異なる介入方法の評価に
欠けていることに留意する必要がある。
そのため.CRPSにおける交感神経遮断薬の有効性については.まだ議論の余地がある。
この結果は.交感神経遮断薬の効果を投与24時間後に評価すべきことを示唆している。
これらの矛盾した結果は.対照のない研究は慎重に解釈されるべきであり.抗交感神経薬の長期効果を評価した研究はごくわずかであることを示唆している。
とはいえ.このオープンな研究には4人の患者しか参加しておらず.結果は慎重に解釈されるべきものである。
さらに.交感神経遮断薬と
IVRS
の疼痛およびその他の
CRPS
症状に対する短期および長期の有効性を評価できる対照試験が.現在.最も急務となっている。
組織損傷に反応して.リンパ球.単球.マスト細胞.好中球などの様々な炎症細胞が損傷部位に移動し.炎症性メディエーターや炎症性サイトカイン.インターロイキン1βを放出し.痛みの過敏性を誘発する。
CRPS患者において
このペプチドの放出は.CRPS
の発症中に観察され.CRPS
患者は.CGRP
およびサブスタンス
P
の血清濃度の上昇を示すことがある。
経口プレドニゾンは急性
CRPS
の臨床症状の改善に有効であるが.メチルプレドニゾンの硬膜下注射のみでは慢性
CRPS
の症状を改善することはない。
40mg
のメチルプレドニゾンと
2%のリドカイン局所閉鎖による治療は.プラセボに優るものではなかった。
CRPS
患者に有効であると考えられる。しかし.疼痛緩和能力に関するエビデンスは弱く.本剤の用量や使用期間に関する推奨は現段階では存在しない。
コルチゾールの長期投与は.その副作用のために避けるべきです。
他の免疫調節治療（免疫抑制剤など）の効果を評価する臨床試験は行われていない。
ルシステイン内服剤を比較したある研究では.どちらもCRPSの治療に有効であることが示された。
両薬剤の効果は.病状の進行に伴い減少する傾向があります。
CRPSの治療におけるDMSOの有効性に関する他の研究では.相反する結果が得られている。
このように.CRPSの疼痛管理に関するエビデンスは.一般に低レベルである。
この仮説を支持するいくつかの経験的証拠がある：免疫グロブリン
の静脈内投与は
CRPS
の疼痛症状を緩和する；異なる細菌およびウイルスの表面抗原エピトープに対する
IgM
および
IgG
抗体の血清レベルは.正常対照と比較して
CRPS
患者で上昇しやすく.これは.自己免疫活動の異常により交差自己抗体が生成される可能性を示唆している。
さらに.CRPS
患者の血清には.自律神経系の構造物に対する自己抗体が含まれている可能性がある。
発症後.既存の循環自己抗体がさらに病原性を増し.過敏症を維持し.慢性
CRPS
に至るという仮説は注目に値するが.CRPS
との関連は不明である。免疫グロブリン静注療法は高価なため.この仮説を確かめるにはさらに研究が必要である。
における深部体組織の役割
の病態生理は皮膚に限定されるものではなく.深部体組織が重要な役割を果た
している可能性がある。
低
pH
の液体が筋組織に注入されると.CRPS
に関連する疼痛の特徴に類似した疼痛が生じることがあ
ります。
また.CRPS
は深部組織の損傷に続いて起こることが多く.CRPS
患者は.一般的に圧痛過敏.骨萎縮.三相性骨シンチグラフィーの遅延相における関節周囲の取り
込み増加も経験している。
これらの知見は.CRPSにおける疼痛が.少なくとも部分的には深部組織由来であることを示唆している。
CRPSにおける深部体組織の関連性は重要であるにもかかわらず.その機能は臨床研究において広く見過ごされてきた。
CRPS
の早期治療にジホスホネートを経口または静脈内投与することで.疼痛が軽減し.機能が改善する
ことが報告されているが.最近発表された系統的レビューでは.CRPS
の疼痛症状に対するジホスホネートの使用に関する
証拠は質が低く.報告された効果は
CRPS
の骨量減少または骨粗鬆症の組み合わせと特異的に関連している可能性があると結
論付けている。
したがって.本薬剤の有効性に関する更なる評価が必要である。
中枢性感作がCRPSの疼痛症状の慢性化に寄与していると考えられている。
中枢感作とそれに続く侵害受容性過敏症の重要な潜在的機序は.脊髄内の興奮性神経伝達物質の放出である。
-D-aspartateの活性化につながることがある。CPRSには.変動性触覚過敏.二次点状侵害受容感応.時間和効果の増強といった中枢感作の臨床症状がしばしば見られる。
ルを調節することを可能にする。
下流の抑制系と下流の興奮系の両方が脳幹に
起因するため.脳幹は内因性侵害受容性調節に不可欠
であり.CRPS発症手は侵害刺激に対する適応の低下
と侵害受容性感受性領域の拡大の両方を示し.傷害
感覚入力信号の抑制から促進への移行を示唆するが.
