ドネペジル塩酸塩錠添付文書 – キラースペシャリスト

承認日：2001年11月07日
改訂日：2004年04月16日
2010年1月22日
2010年11月05日
2011年8月05日
年月日

ドネペジル塩酸塩錠添付文書
使用上の注意をよく読み.医師の指導のもとにご使用ください。
薬剤名
一般名：ドネペジル塩酸塩錠
英語名：Donepezil Hydrochloride Tablets
羽生ピンイン：Yansuan Duonaipaiqi Pian
原材料名
本製品の主成分：塩酸ドネペジル
化学名：（±）-2-［（1-ベンジル-4-ピペリジニル）メチル］-5，6-ジメトキシ-1-インダノン塩酸一水和物。
構造式
分子式：C24H29NO3-HCl-H2O
分子量：433.98
特徴】.
本品はフィルムコーティングされた錠剤であり.コーティングを除去すると白色またはオフホワイトになる。
効能・効果
アルツハイマー型認知症の軽度・中等度・重度症状の治療。
仕様
5mg（C24H29NO3-HClベース）
用法・用量
経口
1.成人・高齢者：初期治療量として5mg（ドネペジル塩酸塩として）を1日1回投与する。ドネペジル塩酸塩は.夜間就寝前に経口投与すること。初期の臨床効果を評価し.塩酸ドネペジルの血中濃度を定常状態にするために.1日5mgの用量を少なくとも1ヶ月間維持する。 1日5mgで1ヶ月間投与し.臨床評価を行った後.1日1回10mg（ドネペジル塩酸塩として）に増量することができる。
-塩酸ドネペジルの有効性は投与中止後徐々に低下する。投与中止時のリバウンドはありません。
2.肝・腎機能不全。
腎不全の患者では.ドネペジル塩酸塩のクリアランスは影響を受けないため.通常と同様の投与が可能です。
軽度から中等度の肝不全のある患者では.影響が出る可能性があるため（「薬物動態」の項参照）.個人の忍容性に応じて適切な用量調節が推奨されます。重篤な肝不全患者における本剤の使用に関する臨床データはない。
副次的な反応]。
主な副作用は.下痢.筋肉痛.倦怠感.吐き気.嘔吐.不眠症などです。
個別症例以外の副反応を発生頻度に応じて以下に示す。副作用の頻度は.非常に多い（≧1/10）.多い（≧1/100.＜1/10）.たまにある（≧1/1,000.＜1/100）.まれ（≧1/10,000.＜1/1,000）.非常にまれ（＜1/10,000）.不明（入手データから不明）で定義されています。
非常に一般的：下痢.吐き気.頭痛。
一般的なもの：感冒.食欲不振.嘔吐.発疹.かゆみ.失神*.幻覚**.イライラ**.攻撃的行動**.めまい.不眠.腹部不快感.筋肉痛.尿失禁.衰弱.痛み.事故による負傷.異常な夢や悪夢。
時折：痙攣*.徐脈.胃腸出血.胃・十二指腸潰瘍.唾液過多.血中クレアチンキナーゼ濃度のわずかな上昇。
まれに：錐体外路症状.洞房ブロック.房室ブロック.肝機能障害（肝炎***を含む）。
非常にまれなケース：神経遮断薬悪性症候群.横紋筋融解症。
*失神やてんかんの患者を診察する際には.心ブロックや長い洞房間隔が生じる可能性を考慮する必要があります。
**幻覚.異常な夢.悪夢.激越.攻撃的な行動は.減量または投与中止により消失する。
***原因不明の肝機能障害が発生した場合は.ドネペジル塩酸塩の投与中止を検討すること。
**** 横紋筋融解症は.神経遮断薬悪性症候群とは無関係に.ドネペジルの開始療法や増量と密接に関連した一過性の発生が報告されています。
禁忌事項]。
ドネペジル塩酸塩.ピペリジン誘導体又は製剤中の賦形剤に対して過敏症の既往歴のある患者には禁忌とする。
妊娠中の方は禁忌です。
この製剤は乳糖を含んでいます。ガラクトース不耐症.ラップラクターゼ欠損症.グルコース・ガラクトース吸収不良症などの稀な遺伝的問題を持つ患者には禁忌とされている。
[注意】です。］
