ワルファリンは.下肢深部静脈血栓症や心臓弁置換術の患者さんに抗凝固剤として広く使用されています。 ワルファリンの利点は.低価格.投与の容易さ.正確な抗凝固効果にあります。 しかし.多くの医療関係者はワーファリンに対する体系的な理解が不足しており.多くの医療機関で使用方法が標準化されていません。 不規則な投与は.抗凝固効果が得られない.出血.肺塞栓症.慢性深部静脈血栓症の後遺症などの合併症を引き起こす可能性があります。
ワーファリンの規制対象使用を論じる前に.この薬についての予備知識を持つことが重要です。
ワーファリンの英語名はCoomadin.中国語訳は华法法.Warfarin。 化学構造：3-(a-phenylacetone)-4-hydroxycoumarin。 その作用機序は.肝シクロ酸化還元酵素を阻害することにより不活性酸化型（エポキシド型）ビタミンK（VK）から活性還元型（ヒドロキノン型）VKへの還元を防ぎ.VKの循環適用を阻害するとともに.VK依存性の凝固因子II.VII.IX.Xのカルボキシル化を阻害し.これらの凝固因子を活性化できず前駆段階（抗原性.不活性）のみに留まるようにすること。 となり.抗凝固が達成されます。 次に.ワルファリンは抗凝固作用と同時に.抗凝固物質であるプロテインCとプロテインSの合成を阻害する作用があります。 平たく言えば.ワルファリンは.凝固因子の活性化を抑制することで新たな血栓の形成を抑制し.血栓の拡大・伸展を制限し.血栓の上に新たな血栓ができることを抑制し.血栓が外れて塞栓することを抑制し.体の線溶系が形成された血栓を排除しやすくします。 ワルファリン自体には血栓溶解作用はない。
ワルファリンの抗凝固作用は.経口投与後すぐに効果を発揮するわけではありません。 ワルファリンの抗血栓作用は.半減期約72時間のプロトロンビン（第II因子）の著しい減少に依存しています。したがって.経口ワルファリンが実際に効果を発揮するためには.少なくとも3日間を要します。 血漿中では主にアルブミンと結合している。 胎児の血中濃度は母体の値に近いので.妊婦のワルファリン使用には注意が必要です。 しかし.ワルファリンはヒトの母乳に含まれることが確認されていないため.授乳に影響はありません。 ワルファリンは肝臓でほぼ完全に代謝されるため.腎不全のある患者さんでは投与量を調整する必要はありません。
ワルファリンの使用で最も重要なことは.適切な用量を調整することです。 ワルファリンの用量反応（国際標準比INR）関係は非常に多様であり.多くの要因に影響されるため.注意深く観察する必要があります。
理論的には.ワルファリンは外因性凝固系に関係する凝固第IIa.VIIa.IXa.Xaの活性に影響を与えるため.ワルファリン経口投与後の外因性凝固系（プロトロンビン時間.PT）への影響を観察しながら投与量を調整する。 しかし.臨床で使用されるプロトロンビン試薬の供給元は様々で.プロトロンビンのバッチごとに凝固活性が異なるため.同じ血漿であっても.異なる試薬で測定したPTを比較・標準化できず.臨床診断や投与量のモニタリングが容易ではありません。 そのため.臨床的には国際標準比（INR）と呼ばれる標準化されたPTが.ワルファリンの投与量を調整するために使用されています。 ワルファリンの抗血栓作用は.半減期が約72時間のプロトロンビン（第II因子）の著しい減少に依存しています。したがって.体内の既存の第II因子レベルが著しく減少するまで.ワルファリンの経口投与が実際に効果を発揮するには少なくとも3日かかります。 第VII因子とプロテインCの半減期が6～8時間と短いため.ワルファリン投与後は第VII因子とプロテインCの値が急速に低下し.この時に測定されるPT（INR）は主に血漿第VII因子値を反映し.この時のINRは体内の真の抗血栓能を反映しているとは言えません。
また.ヘパリンの初期投与量と中止のタイミングに注意することが非常に重要です。 ワルファリンの初回投与量を増やしても.すでに合成された第II因子のクリアランスが促進されないため.有効な抗血栓性レベルをすぐに達成することはできません。 初回投与量が多いと.投与初期に高凝固性.さらにはプロテインCやプロテインSの合成が低下しクリアランスが早くなり.皮膚壊死のような合併症を引き起こす可能性があります。 急性期抗血栓薬はまず低分子ヘパリンを投与し.ヘパリノイドはヘパリン中止後にワルファリンが有効な抗血栓レベルを達成できるよう.少なくとも4日間クロスオーバー（できれば2日以上INRを治療域以上に維持）してから中止してください。
