小児の末期肝疾患に対する有効な治療法として.肝移植が広く行われています。 この20年ほどの間に.小児肝移植は欧米の一握りのセンターから.世界中の無数の医療施設で本格的な臨床治療の介入を行うまでに発展しました。 この変革は.いくつかの重要なステップの進歩によってもたらされたものです。 小児肝移植に適した免疫抑制剤の開発は.術後生存率の向上の鍵であり.術後1年時点での20～30％から.今日では80～90％にまで向上している。 手術技術の進歩により.より多くの子どもたちが肝移植を受けられるようになりました。 最後に.小児に対して「どこで」「いつ」「どのように」肝移植を行うかについての理解も深まっています。
小児患者に対する肝移植の医療効果を最大限に高めるためには.いくつかの点を念頭に置く必要があります。まず第一に.この手術は非常にリスクの高いものであり.最高の状況でもかなりの致死率になる可能性があることを念頭に置かなければなりません。 第二に.慢性的な機能不全の可能性があり.長期的な薬理学的介入が必要であることです。 小児への移植の結果は.例外ではなく.長期的で質の高い生活が当たり前であることを示しています。 しかし.その結果.多くの子どもたちが障害を負っていることは否めません。 したがって.移植プロセスの真の価値を見極めるために.レシピエント肝移植の結果を探る努力が必要なのです。 第三に.肝移植はまだ非常に高価な治療法であり.肝移植の費用を削減し.代替治療法を見つけるための努力がなされていることです。
小児肝移植の主な適応症
小児肝移植の適応は.以下の構造に従って分類することができます。
-肝不全に進行することが予想される原発性肝疾患
-移植のリスクを超える死亡率を持つ症候性原発性肝疾患
-肝臓を中心とした代謝性疾患に対する一次治療
二次性肝障害
原発性肝悪性腫瘍
原発性肝疾患が肝不全に進行することが予想される場合
急性または進行性の肝疾患による肝不全は.小児肝移植の主な適応となります。 表1に.この適応症に該当する小児肝疾患の一覧を示します。 胆道閉鎖症による進行性胆汁性肝硬変は.すべての適応症が適切である最も一般的な疾患である。 自己免疫性肝炎.慢性ウイルス性肝炎などの実質的な肝疾患.肝不全に至る特異的な代謝異常。 また.劇症肝不全もよくある適応症です。
硬化症は特定の疾患ではなく.また主要な適応症でもありません。 機能的な意味合いを持つ解剖学的な診断であり.予後を左右するものです。 移植は.一部の硬化症患児において5年生存率を改善しない可能性がある。 例えば.小児の胆道閉鎖症による門脈圧亢進症や胃十二指腸出血の治療の進歩や肝門脈吻合術の成功は.生存率に影響しないことが示されている。 硬化症の合併症という点では.出血性静脈瘤や脾機能低下症に対しては.移植よりも遠位; 脾臓シャントが適切な治療となる可能性がある。 したがって.硬化症は.肝不全の明らかな証拠がある場合にのみ.肝移植の適応として考慮されるべきです。
表21-2 肝機能障害を有する新生児・小児における肝移植
メタボリックシンドローム
α1-アンチトリプシン欠乏症
グリコーゲン蓄積障害
タイプIV
タイプIII
ウィルソン病
新生児ヘモクロマトーシス
急性・慢性肝炎
劇症型肝不全
バイラル
毒物・薬物によるもの
自己免疫性肝炎
慢性肝炎・肝硬変
B型肝炎ウイルス
C型肝炎ウイルス
自己免疫性肝炎
先天性
肝内胆汁うっ滞症
先天性新生児肝炎
アラジール症候群
進行性家族性肝内胆汁うっ滞症
閉塞性胆道疾患
肝外胆道閉鎖症
原発性硬化性胆管炎
外傷性/術後胆道疾患
その他
潜伏性肝硬変
先天性肝線維症
嚢胞性線維症
長期非経口栄養による二次性肝硬変
非進行性原発性肝疾患の症状
アラジール症候群は.このグループの典型的な適応症である。 この種の疾患に対する肝移植の価値を推定する場合.肝疾患の発生率が移植による死亡の発生率を上回らなければならない。 皮膚障害につながる掻痒感.学業不振.医療抵抗は肝移植の有効な適応となる。 慢性胆汁うっ滞が肝移植の適応となるその他の疾患には.重度の成長障害や栄養失調.難治性の骨疾患.過色素症.黄色腫症などがあります。 肝移植は.他のすべての治療法を試した後に検討されるべきものです。 例えば.アラジール症候群の小児では.皮下部分胆汁ドレナージにより.肝移植がより良い選択肢である高コレステロール血症や黄色腫症のひどい痒みと症状を緩和することができます。