塩酸ドネペジルによる治療は.アルツハイマー病の診断および治療に経験豊富な医師が開始し.監督する必要があります。診断は.一般的な基準（DSM5.ICD10など）により確立されている必要があります。ドネペジルによる治療は.信頼できる介護者がいて.定期的に服薬状況を確認できる場合にのみ開始すべきです。治療は.患者さんへの利益が残る限り.継続することができます。したがって.ドネペジルの臨床的有効性は定期的に再評価する必要があります。治療による効果がなくなった場合には.治療の中止を検討する必要があります。ドネペジルに対する個々の患者さんの反応を予測することはできません。他のタイプの認知症または記憶障害（加齢性認知障害など）を有する患者におけるドネペジル塩酸塩の効果は.十分に観察されていません。
麻酔：ドネペジル塩酸塩はコリンエステラーゼ阻害剤であり.麻酔時にコクシニルコリン系薬剤の筋弛緩作用を増強する可能性があります。
循環器系：コリンエステラーゼ阻害剤は.その薬理作用により迷走神経作用（徐脈等）を示すことがあるので.「シックサイナス症候群」又は洞房ブロック.房室ブロック等の上室性心伝導障害を有する患者には特に注意すること。
*シンコペーションや痙攣が報告されている。このような患者さんでは.特に心ブロックや洞停止の可能性に注意してください。
**精神障害（幻覚.神経過敏.攻撃的行動）の症状が出た場合は.減量又は中止すること。
運転や機械操作の能力への影響：認知症は.運転や機械操作の能力に影響を与える可能性があります。また.主に服用開始時や増量時に.ドネペジルによって脱力感.めまい.筋肉のけいれんなどが起こることがあります。ドネペジルを服用している患者さんについては.担当医は定期的に自動車の運転や複雑な機械の操作の能力を評価する必要があります。
消化器：潰瘍性疾患の既往歴のある患者や非ステロイド性抗炎症剤（NSAIDS）との併用等.潰瘍性疾患発症のリスクが高い患者には.症状の経過を観察すること。しかし.ドネペジル塩酸塩錠の臨床試験では.プラセボと比較して.消化性潰瘍および消化管出血の発生率の増加は認められませんでした。
泌尿器系：コリン作動薬は膀胱出口閉塞を起こすことがありますが.ドネペジル塩酸塩錠の臨床試験ではこの作用は認められませんでした。
神経系：コリン作動性作用により.大発作を起こすことがある。しかし.てんかんはアルツハイマー病の症状として現れることもあります。
コリン作動薬は錐体外路症状を悪化させたり誘発したりする可能性があります。
神経遮断薬悪性症候群（NMS）：NMSは.低体温.筋硬直.自律神経失調.意識障害.血清クレアチンホスホキナーゼ値の上昇を特徴とし.生命を脅かす可能性のある疾患ですが.ドネペジル投与に関連して.特に抗精神病薬を併用している患者において.稀に報告されることがあります。その他.ミオグロビン尿（横紋筋融解症）.急性腎不全などの徴候が現れることがあります。 NMSを示唆する徴候や症状.またはNMSの他の臨床症状を伴わない原因不明の高熱を患者が示した場合.治療を中止する必要があります。
呼吸器：コリン作動性作用があるため.喘息や閉塞性肺疾患の既往歴のある患者には慎重に使用すること。ドネペジル塩酸塩錠を服用中は.他のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤.コリン作動性システムのアゴニストまたはアンタゴニストの同時投与を避けてください。
重篤な肝障害：重篤な肝障害のある患者への本剤の使用に関する臨床情報はない。
*** 原因不明の肝機能障害が発生した場合には.塩酸ドネペジルの投与中止を検討すること。
アルツハイマー型認知症の試験（n=4146）と.血管性認知症を含む他の認知症の試験（n=6888）を合わせて分析すると.塩酸ドネペジル群よりもプラセボ群で死亡率が高くなりました。承認された適応症において.軽度.中等度.重度のアルツハイマー型認知症における死亡率増加のエビデンスはありません。
[妊娠中・授乳中の方へ】。］