おそらく内因性侵害受容性調節システムのさまざま
な下位構成要素の活性レベルの差に起因している
と思われる。
これは.内因性侵害受容調節システムの様々な下位構成要素の活性化レベルの違いによるものと思われる。
いくつかの質の高い無作為化比較試験により.さまざまなタイプの神経障害性疼痛におけるオピオイドの有効性が示されているが.これらの薬剤の有害作用と長期使用の安全性に関する懸念により.その使用は制限されている。
このため.国際疼痛学会は.通常.オピオイドを第二選択薬としてのみ推奨している。
しかし.特定の状況下では.オピオイドを第一選択薬として使用することができる。
強力なオピオイドは軽度の用量で投与し.患者の初期投与量の増加または副作用が記録された時点で中止する。
機を用いた二重盲検プラセボ対照クロスオーバー試験で.ガバペンチンは感覚障害の症状を改善したが.疼痛緩和には有意な利点がないことが明らかになった。
CRPSの治療におけるガバペンチンの使用に関するエビデンスは乏しく.プレガバリンの有効性を評価する研究はないが.CRPSの疼痛症状は神経病理学的な性質を持つため.カルシウムチャネル調節薬は副作用を考慮しながらCRPS治療に使用することが必要である。
2件の無作為化比較試験で.CRPSの疼痛症状に対するケタミン静注の有効性が示されたが.いずれの試験もサンプル数が少なく.鎮痛効果は治療中止後短時間しか持続しなかった。
ケタミン-モルヒネ混合薬を用いた治療は.痛みの軽減と脳内の侵害受容性処理の正常化においてプラセボより優れていることが.機能的MRIによって確認された。
これらの薬剤の有効性とリスクベネフィットの価値を評価するために.より詳細な研究が必要である。
難治性CRPS患者に対するSCSと理学療法の併用効果に関する研究では.植え込み後2年まではSCS群の方が理学療法単独群より疼痛緩和が良好であったが.植え込み後5年では両群間に有意差がなく.SCS群では合併症が増加した。
合併症の発生率や治療費を考慮すると.SCSは厳密な診断評価の後に選ばれた少数の患者にのみ有用であることが明らかになった。
およびnorepinephrine再取り込み阻害薬）は.下流
の抑制経路の活性を高めると考えられ.異なるタイプの
神経障害性疼痛に効果があるとされているが.CRPS
の
治療に抗うつ薬を使用することを支持する無作為化臨床試験
の直接的証拠は存在しない。
重度の難治性
CRPS
の一部の患者において.コリスチンの硬膜下投与は治療終了後
6
時間まで疼痛を軽減した。しかし.鎮静や低血圧などの重要な有害作用があった。
しかしながら.経口抗うつ薬もまた.CRPSにおける疼痛の神経障害性要素を管理するための選択肢の一つとして考慮されるべきであろう。
定されるものではなく.体性感覚野.島および帯状
域.意識的知覚.注意力の調節.植物的反応の調節
に不可欠な前頭および頭頂部など.幅広い皮質グリッド
構造に関連している。
患部組織から皮質下および皮質の体性感覚中枢.体性・内臓運動中枢への固有受容性求心性フィードバックがあり.このフィードバックの機能不全が.身体障害につながるメカニズムに重要な役割を果たすと考えられてきた。
このことから.このような無視に似た症状は四肢に特異的であり.痛みの強さや触覚感度の低下と正の相関があり.「体性感覚障害」と表現した方が良いのではないかと考えられています。
求心性神経ブロックや疼痛入力信号の増強による皮質表象領域の変化は.観察可能な体性知覚障害をもたらすと考えられ.求心性および遠心性フィードバック機構の障害につながる可能性がある。
被験者が自分の体幹を覗き込むと.侵害刺激に対する神経応答が減衰し.報告された侵害刺激の強度が減少する。
この現象は.視覚誘発性侵害受容障害と呼ばれている。
体格の視覚的歪みは.侵害受容を変調させることがある。
この現象は.患者さんの刺激に対する知覚領域が.解剖学的領域と視空間的領域で一致していないことで説明できます。
視覚・体性感覚障害と侵害受容はCRPSと密接に関連していることが知られています。
視覚情報の矛盾は.一部のCRPS患者において.疼痛および/または感覚障害.非対称性末梢血管拡張性交感神経反応.末梢血管性ジストニアを軽減する可能性がある。
運動・感覚マップは体性領域を正確に反映しなくなり.