新生児代謝異常症に対する一次治療としての肝移植
多くのヒトの疾患は.主に肝臓の代謝または合成過程の先天性障害に起因している。 これらの疾患には.α1-アンチトリプシン欠損症.遺伝性チロシン血症.グリコーゲン蓄積異常症IV型およびIII型.ウィルソン病.遺伝性血色素症などがあり.これらは構造肝障害（線維化を含む）を引き起こすため.小児および成人の患者において肝移植の通常の適応となる。 移植は.急性または慢性の肝不全.あるいは悪性腫瘍や重度の代謝性疾患の合併症の可能性を排除するために行われます。 肝臓を交換することで.代謝異常を改善することができます。
人工肝臓は.もはや肝臓にダメージを与えない先天性代謝異常の子どもたちに有効であり.この治療の主な目的は代謝異常の是正にあります。 この治療の例としては.尿素サイクル異常症.Boo-ga症候群.純ガンマ高コレステロール血症.原発性高シュウ酸血症などがあります。 肝移植を行うかどうかの判断は.肝移植に代わる方法がないことと.子供が不可逆的な合併症を発症していないことを知ることによります。クリグラー・ナジャー症候群はこの判断プロセスの典型的な例です。 この重度のビリルビン-ウラシル二リン酸グルコシルトランスフェラーゼ欠損症は.全身にビリルビンが蓄積され.放置すると神経障害を引き起こすと言われています。 これらの患者さんには.光線療法とビリルビン結合剤の腸管投与が効果的です。 しかし.思春期の患者さんには医療行為が煩雑で.安全なレベルを維持することが困難です。 そのため.これらの患者さんは通常.肝移植が行われる10～12歳まで内科で保存的な治療が行われます。
尿素サイクル異常症（血中アンモニア濃度が高くなり.脳障害を起こす可能性がある）の判断は非常に難しい。 医学的管理の重要な進歩にもかかわらず.男性のオルニチン・トランスカルバミル・トランスフェラーゼ欠損症の予後は依然として芳しくありません。 小児のオルニチン・トランスカルバミル・トランスフェラーゼ欠損症の診断がつけば.肝移植を検討する必要があります。 積極的な治療を行っても.高アンモニア血症が顕著であったり.脳に重大な障害がある場合には.神経学的な予後は不良である。 肝移植が成功すれば.代謝異常は改善されるが.既存の脳障害を変えることはできない。 オルニチンカルバミル基転移酵素欠損症は.X染色体連鎖の疾患である。 ヘテロ接合体の女性小児の臨床症状は.無症状から重篤な症状まで様々である。 医学的介入で高アンモニア症の発症を止められない場合.重症の女児は肝移植を検討する必要があります。 一方.義務的なヘテロ接合体の母親は.感染した息子に生体肝ドナーを提供することができる。 グリコーゲンI蓄積症や家族性高コレステロール血症など.臨床症状や治療への反応が異なる疾患は.個別に検討する必要があります。
酵素活性の不足する代謝性疾患の治療では.肝臓の完全な置換は必要ない場合があります。 重要な代謝の役割を果たすために必要な機能性肝の量が.補助肝移植や肝細胞移植の有効活用を可能にしているのです。 オルニチンカルバモイルトランスフェラーゼ欠損症やCrigler-Najjar症候群の治療に.肝臓の左葉をその場で置換することが成功しました。 同様に.肝細胞移植も.長期的な機能維持は難しいものの.心強いものです。
原発性高酸素尿症は.代謝経路に異常があり.過剰な代謝物が生成される肝臓の代謝疾患である。 過剰に生成されたシュウ酸塩は腎臓でろ過され.結晶化し.微小閉塞性腎不全を引き起こす。 肝臓を交換しなければ.移植された腎臓も同じ運命をたどることになり.先制的な肝移植により腎臓の障害を防ぐことができます。
二次性肝障害
嚢胞性線維症や胆汁性肝硬変の子どもや若者の多くは.肝移植を受けます。 当初は.これらの患者さんに免疫抑制剤を併用することで.より重篤な感染性合併症を引き起こすことが懸念されました。 ところが.そうなっていない。 多くの患者さんで肺の機能が改善されましたが.これはおそらく体力と全身の健康状態が改善された結果だと思われます。 ランガム細胞異形成に続発する硬化性胆管炎の小児に対する肝移植が成功している。 肝疾患は不可逆的であることを理解した上で.肝移植前に全身疾患をコントロールすることが重要である。 したがって.合理的な化学療法は.肝障害を引き起こすので排除されるべきではありません。 本疾患は.移植後のリンパ増殖性疾患や偶発的なイベントの発生率を著しく高めることが注目されています。 このような二次疾患に対しては.患者さんそれぞれの状況を考慮し.どのような場合に肝移植を行うのがより合理的かを判断する必要があります。