ワーファリンの服用と用量調節のコツと経験談を以下に記載します。 ワルファリン使用時の目標INRは2.0～3.0が望ましい。 75歳以上の高齢者および出血リスクの高い患者には.1日1回2～2.5mgの経口投与から開始し.目標INRを1.6～2.5で維持できる。ワルファリンの初期投与量は一般に3mgが推奨され.これ以上の開始用量は.多くの患者にとって維持量を超えてしまい.目標INRを達成するためには大きい用量から小さい用量へと漸減する必要があるので推奨されない。 また.最初のショック投与は.プロテインC活性を低下させ.一過性の凝固亢進状態を引き起こし.さらには皮膚壊死などの血栓性合併症を引き起こす可能性があるため.推奨されない。
この時，INRが1.5未満であれば0.5mg/日，1.5を超えていれば7日後のINR測定結果を待って一時的に投与を保留し，INRが基礎値から大きく変化しなければ1mg/日の増量が可能。これまでの経験から，開始用量2mgは少なすぎて目標値に達するまでの時間が長く，測定値が大きくなることが分かっている。 に到達するまでの時間が長くなり.INRの判定回数が増えるため.患者さんの心理的・経済的負担が増加する可能性があります。 INRが高すぎる.あるいは低すぎる場合.あるいは何らかの理由でワーファリンの投与量を変更した場合は.INRと投与量調整に応じて次の投与量を決定する必要があります。 次回のINR観察のタイミングは.INR値や投与量の調整を踏まえて決定する必要がある。 投与量の調節はINRの値に基づいて行い.1回の増減量は0.5～1mg/日とする。各投与量調節の前に.INRの変化の理由を慎重に尋ね.前回測定したINRの値を参照すること。
過去にINRが安定していた場合で.時々INRが上昇する場合は.INRが3.5-4.0を超えない限り.一時的に投与量を調整せずにおき.3-7日後に再度INRを確認することができる。INR測定もあまり頻繁に行わない方が良い。
旅行.食事.環境.体調.他の病気を持っている.薬を飲んでいるなど.INRに影響を与える要因はたくさんありますが.いずれもINRを変化させる原因になりますので.患者さんの生活や薬が安全で効果的であるように指導することが重要です。 認知機能に問題がある場合.薬の投与は近くにいる保護者や介護者の手に委ね.間違った薬の投与は避けなければならない。 風邪をひいている患者へのアスピリン投与.何らかの理由による投薬の中止.不規則な投与など.投薬に対する反応に影響を与える要因がある場合.INRを数回追加して.INRを治療の目標範囲内に維持するために投薬量を調整することが間に合うようにする必要があります。
特定の薬剤は.VK依存性凝固因子の合成を阻害し.代謝クリアランスを増加させ.他の止血経路に干渉することにより.ワルファリンの薬物動態に影響を与える可能性があります。 これらの薬剤は
1. 広範囲の抗生物質：腸内細菌叢を阻害し.体内のビタミンK濃度を低下させ.経口抗凝固薬の効果を増強する。
2.アスピリンなどの抗血小板薬：経口抗凝固薬との相乗効果が期待でき.出血の副作用が増加する。
3.抱水クロラール.ヒドロキシバクテリウム.メチルスルホニル尿素.キニジン等は血漿蛋白の置換により血漿中ワルファリン濃度が上昇し.効果が増強されることがあります。
4.サリチル酸塩.プロメタジン.メトロニダゾール.シメチジン等は.肝薬物酵素の阻害によるワルファリンの肝代謝の低下により.経口抗凝固薬の作用を増強する可能性がある。
5.バルビツール酸塩.フェニトインナトリウム.カルバマゼピン.リファンピシンなど.肝薬理酵素の誘導により.ワルファリンの代謝が進み.作用が弱くなるため。
6.経口避妊薬には.血液凝固活性を高め.ワルファリンの効果を減弱させる可能性があります。
食品中のVKの摂取量および吸収量の変動は.ワルファリンの有効性に影響を与える。 肝不全はVK依存性凝固因子の合成を損ない.ワルファリンに対する反応を亢進させる。 甲状腺機能亢進症などの代謝亢進状態は.凝固因子の代謝を亢進させ.ワルファリンの効果を増強させる。 ビタミンKは.ワルファリンの抗凝固作用に拮抗し.抗凝固作用を低下させることができるため.ワルファリンの抗凝固作用を抑制することができます。
ワルファリンの抗凝固力を安定的に維持するためには.比較的バランスのとれた食事.特にVKを多く含む緑黄色野菜を比較的バランスよく摂取することが必要である。 ワルファリンに対する薬剤の影響の例として.ラセミ体の異性体Rのクリアランスは高齢者では若年者に比べてやや低いが.異性体Sのクリアランスは年齢による影響を受けないことが挙げられる。 60歳以上の高齢者におけるワルファリンの抗凝固反応は.PT/INRで示される抗凝固反応よりも強く.適切な減量により同様の抗凝固効果が得られる。