運動・感覚機能障害.ひいては疼痛につながる可能性が
ある。
健常者を対象とした研究では.鏡に映った手足を見ながら.対応する手足に協調性のない動きをすると.矛盾した運動-感覚情報が痛みや感覚障害を誘発することが確認されています。
CRPS患者が鏡を見ながら健常肢を触ると.隠れている患肢の対応部位に痛みや感覚異常が誘発されることがあります。
臨床経験や無作為化比較試験により.理学療法は痛みの軽減や患肢の機能回復に極めて重要であることが明らかにされています。
作業療法は.さらに回復を促進することができます。
小児CRPS患者に標準的な理学療法を適用することで.長期的な痛みの軽減と機能的な改善が得られることが分かっています。
1日1回.2週間にわたり.健常側を視覚的に変位させる特殊なプリズムを装着することにより.CRPS患者の痛みやその他の関連症状が軽減される。
一定の順序で複数の側方認知タスクを組み合わせることを含む段階的運動訓練法.手の活動を想像すること.ミラーリング療法は.CRPS患者の疼痛症状を軽減し機能を改善するというエビデンスがあるが.サンプル数が少なく方法論的限界があるため.このエビデンスは慎重に解釈する必要がある。
これらの研究はサンプル数が少なく.限界があるため.レベル3のエビデンスに過ぎない。
多くの研究によると.CRPS
患者の心理的プロフィールは.他の慢性疼痛患者の心理的プロフィールと
は異ならないとされています。
患者が最初の外傷から完全に回復した患者と比較して.より多くの心理的症状や特異的な心理的特徴を有していることは発見されていません。
最近のレビューでは.CRPS
に特異的な性格や心理学的な予測因子が存在することを示す証拠
は確かにないと結論づけられている。
は.疼痛や身体的障害によるうつ病や不安の増加など.精神衛生上
の有害な転帰と関連しており.心理的・行動的要因が
CRPS
の病態生理学的進行に代替的に寄与しうることも明ら
かになってきている。
この試験は.CRPSの小児および成人患者に対して理学療法と認知行動療法を実施したもので.長時間の疼痛緩和と運動機能の改善をもたらすことが確認されました。
本試験は.CRPSにおける心理的介入の有効性について.現在までに行われた唯一の無作為化対照試験です。
リラクゼーショントレーニング.バイオフィードバック.認知・行動集中介入など.他の心理学的介入が有効であることを示唆する非対照試験も多数存在する。
は複雑な病態生理学的メカニズムを有している。
CRPS
の病態生理学的メカニズムを理解し.解釈するための様々なアプローチは.異なる治療法につながる可能性があるが.
病態メカニズムに基づいた治療法を評価した研究はわずかである。
このような研究が行われていない重要な理由として.CRPS
の有病率の低さ.臨床症状や徴候の個人差の大きさが挙げられ.これは基礎となるメカニズムの異質性をも示唆しています。
病院ネットワークによる多施設共同研究は.大規模なサンプルサイズを提供し.層別化因子を改善することで.潜在的な治療法の評価を支援することができます。
は重篤な疾患であり.治療の成功には薬物療法.侵襲的治療.理学療法.作業療法.心理カウン
セリングやセラピーなど.様々な治療法の組み合わせが必要であり.特定の治療法について単一機序に基づ
く治療成績調査を実施することは困難である。
発症メカニズムに基づくCRPS治療の研究は.倫理と治療改善の緊急性のバランスを考慮する必要があります。