原発性肝悪性腫瘍
移植後の肝細胞癌患者の予後は著しく改善された。 かつては移植のほぼ絶対的な禁忌とされていたが.現在では成人の主な適応となっている。 肝代謝性疾患を除いて.小児に肝細胞性肝がんが発生することは稀である。 肝代謝性疾患の経験から.小さな病変は移植後の生存率を低下させないが.大きな腫瘍や多発性の腫瘍を持つ小児は非常に予後不良であることが分かっている。 チロシン血症患者における肝細胞性肝癌の発生率は非常に高く.肝移植が望ましい治療法であることが多い。 しかし.現在では.延長医療を行いながら.頻繁にAFPを測定して腫瘍の進行を監視することが合理的であると考えられる。 著しい悪性化傾向のない初期の段階では.モニタリングは必要ありません。 例えば.グリコーゲン蓄積異常症の患者は.腺腫の発生後に初めて癌を発症する。したがって.腺腫の発生は.頻繁なAFP検査と肝移植の検討を開始すべきシグナルである。
肝芽腫に対する肝移植の経験は.現時点では限られています。 この悪性腫瘍は.腫瘍が大きいため.しばしば腹部膨満感を呈します。 この状態で肝芽腫の治療を行っても無駄であろう。 しかし.肝芽腫は化学療法に感受性があるので.腫瘍を小さくするために切除を試みる前に化学療法を開始する必要があります。 肝移植は.完全切除が不可能な場合にのみ検討されるべきです。 転移がある場合に移植を行うべきかどうかについては.まだ議論の余地があります。 化学療法に感受性のある腫瘍では.移植と化学療法に続いて肺病変の切除が成功している。 このような症例は.そのような腫瘍の管理に経験豊富な施設で行うべきである。
肝移植の主な禁忌は以下の通りです。
1. 制御不能な全身性感染症
2. 肝臓移植では改善できない.生命を脅かす肝外臓器の異常。
3. 肝臓外悪性腫瘍
4.治療後に再発することが予想される疾患。 肝臓の転移性腫瘍およびその他の肝臓関連腫瘍。 移植後に持続または再発したB型およびC型肝炎ウイルス.HIVを含む慢性ウイルス感染症
小児の肝移植を必要とする特定疾患の管理
小児で肝移植が必要な疾患は.一般的な適応症で説明されています。 表2は.我々の経験に基づく500例の肝移植の適応を示したものである。 このような適応症の頻度は.他のセンターでの結果と同様である。 以下では.特定の疾患を持つ小児への肝移植で遭遇するいくつかの問題を取り上げます。
胆道閉鎖症は.小児肝移植の適応として圧倒的に多い疾患です。 最近のSPLITのデータによると.この病気は小児における全移植の42％を占め.約65％の小児が1歳未満で手術を受けていることが分かっています。 発症率については.米国では年間400-600人の新規発症があるとされています。 このうち約1/3は肝門吻合による遅延症例である。 肝門吻合を行うことができない胆道閉鎖症患者は.通常9-18ヶ月までに進行した肝疾患を発症するため.毎年約250-400人の胆道閉鎖症新生児が移植を必要とする。
胆道閉鎖症の患者を管理する一般的な戦略は.肝門-腸管吻合を用いて生存する新生児の生存率を最大化することであり.この処置を行うことは移植時の患者のリスクを増加させないようである。 いくつかの症例報告では.移植を受けた1歳未満の小児の生存率が著しく低下していることが示されている。 したがって.診断時の年齢やその他の要因に基づいて.肝門吻合が有効であると考えられる患者さんには.まずこの方法で治療を行う必要があります。