ワルファリンの使用は厳密に指示されるべきで.考えられる禁忌を除外し.ほとんどの場合.アスピリンを中止する必要があります。 患者の年齢.身体状態.病歴.治療歴.投薬歴.ライフスタイル.特に血液疾患や出血性疾患の既往を確認し.特にコントロールされていない高血圧.外傷性脳損傷や脳出血の既往.最近の活動性潰瘍疾患などの出血の危険因子があれば確認することが必要である。 投与前に定期的に血液検査.尿検査.便検査.潜血検査を実施し.必要に応じて脳CT.胃カメラ等の関連検査を実施すること。
ワルファリンは適切に使用すれば安全ですが.特にINRのモニタリングができないところでは.医師が十分に把握するまでは使用しない方がよいでしょう。 海外の研究で抗凝固効果の低いワルファリンの固定少量投与では.出血のリスクは減らない。
INRの上昇や出血状態の管理について教えてください。 以下の方法は参考である。INRが中等度に上昇した場合（4.0-10.0）.ビタミンK1として1.0-2.5mgを経口投与すると.24時間以内に上昇したINRを急速に低下させることが確認されている1。 INRが目標値より大きいが5未満.出血もなくINRを急速に回復する必要がない場合（例えば.手術）.投与量を減らすか停止するには.INRが目標値に回復した後で1回のみ行うことができる。 INRが5.0以上9.0未満で著しい出血がない場合.他の出血の危険因子がなければワルファリンを1～2回中止し.INRが目標値まで回復してから再度経口投与する方法.他の出血の危険因子があれば.ワルファリンとともにいったん中止する方法などがあります。 ビタミンK1 1～2.5mgを経口投与する。手術や抜歯などINRの急速な回復が必要な場合には.24時間以内にINRを有意に低下させる目的でビタミンK1 2～4mgを経口投与し.それでも高い場合には再度ビタミンK1 1～2mgを経口投与する。 INRが9を超え.臨床的出血がない場合.24時間以内にINRを有意に低下させる目的でビタミンK1高用量3～5mgを経口投与する。 ~INRの急速な回復が必要な場合.または重度の出血やINRが20以上の場合は.ビタミンK1 10mgを静脈内投与し.必要に応じて新鮮血漿またはプロトロンビン濃縮液を補充し.12時間ごとにビタミンK1点滴静注を繰り返すことが可能です。 ワルファリン（INR2.0～3.0）を中止した後.INRが正常値に戻るまで約4日かかります。
ワルファリンは最も広く使用されている抗凝固剤ですが.以下のような状況では使用は禁忌とされています。
1.妊娠 ワルファリンは胎児に神経発達異常や出血を引き起こす可能性があり.妊娠中または妊娠する可能性のある女性には一般に禁忌とされています。 必要であれば.そのような患者へのワルファリンの使用は.病態の必要性と患者の実際の状況との間で慎重に検討されるべきです。 一般に.妊娠初期の6週間以内であればワルファリンの使用による胎児への影響は少ない。 6週間から12週間まではワルファリンの使用は禁忌であり.抗凝固が必要な場合はヘパリンまたは低分子ヘパリンに変更し.12週間以降はワルファリン使用可能である。
2.最近.次のような手続きを行った.または行おうとしている。
(1) 中枢神経系
(2) 眼科手術。
(3) 外傷性の大きな手術。
3.出血または出血傾向 1.消化器.泌尿器および呼吸器 2.血液疾患 3.網膜疾患 4.脳出血 5.頭蓋内動脈瘤 6.大動脈瘤または大動脈コアクトレーション 7.心嚢液貯留 8.細菌性心内膜炎
4.子癇前症.子癇予備軍.子癇症
5.PT/INR監視装置の不足
6.監督不行き届きの高齢者.アルコール依存症.精神病.患者の非協力的な態度
7.頻繁に失神する.またはコントロールが容易でないてんかん.頻繁に転倒する.または歩行が不安定である.外傷を受けやすい。
8.腰椎穿刺.その他出血のコントロールが容易でない医療行為
9.重症高血圧症または血圧のコントロールができない方
10.ワルファリンまたは他のビクマリン系化合物に対するアレルギー性
11.激しいぶつかり合いのスポーツや作業環境に従事する方
最後に.ワルファリンの標準的な使用は.血管外科医が習得すべき臨床技術であると同時に.患者の転帰と安全に対する高度な責任であることを強調することが重要である。