1.妊娠：妊娠中のラットはヒトの約80倍量.ウサギはヒトの50倍量で催奇形性は証明されていない。しかし.ヒトの50倍量の妊娠ラットの実験では.妊娠17日目から産後20日目までの投与で.死産がわずかに増加し.出産4日後の産子の生存率がわずかに減少した。しかし.その次のヒト用量の約15倍の低用量では.異常な作用は観察されませんでした。妊婦へのドネペジルの使用に関する臨床データはありません。したがって.本製品は妊娠中の女性には禁忌である。
2.授乳婦に対する安全性及び有効性の試験は行われていないため.本剤を服用する女性は授乳をしないこと。
小児用］
ドネペジル塩酸塩錠は.小児への使用は推奨されません。
老人用】について］
詳細は.[用法・用量]の項目 1 を参照。
薬物相互作用】について］
ドネペジル塩酸塩およびその代謝物は.いずれも人体におけるテオフィリン.ワルファリン.シメチジンまたはジゴキシンの代謝を阻害することはありません。ジゴキシンまたはシメチジンの併用により.塩酸ドネペジルの代謝に影響はない。 In vitro試験において.ドネペジルの代謝にはチトクローム酸化酵素P450のアイソザイム3A4および2D6が関与しており.後者はほとんど関与していないことが示されています。 In vitroの薬物相互作用試験において.CYP3A4および2D6の阻害剤であるケトコナゾールおよびキニジンが.それぞれドネペジルの代謝を阻害することが示されています。したがって.これらやイトラコナゾール.エリスロマイシンなどのCYP3A4阻害剤.フルオキセチンなどのCYP2D6阻害剤は.ドネペジルの代謝を阻害するのです。健康なボランティアを対象とした試験において.ケトコナゾールはドネペジルの平均濃度を約30％増加させた。リファンピシン.フェニトインナトリウム.カルバマゼピン.アルコールなどの酵素誘導剤は.ドネペジルの濃度を下げる可能性があります。阻害・誘導作用の程度は不明であるため.類似薬物の併用には十分な注意が必要である。塩酸ドネペジルと抗コリン薬との間に相互作用がある可能性があります。サクシニルコリン.他の神経筋接合部遮断薬やコリン作動薬.β遮断薬（心筋の伝導に影響を与える）などの薬剤と併用すると相乗効果が得られる可能性があります。
薬物の過剰摂取】について］
コリンエステラーゼ阻害剤の過量投与は.激しい吐き気.嘔吐.唾液分泌.発汗.徐脈.低血圧.呼吸抑制.虚脱.痙攣を示すコリン作動性危機を引き起こす可能性があります。筋力低下が進行し.呼吸筋が侵されると致命的となる場合があります。
過量投与された患者には一般的な支持療法で対処する。塩酸ドネペジルの過量投与時には.解毒剤としてアトロピン等の第三級アミン系抗コリン剤を使用すること。アトロピン硫酸塩を作用発現に合わせて漸増的に静脈内投与することが推奨される：初回は1.0mg～2.0mgを静脈内投与し.その後は臨床症状に応じて投与する。他のコリン作動薬.例えば第四級抗コリン薬のグリコピロレートと併用した場合.血圧や心拍数の反応が重要でないという報告がある。ドネペジル塩酸塩および/またはその代謝物が透析（血液透析.腹膜透析または血液ろ過）により除去できるかどうかは不明である。
薬理学・毒性学
薬理効果
アルツハイマー病における認知症症状の病態には.現在.コリン作動性神経伝達の低下が一部関与していると考えられています。塩酸ドネペジルは.コリン作動性神経の機能を高めることにより.治療効果を発揮すると考えられています。アセチルコリンエステラーゼによるアセチルコリンの加水分解を可逆的に阻害し.アセチルコリン濃度を上昇させる。上記の作用機序が仮定される場合.疾患が進行し.機能的に無傷なコリン作動性ニューロンの数が先細りになるにつれ.ドネペジルの効果は減弱していく可能性があります。ドネペジルが認知症の根本的な経過を変えることを示唆する証拠はない。
毒性試験
生殖毒性