α1-アンチトリプシン欠損症は.肝移植を必要とする新生児代謝性疾患の中で最も多い疾患である。この遺伝子疾患は.肝臓やその他のシステムに対して非常に多様な影響を及ぼします。 肝疾患の進行を止めるために有効な内服治療管理はありません。 遺伝子異常を持つ人の多くは.肝疾患を持ちません。 約10%に新生児黄疸が見られますが.通常は数ヶ月で治ります。 20歳前に特徴的な大結節性肝硬変を発症する患者さんは少数派です。 まれに.新生児で急速に進行する肝硬変や肝不全を引き起こし.小児や成人では肝細胞癌が著しく増加します。 また.早期発症の肺気腫や膜増殖性腎炎など.他のシステムが関与していることもあります。 肝移植は.肝不全や早期の腫瘍で治療が正当化できない場合.または肺や腎臓の病気を予防するためにのみ行われます。 肝臓移植は.レシピエントにおけるα1-アンチトリプシンのドナー枯渇をもたらすが.代謝異常の是正を示すことはできない。 進行性肝不全の新生児にのみ使用することができます。 新生児黄疸のある子どもは.毎年の簡単な身体検査と生化学検査で.肝硬変の進行を監視することができます。 肝硬変が進行している場合.ある時点で肝不全を発症することがありますが.それは通常数年後です。 肝硬変の高齢の患者はすべて.肝細胞腫瘍の検査を定期的に受けるべきである。 移植は.肝不全や悪性腫瘍の場合にのみ必要です。
チロシン血症は.一部の組織でヨヒンビンアセト酢酸ヒドロラーゼという酵素が部分的に欠損していることが原因です。 時にこの欠乏症は急速に進行する肝疾患や新生児の劇症型肝不全を引き起こし.緊急の肝移植を必要とします。 チロシン血症が疑われる患者さんは.尿中のコハク酸アセトンを検査することで.肝不全への進行を止めることができるため.早く診断することが重要です。 チロシン代謝阻害剤である2-(2nitro-4-trifluoromethylbenzyl)-1,3 cyclohexanedione (NTBC) の投与は.毒性が生じる前に代謝経路を中断させることができる。 通常.代謝の阻害による高チロシンの血中濃度を下げる低チロシン食と併用します。 NTBCの治療は.発症前（例えば.感染した子供の弟妹の出産前または出産時）に行うことが非常に効果的です。 急性および慢性のチロシン血症の患者さんにも同様に有効です。 しかし.これらの患者さんの多くは.治療開始前に中毒性障害による壊死後肝硬変などの慢性肝疾患を有しています。 未治療の患者や食事制限のみの患者は.肝細胞癌のリスクが高い。 NTBCで治療した小児では.このリスクをどの程度低減できるかは不明です。 このグループの子どもたちに対する現在の治療法は.NTBCと食事コントロールです。 内科的治療でコントロールできない場合は.肝移植が必要です。 患者さんの治療が有効であれば.臨床的な監視のもとで移植を遅らせることができます。 血中AFP濃度を注意深く観察する必要があります。 正常値を維持できない場合は.代謝のコントロールが不十分であるか.肝臓に不可逆的な遺伝子変化があることを示しており.肝細胞癌の発症リスクが高いことを予測させる。 このような患者さんでは.腫瘍のリスクがあるため.2～3歳での肝移植を行う必要があります。 肝移植により臨床症状は回復するが.尿中にコハク酸アセトンが持続的に分泌される患者もおり.腎尿細管障害が残っていることが示唆される。
肝移植は急性肝不全の子供を救う最も有効な手段ですが.この場合の決断は複雑です。 肝不全の病因の解明は.肝移植が有効かどうかを判断する上で重要な要素である。 非A型.非E型肝炎.急性ウィルソン病.キノコ中毒などのある種の肝毒性.ある種の特異な薬剤性肝炎の子供たちは.死亡率が高いです。 急速に発症し.ステージIIIおよびIVの肝性脳症と凝固障害を呈する患者は.直ちに肝移植を検討する必要があります。 一方.A型肝炎.特異的な肝毒性（特にアセトアミノフェン毒性による）.重症自己免疫性肝炎の患者さんは.内科的治療で完治する可能性が高いと言われています。 したがって.予後不良の要因をよく観察した上で選択する必要がある。
成人とは異なり.小児では肝性脳症発症前の罹病期間や発症時の肝性脳症の程度は予後の目安とはならない。 急性劇症肝炎と遅発性肝不全の小児では生存率に有意差はなかった。 生存率は肝性脳症の重症度と関係があり.ある研究では.生存率はステージIVの肝性昏睡で18％.ステージIIIで48％.ステージIIで66％であった。 特に大量の肝壊死を伴う場合.中心水腫や腎不全の発生は予後不良を示唆します。
小児および成人における劇症肝不全の研究により.積極的かつ経験的な管理方法が確立されました。 緊急肝移植は.III期脳症に達したすべての小児に適切であり.適切なドナーが利用できるようになったらすぐに行うべきです。 また.ドナーを待つ間に安定した状態（進行性の悪化がない）を示したり.機能の回復（凝固パラメータの改善）を示したりした場合には.移植の決定を覆すことができ.肝移植と同様の自然回復の見込みがあります。 しかし.急性肝不全の子どもたちのほとんどは.急速に病状が悪化し.ドナーが得られるまでに最大限の医療処置が必要となります。
急性肝不全の小児における肝移植後の生存率は.小児全体の生存率と比較して低下しています。 このように生存率が低下する理由は完全には解明されていません。 不可逆的な脳損傷の発生が生存率低下の主な原因であるため.手術前にまだ脳損傷が発生していないことを確認することが重要です。 現在の技術は.頭蓋内圧の検出.CTやMRIによる脳梗塞と脳出血の判別.固定した拡張瞳孔による中脳円錐の検索などを除いて.まだ不完全なものでしかない。 肝移植後の中枢神経機能低下と脳死は患者の死因であり.不可逆的な脳障害がある場合には移植を行わないことが重要であることが示唆された。
移植後の予後不良のもう一つの要因は.非A非E型肝炎に続発する急性肝不全に特有のよくある合併症である再生不良性貧血の発症である。 その病因は現在のところ不明であり.肝疾患の原因と同じウイルスが骨髄に侵入したためではないかと推測されています。 非A非E型肝炎の患者さんで肝移植後に血小板減少や白血球減少が見られる場合は.予後不良であることを示唆しています。
また.ドナー不足も生存率に影響します。 子どもたちは移植を受けなければ死んでしまう可能性があり.緊急事態のため多くの限界ドナーが受け入れられています。 生体ドナーと分割肝移植を用いた最近の研究では生存率が向上しており.死体ドナーの活動限界は予後不良の重要な要因であることが示唆されている。 補助肝移植や肝細胞移植の利用は有望で.全肝置換を必要とせずに回復する患者もおり.有用な支援手段であると考えられる。
慢性胆汁うっ滞症候群は.複合的な代謝異常の一群です。 アラジール症候群の患者は.激しいかゆみと黄色腫症を伴う高コレステロール血症を示すことがありますが.進行性の肝疾患に移行することはほとんどありません。 このような状況から.肝移植は症状の治療にのみ使われ.その危険性は症状によってもたらされる身体的不能にのみ勝り.場合によっては社会的不能につながるのではないかという議論が起こっている。 好酸球や経皮的胆汁排出などの代替治療により.一部の患者さんでは腫瘍の症状が緩和されることがあります。 多くの合併症は.ビタミンなどの栄養素を与えることで治療することができます。 しかし.胆汁うっ滞が様々な治療に反応しない場合.肝移植を考慮しなければならないケースもあります。 また.肝不全に至る前の肝硬変の特定の患者さんでは.通常.内科的治療が奏功せず.治療を遅らせても重度の症状が緩和されないようなので.時には肝移植を検討する必要があります。 進行性の家族性肝内胆汁うっ滞の患者さんは.早期に肝移植に移行しますが.現在有効な代替療法は肝移植よりもはるかにリスクが低いのです。 経験的に.慢性胆汁うっ滞の患者さんで肝硬変が進行している場合.いずれ進行性の肝疾患になるため.肝移植を拒否する理由はありません。 早期に肝移植を行い.QOLを改善することが望ましい。
肝移植は構造性肝疾患の管理の適応とならない場合があります。 これが先天性肝線維症の場合です。 この病気では.門脈三重に緻密な線維性瘢痕が見られます。 門脈圧亢進症で側枝が開存している患者さんでは.肝実質機能が低下していることは稀です。 肝硬変の患者とは対照的に.内視鏡的硬化療法や門脈シャント（遠位脾腎シャントなど）などの治療を行う必要があります。 まれに.肝移植が適応となる肝機能障害を発症することがあります。 嚢胞性腎臓病が多いので.肝臓と腎臓の複合移植を検討する必要があります。
表2 500人の小児における肝移植の特別な適応の頻度
適応症 周波数
肝臓疾患 95パーセント
胆道閉鎖症 62
α1-アンチトリプシン欠乏症 8
進行性家族性肝内胆汁うっ滞症7％。
劇症肝不全 5
原発性硬化性胆管炎 3
自己免疫性肝炎 2
新生児肝炎 2
壊死性肝硬変後 2
チロシン血症 2
二次性胆汁性肝硬変 1 %。
ウィルソン病 ＜1
先天性肝嚢胞＜1％未満
非進行性肝疾患 1％未満
動脈性肝異形成（アラジール症候群）＜1％未満
先天性疾患に対する一次治療＜1%未満
グリコーゲン蓄積障害 1％未満
尿素サイクルの不具合 1％未満
Crigler-Najjar症候群症候群＜1%未満
二次性肝障害 2
嚢胞性線維症 1
ランハム細胞性組織球症 1 %（日本