ドネペジルを10 mg/kg/日（ヒトの最大推奨用量の約8倍.体表面積に換算）でラットに投与したところ.受胎能力に影響はなかった。妊娠中のラット及びウサギにドネペジルを16及び10 mg/kg/日（体表面積に基づき.ヒトの推奨最大用量のそれぞれ約13及び16倍）まで投与しても.重大な催奇形性は認められなかった。また.別の試験では.ラットにドネペジルを10mg/kg/日（体表面積に基づくヒト推奨最大用量の約8倍）で妊娠17日目から出産後20日まで継続投与したところ.出産後4日以内に死産数がわずかに増加し.産子の生存率がわずかに減少しました。
遺伝毒性。
ドネペジルは.Ames細菌復帰突然変異試験において変異原性が認められませんでした。ドネペジルは.チャイニーズハムスター肺細胞の染色体異常アッセイにおいて切断を誘発することが確認されました。ドネペジルは.マウス小核試験において切断誘発作用を示さなかった。
発がん性：ドネペジルの発がん性についての情報はない。
薬物動態
1.吸収：経口投与後約 3-4 時間で血漿中濃度が最大となる。血漿中濃度および薬物時間曲線下面積は.投与量に比例する。排泄半減期は約70時間であり.1日複数回の投与により徐々に定常状態に到達する。通常.治療開始後3週間以内に定常状態に到達します。定常状態後.血漿中塩酸ドネペジル濃度および対応する薬力学的活性は.一日を通してほとんど変化しない。
食事は塩酸ドネペジルの吸収に影響を及ぼさない。
2.分布：塩酸ドネペジルの約95％はヒト血漿タンパク質と結合している。活性代謝物である6-oxo-demethyldonepezilの血漿タンパク質結合能は不明である。塩酸ドネペジルの異なる組織における分布は.明確に研究されていません。しかし.健康成人男性ボランティアを対象とした放射線マスバランス試験では.14C標識塩酸ドネペジル5mg単回投与後240時間で28％のマーカーが未回収であり.塩酸ドネペジル及び／又はその代謝物が10日間以上体内に存在する可能性が示唆されました。
3.代謝・排泄：ドネペジル塩酸塩はプロトタイプとして尿中に排泄されるか.チトクローム酸化酵素P450系により様々な代謝物に代謝されますが.その中には同定されていないものがあります。 14C標識塩酸ドネペジル5mgの単回投与後.血漿中放射能（投与量に対する割合で表示）は.塩酸ドネペジル原型（30%）.6-oxo-demethyldonepezil（11%-塩酸ドネペジルと同様の活性を有する唯一の代謝物）.ドネペジル-cis-N-oxide（11%）で占められていました。 9%）.5-オキソデメチルドンペジル（7%）.5-オキソデメチルドンペジルのグルクロン酸抱合体（3%）であった。全放射能の約57％が尿から（17％は未変換のドネペジル）.14.5％が糞便から回収され.生体内変換と尿中排泄が主な排泄経路であることが示唆された。ドネペジル塩酸塩および/またはその代謝物の肝-腸管循環の証拠はない。血漿中ドネペジル濃度は70時間の半減期で減少する。性別.人種.喫煙歴が血漿中塩酸ドネペジル濃度に及ぼす影響に.臨床的に有意な差は認められなかった。ドネペジルの薬物動態は.健康な高齢者やアルツハイマー病患者を対象とした正式な研究は行われていませんが.患者における血漿中濃度の平均値は.若い健康なボランティアにおける値とほぼ同じでした。軽度から中等度の肝不全患者では.ドネペジルの定常状態の血中濃度が上昇し.平均薬物時間曲線下面積（AUC）が48％.平均最高血中濃度（Cmax）が39％増加した。 (【用法・用量】を参照)
ストレージ
常温で保存してください。
パッケージング
セロファン/アルミニウム/ポリエチレン製医薬品ラミネートフィルム包装.7錠/プレート/箱。
有効期限
24ヶ月
実行基準
認証番号】認証番号
国家薬物準則H20010723。
製造業】【発効日
会社名：重慶市沙音医薬有限公司
生産拠点住所：重慶市九龍坡区桂園四街70号
郵便番号: 400041
電話番号：023-68690872（品質苦情窓口）
023-66096667 (営業)
ファックス番号：023-68622365
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