肝臓の原発性悪性新生物 1 %。
肝細胞芽細胞腫 1
移植センターへの提出
移植の必要性が確認された時点で提出するのがベストです。 提出の例としては.胆道閉鎖症に対する肝門吻合後の黄疸の新生児.急性肝不全のすべての子供.すぐに肝移植を必要としないかもしれないが.進行性の肝疾患の合併症が生じるまで待たずに移植センターに提出することが患者の最善の利益となる患者などが挙げられる。
早期の提出により.移植センターは管理戦略へのインプットを最大化することができます。 移植センターは.進行性の肝疾患を持つ小児への対応に豊富な経験を持ち.移植前の合併症の管理.診断の改善.代替治療の提案などで.担当医師をサポートしています。 さらに.移植センターと家族／申請医師との間の緊密な協力関係を手術開始前に始めることができ.術後のケアを共同で提供することが容易になります。
小児移植患者のアセスメント
評価の基本要素を表3に示す。 特殊で複雑なケースを除いて.外来患者は通常2日間で評価することができます。 ルーチンを確立し.評価する患者ごとにチェックリストを作るべきでしょう。 現在.評価には.最大限のインプットとバランスを提供するため.多領域にわたるアプローチが用いられています。
表3 移植前評価の要素
診断名と移植が必要な理由を決定する。
移植の緊急性を判断する
移植の禁忌となりうるものを探す
移植後にうまくいかない可能性のあるステップを探す
親と主たる養育者の関係の判定
経費の予算化
移植外科医は.患者の外科的および一般的な状態の評価に関与し.子供とその家族に精通している必要があります。 解剖学的に最も重要なのは.門脈をはじめとする腹腔内血管と.胆道閉鎖症児では肝門吻合の様式である。 適切な計画を立てるためには.解剖学にあらかじめ精通していることが不可欠です。 肝門脈-腸管吻合のバリエーションとして.Roux-en-y長胆道枝や皮下ストーマの造設.またはその両方があります。 適切な胆管吻合を行うためには.この解剖学的構造に関する事前の知識が必要である。 術後の吸収不良を防ぐために.長い枝を腸腔内に取り込む必要がある場合があります。 術後感染の回避.成長促進.ストーマの静脈瘤からの出血回避のため.移植前に皮下ストーマを除去する必要があります。
成長・発達は小児期における非常に重要な特徴であり.肝臓の機能状態を反映する。 肝臓は.小児の成長支援や栄養状態の障害を調べるのに.他の移植の必要性と同じくらい有効な検査法であることが解明されたのです。 最大限の栄養補給を超えたさらなる成長・発達が不可能になった時点で.できるだけ早く肝移植を行う必要があります。 肝疾患に起因する小児の成長障害は.移植の候補となることで改善されることはありません。
移植患者は.肝移植後に感染の可能性を評価する必要があります。 血清中のCMVの状態は移植後の重篤な感染症のリスクを決定し.EBVも移植後のリンパ増殖性疾患との関連から重要である。 免疫力のない患者さんは.感染のリスクが高くなります。 水痘の血清学的状態を把握し.曝露した場合に適切なケアを提供できるようにする必要があります。 移植を受けた人は.術前に予防接種を受ける必要があります。 風疹.麻疹.おたふくかぜ.B型肝炎.A型肝炎.ポリオ.水痘.ロイコボリン.インフルエンザ菌b型.溶連菌肺炎のワクチンが含まれます。 移植後に投与された麻疹ワクチンの限られた経験から.予後不良を除き.その使用は安全であることが示されています。
小児肝移植に関する独自の問題点
1.慢性肝疾患の栄養学的影響と移植への影響
慢性肝疾患の子どもたちは.ほとんどの場合.栄養失調に陥っています。これは.元気な患者さんでは非常に重要なことですが.肝疾患に伴う栄養バランスの乱れの根拠は.病気の進行の過程でまだ理解されていません。 患者の栄養不良の主な原因は吸収不良であると思われがちです。 先天性胆道閉鎖症の新生児では.腸への胆汁の流れが完全に遮断されているため.脂肪や脂溶性ビタミンの吸収が損なわれるからである。 しかし.胆道閉鎖症の子どもは.6カ月以上.元素別の食事と脂溶性ビタミンの補給を行った後.正常な発達率を示すのです。 臨床的な栄養失調は.肝疾患が進行して初めて明らかになる。 この時点では.異常な量の静脈栄養を投与しても.体重が増えず.全体的な栄養状態が改善されない。 このことから.実質細胞の枯渇が栄養のアンバランスにつながる重要な現象であることが示唆される。 新生児肝炎のような実質的な肝疾患でも同様の消耗が見られる。 移植センターは.以下を行うべきである。
-移植患者の人間ドックによる栄養状態の定期的な把握
-内科医による栄養サポートのアドバイスと援助を提供する。
あらゆる方法を駆使しても.ほとんどの新生児は移植の時点でより深刻な栄養失調に陥っている。 したがって.胆道閉鎖症の新生児の多くでは.移植後の医療の中心は再形成栄養である。
2.小児肝移植に影響を与える外科的進歩
小児の肝移植では臓器の大きさが重要である。 肝疾患の子どもの多くは2歳までに進行性の疾患を発症しますが.2～10歳までに進行性の疾患を発症する子どもはごくわずかです。 10歳から成人になるまでの間に死亡率の二次的なピークがある。 この肝疾患死亡のパターンは.主に就学前・学齢期の子供が巻き込まれる事故の疫学パターンとは正反対である。 その結果.小児肝移植のドナーの大半は小児レシピエントに対して特大であり.このドナー対レシピエントのミスマッチにより.過度に長い待機時間や一部の小児における高い移植前死亡率につながっているのです。 さらに.成人の移植患者には.年長児からの移植片が使用されている。 低年齢児のドナー不足を解消するために.より大きなドナーを使用する技術が開発されました。
減量肝移植は.ドナーの肝臓を小さくして.通常ドナーより小さいレシピエントの肝臓から移植片を提供する手法である。 死体ドナー不足が深刻化する以前は.小児肝移植の最も一般的な方法であった。 同種移植のバリエーションは.裂開肝移植や生体移植へと広がっている。 分割肝移植とは.ドナーの肝臓を2つに分割し.2人のレシピエントに移植する方法です。 技術的には複雑ですが.死体からの移植片を成人と小児に分けることができる利点があるため.小児肝移植に広く使用されるはずです。 現在.ソースから切断された肝臓への臓器割り当てのルールが策定されているところです。 生体肝移植は.幼い子どもたちを対象に開発が進められている技術で.健康なドナーが肝の部分切除を受けて移植片を提供する方法である。 また.成人の生体肝移植にも適用が拡大されています。
小児移植では.必要な移植片の体積を計算する必要があるため.適切な移植片を作成するためには選択的切除が必要です。 問題の核心は.移植片の体積を将来の家に合わせることであり.これはドナーの臓器とレシピエントの肝窩を観察して行う必要がある。 肝臓の解剖学的構造は完全に一様ではなく.ドナーの中には比較的大きな肝臓や小さな肝臓があり.また肝臓の葉も比較的大きなものや小さなものがある。 移植片は通常.レシピエントの体重の10倍以上のドナーから採取されます。 レシピエントの体積と体重から肝窩の体積を算出する公式はない。 ドナー/レシピエントの体重比が4を超える場合は左葉移植が一般的で.2～4の場合は左葉が使用されます。 右葉の移植片は.青少年と成人では同じように使用されます。
新生児や幼い子どもにとって.生体肝移植にはいくつかの明確な利点があります。 まず.小さな乳幼児に.より早く.より選択的に肝移植を行うことの最大の利点は.これらの子供たちが.移植の時点ではまだ栄養不良や肝疾患という大きな合併症を経験していないことである。 グラフトの品質も素晴らしいです。 死体移植に比べ拒絶反応の頻度は低下しないが.拒絶反応の重症度は低下する。 この技術は.米国.日本.欧州の大規模な移植センターで日常的に行われています。 生体肝移植の技術は明らかに優れているが.この方法の利点がドナーの潜在的なリスクを上回るかどうかについては議論がある。
乳幼児肝移植
生後3ヶ月未満の新生児を指す乳幼児は.肝移植において医学的・技術的にユニークな課題を抱えています。 サイズが小さく.提出時の状況が異常に危機的であるため.手術や術後の合併症が増加し.グラフト生存率の低下の一因となっています。 幼児肝移植は.年間600件の小児肝移植のうち.約8～14件とまれなケースです。 患者の生存率は57％.移植片の生存率は38％であり.年長児に比べて著しく低い。
乳児肝移植はすべて急性肝不全に対する手術です。 最も多く報告されている適応症は巨細胞性肝炎です。 この年齢層の肝移植の半数以上を占めています。 幼児期の血色素症や鉄貯蔵病は.移植に関する文献にはあまり出てこないが.急性肝不全の幼児において最も重要な病因である。 その他.B型肝炎.エコーウイルスなどのエンテロウイルス感染症.全身非経口栄養による肝疾患.肝血管内皮腫症などの適応症があります。
乳児のin situ肝移植で特に考慮すべき点は.肝不全という乳児の特殊な生理状態とその小ささである。 急性肝不全の乳児は.医学的にもろい状態にある。 これらの患者は.しばしば呼吸機能の低下.重度の凝固障害.栄養失調.腹水などを呈する。 また.心機能や腎機能の低下もよく見られ.血液透析や血液濾過が必要になることもありますが.幼い子供には投与が難しいため.このような患者さんもいます。
小児は体が小さいので.グラフトの選択が非常に難しく.非常に重要です。 一般的な乳児の体重は3.5～4kgです。 体重6kg未満のドナーからのフルボリュームグラフトは.グラフト不全のリスクが高くなります。 そのため.現在行われているすべての小児肝移植では.死体または生体ドナーからの技術的に改良された移植片が使用されています。 腹部創傷治癒の遅延.呼吸機能障害を伴う腹腔内圧の上昇.およびグラフト灌流の低下を招くため.大型のグラフトの使用は避けてください。 特大サイズの移植片は.最終的に移植片の破損や小児の死亡につながる一連の事象を引き起こすことが多いため.これらの合併症の影響を過小評価するべきではありません。
乳児肝移植のその他の課題としては.技術的に変化したグラフトによる原発性不全や早期機能不全のリスクが高いこと.術後の出血や胆汁漏れのリスクが高いことが挙げられます。 また.これらの小児における血管塞栓症のリスクは高いと思われるが.これは技術的な困難や比較的低い灌流圧などの医学的・生理学的な特殊性に関連していると思われる。
医学的に言えば.これらの患者は感染症のリスクが高い。75%以上の子どもたちが細菌や真菌の感染症にかかっており.死亡原因の50%に直接的に寄与している。 EBVやCMVの一次感染は.これらの小児において生命を脅かす多臓器疾患を引き起こす可能性が高くなります。 さらに.乳幼児はEBVに関連した移植後のリンパ増殖性疾患を発症するリスクが高くなります。
多くの施設では.乳児の免疫抑制療法は年長児のものと同様で.シクロスポリンとタクロリムスがベースになっています。 このグループの拒絶反応に反映される長期的なリスクと継続的な免疫抑制の必要性については.体系的な研究がなされていない。 現状では.年長児と同程度と想定しています。 短期的な生存率を除けば.移植を受けた乳児がどのような影響を受けるかはほとんど分かっていない。 当センターの経験から.長期生存は当たり前のことだと思います。 乳幼児に対する肝移植の価値を見極め.改善が必要な分野を特定するための結果分析が明確に求められています。
経験・教訓
劇症肝不全の患者さんでステージⅢの脳症が発症した場合.緊急に肝移植を行う必要性があります。
小児の劇症肝不全では.罹病期間や脳症の程度が予後を左右することはほとんどありません。
移植センターと移植肝臓専門医に早期に紹介することで.最終的に生体内肝移植が必要となる患者を評価し.罹患率と死亡率を低減することができます。
小児における肝障害の有無は.劇症肝不全の発症を予測する唯一最強の因子である。
胆道閉鎖症患者における成長障害の発現は.不十分な肝合成の重要な初期徴候である可能性があります。
原因不明の劇症肝炎（非A非E型肝炎）を発症した小児の3分の1は再生不良性貧血を発症し.高い死亡率を伴います。
有効な補充療法は.肝移植の最も重要な禁忌である。
例1：胆道結石を伴う門脈圧亢進症患者でも.合成機能が良好であれば遠位脾腎シャントによる治療が可能である。
例2：家族性肝内胆汁うっ滞症やアラジール症候群の患者には.生体内肝移植よりも胆汁ドレナージが有効な場合があります。
難治性胆管炎.自然細菌性腹膜炎.全身感染症は通常肝移植の禁忌であり.in situ肝移植を受けるかどうかを決定する前に積極的な薬物治療が必要な場合があります。
ランゲルハンス細胞組織球症や悪性疾患などの全身性疾患に対しては.in situ 肝移植の前に一次治療（化学療法など）を行うべきである。
アンモニア濃度の上昇を引き起こす代謝性疾患（例えば.OTC欠乏症）の患者への移植が遅れると.不可逆的な神経障害のリスクが生じます。 神経機能が損なわれていない患者さんは.重大なリスクが生じる前に移植を受けるべきです。